AT246339B

AT246339B - Verfahren zur Herstellung von neuen p-Alkylbenzyltropiniumderivaten

Info

Publication number: AT246339B
Application number: AT690061A
Authority: AT
Inventors: Karoly Dr Nador; Laszlo Dr Decsi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1960-10-18
Filing date: 1961-09-11
Publication date: 1966-04-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen p-Alkylbenzyltropiniumderivaten
In der ungarischen Patentschrift Nr. 143935 wurden quaternäre Tropeine beschrieben, in welchen die quaternisierende Gruppe ein Aralkylrest, vorzugsweise ein durch Halogenatome p-substituierter Benzylrest ist. Diese Verbindungen zeigen eine sehr starke ganglienblockierende Wirkung, ihre parasympatholytische Wirkung ist dagegen - besonders im Vergleich mit den entsprechenden tertiären Verbindungen-sehr schwach. In der brit. Patentschrift Nr. 808,926 ist die Herstellung eines quaternären Tropeins beschrieben, in welchem der quaternisierende Benzylrest in der p-Stellung durch eine Phenylgruppe substituiert ist.

Dieser Typ der quaternären Tropeine ist in therapeutischer Hinsicht vorteilhafter, da bei diesen Verbindungen die ganglienblockierende Wirkung von einer milden parasympatholytischen Wirkung begleitet wird. Neben dieser vorteilhaften Eigenschaft zeigt aber der typische Vertreter dieser Verbindungen, das p-Phenylbenzyl-methyl- ()-tropeyl-tropiniumbromid den Nachteil, dass. es im Wasser wenig löslich ist, und deshalb müssen zur Bereinigung von Injektionslösungen Lösungsvermittler angewendet werden. Auch die Möglichkeit der peroralen Anwendung dieser Verbindung werden durch die schlechte Löslichkeit beschränkt.

Bei der Untersuchung von analogen Verbindungen wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen, bei welchen die N-Benzylgruppe in der p-Stellung durch einen Alkylrest - vorteilhaft durch einen 2 - 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest - substituiert ist, wesentlich günstigere therapeut- sche Eigenschaften zeigen. So hat z. B. das p-Äthyl-benzyl-atropiniumbromid bei oraler oder intraperitonealer Verabreichung eine etwa dreifach stärkere Wirkung als die analoge p-Phenyl-benzyl-Verbindung, seine Löslichkeit ist ebenfalls wesentlich besser und es wird auch vom Magen besser resorbiert.

Die neuen p-Alkylbenzyltropiniumderivate zeigen den weiteren, auch aus therapeutischen Gesichtspunkten wichtigen Vorteil, dass sie neben der guten ganglienblockierenden Wirkung auch eine erhebliche parasympatholytische Wirksamkeit (etwa 1/3 jener des Atropins) aufweisen ; ihre Toxizität ist dabei wesentlich geringer, etwa 1/4 jener der analogen p-Phenylbenzylderivate. Diese parasympatholytische Wirkung ist besonders bei jenen Derivaten hervortretend, in welchen der in p-Stellung befindliche Substituent der Benzylgruppe 2 - 4 Kohlenstoffatome enthält.

Bei der weiteren Verlängerung der Kohlenstoffkette dieser p-Substituenten nimmt die parasympatholytische Wirkung rasch ab und parallel hiezu tritt eine papaverinartige spasmolytische Wirkung gegenüber Spasman der glatten Muskulator hervor, welche mit der Verlängerung der p-Substituenten der Benzylgruppe immer stärker wird. So zeigt z. B. das p-Oktylbenzyl-atropiniumbromid eine gegenüber jener des Papaverins etwa 7fach stärkere und das p-n-Butyl- benzyl-3 (x- (phenylcyclohexyl)-acetyl-tropiniumbromid eine etwa 12fach stärkere spasmolytische Wirkung. Derartige Wirkungen haben die in den oben angeführten Patentschriften beschriebenen analogen Verbindungen überhaupt nicht gezeigt.

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach die Herstellung von neuen p-Alkylbenzyltropiniumderivaten der allgemeinen Formel :

EMI2.1
worin R für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen, Acyl für den Rest einer monocyclischen, gegebenenfalls im Ring durch Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituierten aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure steht, wobei die araliphatischen Säurereste nur ein Kohlenstoffatom zwischen dem Ring und der Carboxylgruppe enthalten, welches gegebenenfalls Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl- oder Phenylgruppen als Substituenten tragen kann, X- das Anion einer Halogenwasserstoffsäure oder der Methansulfonsäure bzw.

p - Toluolsulfonsäure vertritt, und die Acylgruppe im Verhältnis zum Stickstoffatom in syn- (cq- oder anti- (ss-) -Stellung stehen kann.

