DE2914805A1 - Tetrahydroalstoninderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Tetrahydroalstoninderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2914805A1
DE2914805A1 DE19792914805 DE2914805A DE2914805A1 DE 2914805 A1 DE2914805 A1 DE 2914805A1 DE 19792914805 DE19792914805 DE 19792914805 DE 2914805 A DE2914805 A DE 2914805A DE 2914805 A1 DE2914805 A1 DE 2914805A1
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Henry Najer
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Description

SYNTHELABO SET 25
29U805
Die Erfindung betrifft Tetrahydroalstoninderivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Tetrahydroalstonin, das ein Naturprodukt darstellt und beispielsweise aus Catharanthus lanceus und Rauwolfia vomitoria isoliert werden kann, ist bekannt. Seine biologische Wirksamkeit wurde in der FR-PS 1 397 537 und in der BE-PS 834 585 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind nun Tetrahydroalstoninderivate der allgemeinen Formel I
(D
18
in der
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe und
eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als Substituenten Halogenatome aufweisen kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Alkoxygruppe, die eine Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Piperazinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe trägt, eine
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SYNTHELABO
SET 25 29U805
— 5 —
Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe oder eine Gruppe der Formel OMe (worin Me für ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom steht) bedeuten, mit Ausnahme der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom
und R„ eine Methoxygruppe bedeuten.
Die Alkylgruppen und die Alkoxygruppen besitzen 1 bis 6 Kohlenstoffatome, während die Cycloalkylgruppen und die Cycloalkoxygruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Additionssalze der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Erfindungsgemäß bereitet man die Säure der allgemeinen Formel I (in der R1 ein Wasserstoffatom und R„ eine Hydroxylgruppe bedeuten) durch Verseifen von Tetrahydroalstonin (deis der allgemeinen Formel I entspricht, in der R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Methylgruppe bedeuten) . Man kann die Ester der allgemeinen Formel I unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen herstellen, beispielsweise entweder durch direkte Vereste— 0 rung der Säure (beispielsweise durch Umsetzen des Säurechlorids mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R„H und einem seiner Salze) oder durch Umesterung von Tetrahydroalstonin. Die Amide der allgemeinen Formel I erhält man aus der Säure der allgemeinen Formel I (in der R1 ein Wasserstoffatom und R eine Hydroxylgruppe bedeuten) oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure durch übliche Amidbildung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe R1 aufweisen, erhält man ausgehend
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von den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen, beispielsweise durch Formylierung der Verbindung, durch Umsetzung der Verbindung mit einem Alkylhalogenid oder durch Umsetzung der Verbindung mit einem Alkoxycarbonylhalogenid. 10
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I entfalten im Bereich des Zentralnervensystems eine therapeutische Wirkung als antianoxische, psychotrope und insbesondere antidepressive Mittel.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Die Struktur der Verbindungen wurde durch die Analyse und die IR-, UV- und Massen-Spektren bestätigt.
Beispiel 1
16,17-Didehydro-19at-methyl-oxayohimban-16-carbonsäure und deren Hydrochlorid
25
^Formel I: R1 = H, R2 = OH/
Man trägt 30 g Tetrahydroalstonin in eine wäßrige äthanolische Kaliumhydroxidlösung ein, die man durch Auflösen von 21 g Kaliumhydroxid in 600 ml Wasser und 600 ml Äthanol gebildet hat. Man erhitzt die Mischung während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann vertreibt man das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck, bis man einen Rückstand erhält, der etwa einem Fünftel des anfänglichen Volumens entspricht.
Man löst den Rückstand in 1 1 Wasser, neutralisiert die Lösung mit 6n Chlorwasserstoff säure bis zu einem pll-Wert
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von 7 und extrahiert sechsmal mit 500 ml Chloroform. Man vereinigt die durch Abdekantieren erhaltenen Chloroformphasen, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach der Filtration entfernt man das Chloroform unter vermindertem Druck auf einem bei 40 0C gehaltenen Wasserbad.
In dieser Weise gewinnt man 25 g der Säure der allgemeinen Formel I. Man bildet das Hydrochlorid der Säure durch Auflösen der Säure in Chloroform und Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff in diese Lösung.
