DE1225652B

DE1225652B - Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 3, 4, 5, 6-Tetrahydroserpentin-derivaten und von deren Salzen

Info

Publication number: DE1225652B
Application number: DEB63477A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Alfred Popelak; Dr Rer Nat Gustav Lettenbauer; Dr Med Wolfgang Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1961-08-01
Filing date: 1961-08-01
Publication date: 1966-09-29

Description

Verfahren zur Herstellung von in l-Stellung substituierten 3,4,5, 6-Tetrahydroserpentinderivaten und von deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in l-Stellung substituierten 3,4,5,6-Tetrahydroserpentinderivaten der allgemeinen Formel in welcher R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest bedeutet, und von deren Salzen.
Es wurde gefunden, daß diese bislang in der Literatur nicht beschriebenen Verbindungen überraschenderweise eine zentral-erregende Wirkkomponente besitzen, die sich schon bei geringen Dosierungen in einem anhaltenden Blutdruckanstieg äußert.
Es handelt sich hier um einen qualitativ neuen Wirkungstyp, der am treffendsten als »zentrale Kreislaufstimulierung« bezeichnet wird und weder mit der Wirkung anderer Rauwoffia-Alkaloide noch mit der Wirkung bekannter blutdrucksteigernder Substanzen zu vergleichen ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Alkalimetallverbindung des 3,4,5,6-Tetrahydroserpentins in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R-OH umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene N-substituierte Verbindung mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure in ein Salz überführt.
Vorzugsweise wird das Verfahren so durchgeführt, daß man die durch Umsetzung von 3,4,5,6-Tetrahydroserpentin mit einem Alkaliamid oder Alkalihydrid hergestellte Alkalimetallverbindung ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch mit einem der obengenannten reaktionsfähigen Ester reagieren läßt.
Die erhaltenen N-substituierten Verbindungen können in ihre Salze übergeführt werden, indem man die Basen nach an sich bekannten MethodenWmit einer pharmakologisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Säure, z. B. Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, umsetzt.
Beispiel 1 1-Methyl-3 ,4,5,6-tetrahydroserpentin Eine Suspension, die durch Eintragen von 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydroserpentin in eine aus 0,5 g metallischem Kalium und 50 ml flüssigem Ammoniak unter Zugabe einiger Kristalle Eisen(III)-nitrat hergestellte Lösung bei - 500 C, 52stündiges Rühren und Abdestillieren des Ammoniaks unter gleichzeitiger Zugabe von 100 ml absolutem Toluol erhalten worden ist, wird bei Zimmertemperatur mit 1,5 g Methyljodid versetzt und anschließend 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß auf 50°C erhitzt. Nach Abdestillieren des Toluols verreibt man den Rückstand mit 50 ml Wasser und saugt den Kristallbrei ab.
Das Rohprodukt wird gereinigt, indem man es in Methylenchlorid löst und über eine kleine Säule Aluminiumoxyd laufen läßt. Der aus den ersten fast farblosen Fraktionen anfallende Rückstand (3 g) wird aus wenig Methanol umkristallisiert. Die farblosen Kristalle des 1 -Methyl-3 ,4,5,6-tetrahydroserpentins schmelzen bei 212°C ; {a]2o0 -97,50,6 (Chloroform).
Analyse: C22H2sO3N (366,46).
Berechnet ... C 72,090/0, II 15°/o, N 7, 64°/o ; gefunden . C 71, 94°/o, H 7, 24°/o, N 7,82%.
Das Hydrochlorid der Base, aus Isopropanol umkristallisiert, schmilzt unter Zersetzung bei 220 bis 222°C.
Beispiel 2 1-Athyl-3 ,4,5,6-tetrahydroserpentin Zu einer Suspension, die durch Lösen von 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydroserpentin in 60 ml Dimethylforinamid und Eintragen dieser Lösung unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff in eine 50%ige Suspension von Natriumhydrid in Benzol (0,6 g Natriumhydrid in 30 lhl Benzol) hergestellt worden ist, werden nach lstündigem Stehen 1,6 g Äthyljodid zugesetzt und die Mischung 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt.