Die neuen p-Alkylbenzyl-tropiniumderivate der allgemeinen Formel l können gemass der Erfindung derart hergestellt werden, dass man Tropin (Tropan-a-ol bzw. Tropan-ss-ol) oder Tropeine (Tropin-Carbonsäureester) der allgemeinen Formel II :
EMI2.2
worin Rein Wasserstoffatom oder einen der obigen Definition von Acyl entsprechenden Säurerest bedeutet, mit einem Ester eines p-alkylsubstituierten Aralkylalkohols der Formel III :
EMI2.3
worin X für ein Halogenatom oder einen Methansulfonsäure-oder p-ToluoIsulfonsäurerest steht und R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und falls im erhaltenen quaternären Aralkyl-tropiniumsalz R für ein Wasserstoffatom steht, die Hydroxylgruppe in 3-Stellung, in an sich bekannter Weise acyliert.

Die 0-Acylgruppe in der Stellung 3 des Endproduktes der Formel I kann ein beliebiger der obigen Definition von Acyl entsprechender Carbonsäurerest sein, da die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften des Endproduktes durch die Wahl dieser Acylgruppe im allgemeinen nur unwesentlich beeinflusst werden. Besonders bevorzugt sind jedoch solche Verbindungen der Formel I, in welcher diese Acylgruppe durch einen Benzoyl-, Diphenylacetyl-, Phenylcyclohexylacetyl-, Mandelyl- oder Tropeylsäurerest (die beiden letzten vorteilhaft in optisch aktiver Form) verkörpert ist.

Die neuen p-Alkylbenzyl-tropiniumderivate der Formel I können nach bekannten Methoden zu pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten, Injektionen usw. verarbeitet werden ; zur Bereitung dieser Präparate können die üblichen Hilfsstoffe, wie Trägerstoffe, Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel usw. verwendet werden.

Das Verfahren gemäss der Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber keineswegs auf diese Beispiele beschränkt, sie kann vielmehr hinsichtlich sowohl der einzuführenden Reste, als auch der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert werden.

Beispiel l : 7, 35 g (0, 03M) Benzoyl-a-tropin werden in 50 ml Aceton gelöst, dann mit einer Lösung von 6,2 g p-Äthylbenzylbromid in 25 ml Aceton versetzt und 2 h am Wasserbad unter Rückfluss erwärmt. Die Ausscheidung der Quaternärverbindung beginnt schon am Anfang des Erwärmens ; nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Es werden 12,6 g p-Äthylbenzyl-3&alpha;-benzoyl-tropiniumbromid (94, 7% der theoretischen Menge) erhalten, Schmelzpunkt 2260C (Zers.). Nach Umkristallisieren aus einem Ge-

misch von Äthanol und Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 229-233 C.

Beispiel 2 : Es wird gemäss Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass an Stelle von p-Äthylbenzylbromid 7, 0 g p-tert. Butylbenzylbromid angewandt werden. Es werden derart 14, 0 g p-tert. Butylbenzyl-3ex-benzoyl-tropiniumbromid (98, 50/0 der theoretischen Menge) erhalten ; Schmelzpunkt 2230. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther schmilzt das gereinigte Produkt bei 228 C.

Beispiel 3 : 8, 7 g (0, 03 M) Atropinbase werden in 50 ml Aceton unter gelindem Erwärmen gelöst, dann mit einer Lösung von 6 g p-Äthylbenzylbromid in 25 ml Aceton versetzt und 2 h am Wasserbad unter Rückfluss erwärmt. Die Ausscheidung des Quaternärsalzes beginnt schon in den ersten Minuten des Erwärmens. Das mit einer Ausbeute von 96, 5% erhaltene rohe p-Äthylbenzyl-atropiniumbromid wird aus Acetonitril oder aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert; Schmelzpunkt 1770e.