F = 225 0C (Zersetzung), £q>cJ^ = -26,6° (c = 0,6, Äthanol)
Beispiel 2
16,17-Didehydro-19 oi-methyl-oxayohimban-16-carbonsäureisobutylester und dessen Hydrochlorid
ΓΙ PU
Formel I: R1 = H, R =-OCH CH f* 3 U A ^CH3
Man löst 9 g der in Beispiel 1 erhaltenen Säure in 300 ml wasserfreiem und alkoholfreiem Chloroform. Dann gibt man in einer Portion 2,35 ml frisch über Kaliumhydroxid destilliertes Pyridin zu. Man gibt 2,5 ml Oxalylchlorid in Form einer Lösung in 10 ml wasserfreiem 0 Chloroform zu. Dann läßt man die Reaktionsmischung während 3 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur stehen.
Zu der in dieser Weise erhaltenen Lösung des Säurechlorids gibt man 30 ml frisch destillierten Isobutylalkohol und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann gibt man 300 ml destilliertes Wasser zu und dampft bis annähernd zur Trockne ein. Man versetzt den öligen Rückstand mit 1000 ml Wasser, stellt mit lOprozentiger Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert viermal mit
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400 ml Chloroform. Die durch Dekantieren erhaltenen Chloroformphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren entfernt man das Chloroform unter vermindertem Druck auf einem bei 40 0C gehaltenen Wasserbad.
Man löst den erhaltenen Rückstand in 300 ml Chloroform und rührt bei 50 0C in Gegenwart von 2 g Pflanzen-Aktivkohle. Nach der Filtration dampft man zur Trockne ein, nimmt in der minimalen Menge Isobutanol auf und gibt eine wasserfreie Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu, bis der pH-Wert 1 beträgt. Man saugt die gebildeten Kristalle ab.
In dieser Weise erhält man 6 g des Hydrochlorids des Isobutylesters.
F = 250 0C (Zersetzung), CocJ^ = -3,8° (c = 1, Chloroform)
Beispiel 3
16,17-Didehydro-19oC-methyl-oxayohimban-Tö-carbonsäuremorpholinoäthylester und dessen Hydrochlorid
Formel I: R1 = H, R0 =-O(CH_)_- N O I Z Z Z \ /
Man löst 10,56 g -Tetrahydroalstonin in 400 ml wasserfreiem Benzol, das man über Calciumchlorid destilliert hat. Dann gibt man unter Rühren und unter Argon 690 mg zuvor in wasserfreiem Benzol gewaschenes metallisches Natrium zu. Man läßt die Reaktionsmischung während einiger 10 Minuten reagieren und gibt dann im Verlauf von 15 Minuten 4,3 g Morpholinoäthanol zu, das man zuvor in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst hat. Man erhitzt in Ge-
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genwart eines Molekularsiebs unter Argon während 5 1/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nachdem man das überschüssige Natrium durch Filtration entfernt hat, gibt man 1 1 Wasser zu und extrahiert mit Benzol. Man wäscht mit 100 ml Wasser, trocknet über Na triumsulfat und dampft dann zur Trockne ein. 10
Man löst das erhaltene Produkt in Methanol und gibt dann chlorwasserstoffhaltigen Äther zu, worauf das Hydrochlorid auskristallisiert.
F= 305 0C, ZQ£/d = -12,6° (c = 0,54, Wasser)
Beispiel 4
16,17-Didehydro-19 oc-methyl-oxayohimban-16-carbonsäurecyclopropylamid und dessen Hydrochlorid 20
Formel I: R1 = H,
Man löst 10,5 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Säure in 350 ml wasserfreiem und alkoholfreiem Chloroform. Dann gibt man in einer Portion 2,8 ml frisch über Kaliumhydroxid destilliertes Pyridin und dann 3 ml Oxalylchlorid zu, das man zuvor in 12 ml wasserfreiem Chloroform gelöst hat. Man läßt die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Zu der Lösung des in dieser Weise gebildeten Säurechlorids gibt man im Verlauf von 15 Minuten 20 ml Cyclopropylamin und rührt während weiterer 3 0 Minuten nach Beendigung der Zugabe. Dann gibt man 1 1 Wasser zu, dekantiert die organische Schicht ab und extrahiert die zurückbleibende wäßrige Phase dreimal mit 500 ml Chloroform. Man vereinigt die vier organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem
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Natriumsulfat. Nach der Filtration entfernt man das Chloroform unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 40 0C.
