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Verfahren zur Herstellung von 18-0-(4'-Acylaminobenzoyl)-reserpsäure-methylestern
und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 18-0-(4'-Acylaminobenzoyl)-reserpsäuremethylestern
und deren Salzen. Die Acylgruppe bedeutet den Rest einer niedermolekularen Alkancarbonsäure,
wie der Athylessigsäure, Dimethylessigsäure, der Valeriansäure, besonders der Essigsäure
oder der Propionsäure, oder der Kohlensäure und deren Derivate, beispielsweise der
Kohlensäureäthyl- oder -methylester.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen können
mit anorganischen Säuren, wie der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Rhodanwasserstoffsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure,
Propionsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure oder Weinsäure,
in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
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Die neuen Diester und ihre Salze zeigen eine dem Reserpin vergleichbare,
beruhigende Wirkung, jedoch wirken sie nicht oder nur wenig blutdrucksenkend. Diese
Wirkung wird durch die folgenden, an Hunden durchgeführten Vergleichsversuche erläutert.
Die Verbindungen I und II wurden nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt.
| Verbindung |
| Blutdrucksenkende |
| C H3 O O C -Res - O O C - R Wirkung Beruhigende Bemerkungen |
| je 1 mg je kg Hund in mm Hg Wirkung |
| intravenös gegeben |
| I --@@- N H C O C H3 0 gut, oral gut wirksam |
| Dauer länger als |
| 48 Stunden |
| I I- N H C O O C2 H 5 etwa 20 gut, oral gut wirksam |
| @/ Dauer länger als |
| 48 Stunden |
| III - ' - NO, 0 gut, oral nicht wirksam |
| Dauer etwa 24 Stunden |
| IV Z/NHz 20 bis 30 gut, mäßige orale |
| Dauer etwa 24 Stunden Wirksamkeit |
| @OCH3 |
| V \ @- O C H3 40 bis 60 gut, oral gut wirksam |
| Dauer länger als |
| OCH3 24 Stunden |
| (handelsübliches Reserpin) |
| OCH3 |
| i@ |
| VI |
| -OCOOC2Hb 40 bis 60 schwach, oral gut wirksam |
| (\ Dauer etwa 6 Stunden |
| OCHS |
| (handelsüblich) |
Die herstellbaren Ester zeigen bei Tieruntersuchungen, auch in
größeren Mengen verabreicht, wesentlich weniger Nachwirkungen als beim Reserpin.
Sie sollen als Beruhigungsmittel verwendet werden. Eine besonders starke beruhigende
Wirkung besitzen die Ester der Formeln
und deren Salze. Die neuen Ester werden erhalten, indem man den Reserpsäuremethylester
in bekannter Weise mit einer Benzoesäure, die durch eine Acylaminogruppe oder einen
in eine solche überführbaren Rest substituiert ist, verestert und in den erhaltenen
Verbindungen mit einem in eine Acylaminogruppe überführbaren Rest diesen in die
Acylaminogruppe umwandelt. Die Veresterung wird vorzugsweise mit einem Halogenid,
z. B. dem Chlorid, oder mit dem Anhydrid der in p-Stellung substituierten Benzoesäure
durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln
und bzw. oder Veresterungsmitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel werden aromatische
Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol oder Toluol, oder aliphatische Kohlenwasserstoffe,
beispielsweise Pentan oder Hexan oder Mischungen davon, und als Veresterungsmittel
besonders flüchtige organische Basen, wie monocyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische
Verbindungen, z. B. Kollidin, Lutidin, vorzugsweise Pyridin, verwendet. Aber auch
anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
oder Kaliumhydrogencarbonat, können verwendet werden. Die Umsetzung läßt sich bei
niederen oder höheren Temperaturen, unter Druck und bzw. oder in Gegenwart eines
inerten Gases durchführen. Die besten Ausbeuten erhält man jedoch beim Arbeiten
bei Temperaturen von -10°C bis Raumtemperatur und unter normalem Druck.