Beispiel 4 : Es wird gemäss Beispiel 3 vorgegangen, an Stelle von Aceton wird aber Dimethylsulf-
EMI3.1

:Beispiel 6 : 8, 7gAtropinbase werden in 50 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 8,6 g p- Octylbenzylbromid versetzt und 2 h unter Ruckfluss erwärmt. Da das Quaternärsalz zum Teil in der Lösung bleibt, wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand zuerst aus Aceton/Äther, dann aus Acetonitril/Ather umkristallisiert. Das derart erhaltene p-Octylbenzyl-atropiniumbromid schmilzt bei 161 C.

Beispiel7 :10,7gPhenylcyclohexyl-acetyltropinwerdenin50mlAcetongelöst,miteinerLösung von 7 g p-n-Butylbenzylbromid in 25 ml Aceton versetzt und bei 600 2 h lang erwärmt. Das mit einer Ausbeute von 82% erhaltene rohe p-n-Butylbenzyl-3&alpha;-(phenyl-cyclohexyl)-acetyltropiniumbromid
EMI3.2
in 30 ml Aceton unter gelindem Erwärmen gelöst, mit einer Lösung von 3 g p-Äthylbenzylbromid in 10 ml Aceton versetzt und 5 h am Wasserbad unter Rückfluss erwärmt. Das anfangs in öligem Zustand ausscheidende Produkt kristallisiert über Nacht. Es wird filtriert und mit Aceton gewaschen. Das erhaltene p-Äthylbenzyl-3ss- ()-tropeyl-tropiniumbromid ist sehr hygroskopisch, sein Schmelzpunkt kann daher mit annähernder Genauigkeit bestimmt werden ; es schmilzt bei 95 - 1000e unter Zersetzung.

Beispiel 9 : 4,25 Tropan-Sot-ol (Tropin) werden in 25 ml Aceton gelöst und mit 6 g p-Äthylbenzylbromid in der oben beschriebenen Weise quaternisiert. Das in nahezu theoretischer Ausbeute erhaltene rohe p-Äthylbenzyl-tropiniumbromid wird aus Nitromethan umkristallisiert ; Schmelzpunkt 219 bis 220 oe (Zers. ).

6, 8 g (0, 02 M) p-Äthylbenzyl-tropiniumbromid werden mit 4, 5 g (0, 03 M) Benzylchlorid 2 h bei 120 C in geschmolzenem Zustand gehalten. Nach Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung wird die Schmelze abgekühlt und aus Methanol umkristallisiert. Das derart erhaltene p-Äthyl-benzyl-3&alpha;-benzoyl- tropiniumbromid ist mit dem Produkt des Verfahrens nach Beispiel 1 identisch und schmilzt unter Zersetzung bei 230-233 C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen p-Alkylbenzyltropiniumderivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.3 worin R für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen, Acyl für den Rest einer monocyclischen, gegebenenfalls im Ring durch Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlen- <Desc/Clms Page number 4> stoffatomen substituierten aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure steht, wobei die araliphati- schen Säurereste nur ein Kohlenstoffatom zwischen dem Ring und der Carboxylgruppe enthalten, welches gegebenenfalls Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl- oder Phenyl- gruppen als Substituenten tragen kann,

X- das Anion einer Halogenwasserstoffsäure oder der Methansulfon- ! säure bzw. p- Toluolsulfonsäure vertritt, und die Acylgruppe im Verhältnis zum Stickstoffatom in syn (cl)- oderanti- (ss-)-Stellung stehen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Tropin (Tropan- < x-ol bzw.

Tropan-ss-ol) oder Tropeine (Tropin-Carbonsäureester) der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Rein Wasserstoffatom oder einen der obigen Definition von Acyl entsprechenden Säurerest bedeutet, mit einem Ester eines p-alkylsubstituierten Aralkylalkohols der Formel III : EMI4.2 worin X für ein Halogenatom oder einen Methansulfonsäure-oder p-Toluolsulfonsäurerest steht, und R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und falls im erhaltenen quaternären Aralkyltropiniumsalz Rein Wasserstoffatom bedeutet, die Hydroxylgruppe in 3-Stellung in an sich bekannter Weise acyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 200C und 1200C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als polares Lösungsmittel Aceton, Methyläthylketon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Gemische derselben verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III p-alkylsubstituierte Benzylbromide oder Benzylchlorid verwendet werden. EMI4.3 meinen Formel III p-alkylsubstituierte Benzylmethansulfonate oder Benzyl-p-toluolsulfonate verwendet werden.