Man löst den Rückstand in der minimalen Menge Methanol (etwa 20 ml) und gibt wasserfreien chlorwasserstoffhaltigen Äther bis zu einem pH-Wert von 1 zu. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. In die ser Weise erhält man das Hydrochlorid des Amids.
F = 225 - 228 °C, £ocj^5 = -59,7° (c = 1, Dimethylformamid)
Beispiel 5
1 -Hydroxymethyl-1 6 ,1 7-didehydro-1 9 (X.-methyl-oxayohimban-16-carbonsäure-methylester
20
/^Formel I: R1 =-CH2OH, R2 = -OCH3 J
Zu 5 g Tetrahydroalstonin, das man in 50 ml Chloroform gelöst hat, gibt man 200 ml einer wäßrigen 30prozentigen Formaldehydlösung, die 1 ml Essigsäure enthält. Man erwärmt unter Rühren während 2 Stunden auf 50 0C und läßt dann die Reaktionsmischung während etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Man gießt etwa 300 ml destilliertes Wasser über die Reaktionsmischung, extrahiert viermal mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert die Mischung über einer mit Kieselgel gefüllten Säule unter Verwendung von reinem Chloroform und eluiert dann 3 g des gewünschten Produkts mit Hilfe einer Chloroform/Methanol-Mischung (99/1) . Man kristallisiert das Produkt aus einer Methylenchlorid/Sther-Mischung um, nachdem man
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es mit Pflanzenaktivkohle behandelt hat.
F = 171 0C, [oC]23 = -186 ° (C = I, Chloroform)
Beispiel 6
1-Methoxycarbony1-16,17-didehydro-19«^ -methy1-oxayohimban-16-carbonsäure-methylester
/"Formel I: R1 =-COOCH3, R3 = -OCH3 J
Zu 14 g Tetrahydroalstonin, das man in 120 ml Dimethylsulfoxid gelöst hat, gibt man unter Rühren und unter Argon 3,84 g Natriumhydrid.
Dann gibt man unter Rühren und unter Kühlen auf eine Temperatur von etwa +5 0C mit Hilfe eines Tropftrichters 7,52 g Chlorameiscnsäuremethylester zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde und gibt dann langsam (etwa 1 Liter) Wasser zu. Man extrahiert viermal mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Das Produkt kristallisiert aus einer Methylenchlorid/ Äthanol-Mischung (1/1) aus.
F = 183 0C, focj25 = -276,8° (c= 1,17, Chloroform) -
Beispiel 7
1-Äthoxycarbonyl-i 6,17-didehydro-1 9ot-methyl-oxayohimban-16-carbonsäure-äthylamid
C R-, =-COO C3H5, R2 =-NH C2H5_7
Mit Hilfe eines Tropftrichters trägt man in einen Kolben,
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der 2 g Natriumhydrid enthält, eine Lösung von 7,4 g 16,17-Didehydro-1^-methyl-oxayohimban-16-carbonsäureäthylamid in 70 ml Dimethylformamid ein, wobei man unter Argon und unter Rühren arbeitet. Man läßt während 3 0 Minuten reagieren und gibt dann tropfenweise 4 ml Chlorameisensäureäthylester zu.
Man kühlt in einem Eisbad, gibt Wasser zu, extrahiert fünfmal mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man löst den Ätherextrakt in einer Chloroform/Äthanol-Mischung, engt ein und läßt in der Kälte stehen. Man erhält das kristalline Produkt.
ο η
F = 240 0C, C<*J^ = - 240° (c = 1, Chloroform)
In der nachstehenden Tabelle I sind diese und weitere Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt.