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Als in die Acylaminogruppe überführbare Reste soll besonders die Nitrogruppe
genannt werden. Die Nitrogruppe kann in an sich bekannter Weise zur Aminogruppe,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, reduziert
und diese in üblicher Weise acyliert werden, indem man z. B. das Amin mit einem
Säurehalogenid, besonders einer niedermolekularen aliphatischen Carbonsäure, wie
dem Acetylchlorid, oder mit einem Chlorkohlensäureester, z. B. dem Chlorkohlensäureäthyl-
oder -methylester, umsetzt. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit eines
Acylierungsmittels, wie Pyridin, oder eines Alkalimetallcarbonats, z. B. Natriumcarbonat,
und in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
z. B. Benzol oder Toluol.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Ester als freie Base
oder als Salze. Diese erhält man aus den freien Estern durch Umsetzen mit anorganischen
oder organischen Säuren, besonders den vorstehend genannten. Aus den Salzen können
die neuen Ester als freie Basen, z. B. durch Behandeln ihrer Lösung mit Silbercarbonat,
erhalten werden.
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Die für das Verfahren der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe sind
bekannt, oder sie lassen sich nach an sich bekannten Weisen herstellen.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter.
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Beispiel 1 Man mischt 5 g Reserpsäuremethylester, 15 g 4-Nitrobenzoylchlorid
und 38 cm3 Pyridin unter Kühlen und läßt die Mischung 3 Tage bei 5°C stehen, gießt
dann eine Mischung aus Eis und Wasser zu und extrahiert die Lösung mit 350 cm3 Chloroform.
Der Chloroformauszug wird 3mal mit einer 3%igen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung und
2mal mit einer gesättigten wäßrigen N atriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Man dampft die Lösung unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck ein, gibt
zu dem Rückstand Äther, wodurch sich ein braunes Pulver bildet. Der erhaltene 18-0-(4'-Nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester
wird aus einer Mischung aus Äthanol und Methylenchlorid umkristallisiert. Er schmilzt
bei 230 bis 235°C.
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Eine Lösung von 1,1 g dieses Esters in 50 cm3 Methanol wird in Gegenwart
von 0,1 g eines Katalysators aus 100/, Palladium auf Tierkohle mit Wasserstoff hydriert.
Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck
ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung aus Essigsäureäthylester
und
Petroläther um. Man erhält als gelbes Pulver den 18-0-(4'-Aminobenzoyl)-reserpsäuremethylester,
F. = 208 bis 212°C. Die Ausbeute beträgt 85°% der Theorie.
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Eine Mischung aus 0,5 g 18-0-(4'-Aminobenzoyl)-reserpsäuremethylester,
2,5 cm3 Chlorkohlensäureäthylester und 2,5 cm3 Pyridin in 50 cm3 Benzol wird 10
Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann dampft man die Lösung unter ungefähr
14 mm Quecksilberdruck ein, nimmt den Rückstand mit Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung
3mal mit je 100 cm3 einer 2 n-wäßrigen Kaliumhydroxydlösung und mit j e 100 cm3
Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man dampft das Chloroform ab und kristallisiert
den Rückstand aus einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Petroläther um. Der
gelähnliche Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Dabei erhält man als braunes
Pulver den 18-0-(4'-Carbäthoxyaminobenzoyl)-reserpsäuremethylester, F. = 176 bis
178°C. Die Ausbeute beträgt 900/, der Theorie.
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Beispiel 2 Man erhitzt 25 g 4-Acetylaminobenzoesäure und 70cm3 Thionylchlorid
1/2 Stunde unter Rückfluß auf einem Dampfbad zum Sieden. Nach dem Entfernen des
überschüssigen Thionylchlorids unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck und Trocknen
des Rückstandes über Phosphorpentoxyd und Kieselsäuregel in einem Exsikkator wird
das entstandene Säurechlorid mit 8 g Reserpsäuremethylester in 60 cm3 Pyridin versetzt
und die Mischung 3 Tage bei 5°C stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird unter
ungefähr 14 mm Quecksilberdruck bei einer Temperatur unter 50°C eingedampft und
der Rückstand mit Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wäscht man 3mal mit
2°/oiger wäßriger Salzsäure, einmal mit Wasser, 3mal mit 2°/oiger wäßriger Kaliumhydroxyd-Lösung
und 2mal mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man dampft das Lösungsmittel
unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck ein und kristallisiert den 18-0-(4'-Acetylaminobenzoyl)-reserpsäuremethylester
aus einer Mischung aus Äthanol und Äther um, F.= 182 bis 187°C. Die Ausbeute
beträgt ungefähr 15°/o der Theorie.