Anschließend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und schüttelt den Rückstand nach Zugabe von 50 ml Wasser mit Methylenchlorid aus.
Die vereinigten Methyleachloridauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird (gegebenenfalls nach chromatographischer Reinigung, die in analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, durchgeführt wird) aus Methanol umkristallisiert. Das farblose kristalline l-Äthyl-3,4,5,6-tetrahydroserpentin schmilzt bei 124 bis 126°C; Ausbeute 2,8 g; [α]D20 -98,50,6 (Chloroform).
Analyse: C23H28O3N2 (380,49).
Berechnet . . C 72, 60°/o, H 7,42%, N 7, 36°/o ; gefunden ... C 72,72%, H 7,58%, N 7,38%.
Das Bitartrat der Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 118°C (Zersetzung).
Beispiel 3 1-Propyl-3 ,4,5,6-tetrahydroserpentin 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydroserpentin werden nach Umsetzung mit 0,6 g Natriumhydrid mit 1,7 g Propyljodid analog Beispiel 2 umgesetzt. Aus Methanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 125 bis 126°C; Ausbeute 2,4 g; [α]D2 95,2#0,3 (c = 2 in Methanol).
Analyse: C24H30N2O3 (394,50).
Berechnet . . C 73,07%, H 7,67%, N 7,10%; gefunden ... C 73, 50°/o, H 7,71%, N 6,98%.
Beispiel 4 1-Allyl-3 ,4,5,6-tetrahydroserpentin 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydroserpentin werden analog Beispiel 2 nach Umsetzung mit 0,6 g Natriumhydrid mit 1,2 g Allylbromid umgesetzt. Die Verbindung schmilzt, aus Methanol umkristallisiert, bei 126 bis 128°C; Ausbeute 2,6 g; [a] 23 -118,5 (c = 2 in Methanol).
Analyse: C24H28N2O3 (392,5).
Berechnet ... C 73, 44°/o, H 7,19%, N 7,14%; gefunden ... C 73, 72°/o, H 7,25%, N 6,89%.
Beispiel 5 1-Isoamyl-3,4,5,6-tetrahydroserpentin Analog Beispiel 2 werden 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydroserpentin nach Umsetzung mit 0,6 g Natriumhydrid mit 1,5 g Isoamylbromid umgesetzt. Die Verbindung bildet farblose Kristalle, die bei 1630 C schmelzen; Ausbeute 2,8 g; [a]2o2 96,3 (c = 2 in Methanol).
Analyse: C26H34O3N2 (422,55).
Berechnet... C 73, 90°/o, H 8, 11°/o, N 6, 63°/o ; gefunden ... C 73, 92°/o, H 8,02%, N 6,63%.
Beispiel 6 1-Benzyl-3 4, ,6-tetrahydroserpentin 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydroserpentin werden nach Umsetzung mit 0,6 g Natriumhydrid mit 1,3 g Benzylchlorid analog Beispiel 2 zur Umsetzung gebracht. Die aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 164 bis 166°C; Ausbeute 3,2 g; [α]D23 = -73,1 (c = 2 in Methanol).
Analyse: C28H30N2O3 (442,54).
Berechnet ... C 76,00%, H 6,84%, N 6, 33°/o ; gefunden . . C 75,89%, H 6,79%, N 6,50%.
Beispiel 7 1-Crotyl-3 ,4,5 6-tetrahydroserpentin 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydroserpentin werden analog Beispiel 2 nach Umsetzung mit 0,6 g Natriumhydrid mit 1,48 g Crotylbromid umgesetzt. Das Rohprodukt (4 g) wird mit Benzol als Lösungsmittel an basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I) chromatographisch gereinigt. Als erste Substanz wird das l-Crotyl-3,4,5,6-tetrahydroserpentin aus der Säule eluiert. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 140 bis 145°C; Ausbeute 2,1 g; [α]D24 = -86,5 #0,5 (c = 1 in Chloroform).
Analyse: C25H30N2O3 (406,5).
Berechnet ... C 73,86%, H 7,44%, N 6,89%; gefunden ... C 73, 88°/o, H 7,22%, N 7,15%.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von in l-Stellung substituierten 3 ,4,5,6-Tetrahydroserpentinderivaten der allgemeinen Formel in welcher R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gek e na -z e i c h n e t, daß man eine Alkalimetallverbindung des 3,4,5,6-Tetrahydroserpentins in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R-OH umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene N-substituierte Verbindung mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure in ein Salz überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 092 925; Journ. Amer. Chem. Soc., 76 (1954), S. 5792 und 5793.