HCl steht für das Hydrochlorid.
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- 13 -
Tabelle I
Verbin
dung Nr.		 H ■ R2 F
(°C)		 Wr
1
(Bei
spiel 1)		 H -OH HCl
225
2 H -OC2H5 HCl
260		 - 32,7
c » 0,835 Dimethyl-
formamid
3 H -OCH2-CF3 HCl
268		 - 20,2
c = 1,025 Äthanol
4
(Bei
spiel 2)		 H ^CH3
-0C3-CH 4
^CH3 		HCl
250		 - 3,8
c=l Chloroform
5 H -och2-<3 HCl
268		 - 21,6
G = 1,39 Äthanol
b H Base
215		 - 52
c = 0,96 Äthanol
7 H o (CH2) 2 ^y HCl
305		 - 15,7
c => 1,5 Äthanol
8
(Bei-
spi pi λϊ		 H - 0 (CH2) 2~\)° KCl
245		 - 12,6
G = 0,54 Wasser
9 H MH2 HCl
240		 - 43,9
σ = 0,305 Äthanol
ίο · H -N
^C2H5 		HCl
230		 - 31,5
c _ j_ Äthanol
11 Ξ H
-M
C4H9 		HCl
220		 - 37,7
c = 0,9 Äthanol
12
(noi-
spiel 4)		 H HCl
225-228		 - 59,7
Dimethyl-
c = *· formamid
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Tabelle I
(Forts.)
Ver
bin
dung Nr.		 Rl R2 F
(0C)		 M25
L J0
13 H -N(CH3)2 HCl
280		 - 131,8
c = 0,92 Äthanol
14
(Bei
spiel 5)		 -CH2OH -OCH3 Base
171		 - 186
c=l Chloro
form
15
(Bei
spiel 6)		 -CH3 - OCH Base
183		 - 171,8
c = 1,06 Chloro
form
16 -COO CH3 -OCH3 Base
174		 - 276,8
c = 1,17 Chloro
form
17
(Bei
spiel 7)		 -COO C3H5 -NH C3H5 Base
24 0		 - 240
c=l Chloro
form
18 -COO C3II5 CH3O- Base
134		 - 270,2
c=l Chloro
form
19 -COO CH -NH C2H5 Base
231		 - 235,6
c=l Chloro
form
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- 15 -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen unterzogen.
Insbesondere wurden die Verbindungen mit Hilfe des Unterdruck-Anoxie-Tests an Mäusen und des Schlafdauertests an mit Curare betäubten Ratten, deren Schlaf durch 4-Iiydroxy-buttersäure-N atriumsalz verursacht wurde, untersucht.
Unterdruck-Anoxie
Man hält Mäuse des Stammes CD1 in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, indem man sie in ein Teilvakuum einbringt (253 mbar, entsprechend 5Λ25 % Sauerstoff).
Man ermittelt die Überlebensdauer der Tiere. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die die Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns begünstigen. Die untersuchten Verbindungen werden in unterschiedlichen Dosierungen auf introperitonealem Weg 10 Minuten vor der untersuchung verabreicht. Man errechnet den Prozentsatz der Verlängerung der Überlebensdauer im Vergleich zu den Werten, die man bei den Kontrolltieren beobachtet hat. Die mittlere aktive Dosis, die die Überlebensdauer der Tiere um 100 % steigert, wird graphisch ermittelt. Die mittlere aktive Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert bei intraperitonealer Verabreichung von 10 bis 60 mg/kg.
Wirkung auf die Schlaf-"Dauer"
Diese Wirkung untersucht man über den Einfluß der Verbindungen auf die Dauer des "Schlafes", der durch; das Natriumsalz der 4-Hydroxy-buttersäure an mit Curare betäubten Ratten verursacht wird, die künstlich beatmet werden und deren Elektrocorticogramm mit Hilfe von Hirn-
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- 16 -
rindenelektroden aufgezeichnet wird. 5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermindern die Gesamtdauer des Schlafes im Vergleich zu den Kontrolltieren um 20 bis 40 %.
Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung untersucht. Die DL^n variiert von 300 bis 1000 mg/kg.
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt, daß sie nur wenig toxisch sind, bei der Unterdruck-Anoxie bei Mäusen wirksam sind und eine stark weckende Wirkung bei dem Test besitzen, der sich auf den durch 4-Hydroxy-buttersäurenatriumsalz verursachten "Schlaf" bezieht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die gleichzeitig eine antianoxische und eine psychotrope Wirkung entfalten, können in der Therapie zur Behandlung von Bewußtseinsstörungen, insbesondere zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen, die durch Gehirngefäß schaden oder alterungsbedingte Cerebralsklerose verursacht sind, sowie zur Bekämpfung von kurz dauernden Bewußtseinstrübungen, 0 die durch SchädelVerletzungen verursacht sind, und zur Behandlung von Depressionszuständen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die die erfindungsge-5 mäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze als Wirkstoffe in Kombination mit Bindemit-
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- 17 -
teln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen, die
für den gewünschten Verabreichungsweg, insbesondere
für die orale oder die parenterale Verabreichung, geeignet sind, enthalten.
Die erfindungsgeitiäßen Arzneimittel können insbesondere auf oralem und auf parenteralem Wege gegeben werden.
Die tägliche Dosierung kann sich von 10 bis 200 mg erstrecken.
15

Claims (3)

PATENTANWÄLTE TER MEER-MÜLLER-STEIN MEI STE R Beim Europäischen Patentamt zugelassene Vertreter — Professional Representatives .before the European Patent Office Mandataires agroos pres !'Office european des brevets Dipi.-Chem. Dr. N, ter Meer Dipi.-lng. H. Steinmeister Dipl.-lng, F E. Müller Siekerwally. Triftstrasse -4, D-8OOO MaNCHEN 22 D-48OO BIELEFELD SET 25 München, 11. April 1979 tM/ci SYNTHELABO 1t Avenue de Villars 75341 Paris Gedex 07 Frankreich Tetrahydroalstoninderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Prioritäten: 14. April 1978, Frankreich, Nr. 78 11026 9. März 1979, Frankreich, Nr. 79 06055 PATENTANSPRÜCHE
1. Tetrahydroalstoninderivate der allgemeinen Formel I
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(I)
in der
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyalkalgruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe und
R2 eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als Substituenten Halogenatome aufweisen kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Alkoxygruppe, die eine Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Piperazinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe trägt, eine Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe oder eine Gruppe der Formel OMe (worin Me für ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom steht) bedeuten, wobei die Alkylgruppen und die Alkoxygruppen bis 6 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylgruppen und die Cycloalkoxygruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, mit Ausnahme der Verbindung, in der R„
für ein Wasserstoffatom und R„ für eine
Methoxygruppe stehen.
2. 1 -Methoxycarbonyl-16,17-didehydro-19ot-methy 1-oxayohim-
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SYNTHELÄBO
ban-16-carbonsäuremethylester.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man durch Verseifen von Tetrahydroalstonin die Säure der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom und R„ eine Hydroxylgruppe bedeuten, bildet und
die Ester der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Veresterung der Saure oder eines ihrer funktionellen Derivate oder durch Umesterung des Tetrahydroalstonins bildet; oder die Amide der allgemeinen Formel I durch überführung der Säure oder eines ihrer funktionellen Derivate in das Amid bildet;
oder die Derivate der allgemeinen Formel I, die in der 1-Stellung einen Substituenten aufweisen, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Formylierung oder durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkoxycarbonylhalogenid bildet.
4- Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 als Wirkstoff und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen be-■ stehen.
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DE19792914805 1978-04-14 1979-04-11 Tetrahydroalstoninderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2914805A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7811026A FR2422664A1 (fr) 1978-04-14 1978-04-14 Derives de la tetrahydroalstonine et leur application en therapeutique
FR7906055A FR2450835A2 (fr) 1978-04-14 1979-03-09 Derives de la tetrahydroalstonine et leur application en therapeutique

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ID=26220552

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792914805 Withdrawn DE2914805A1 (de) 1978-04-14 1979-04-11 Tetrahydroalstoninderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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