AT266127B

AT266127B - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT266127B
Application number: AT658766A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-07-09
Filing date: 1966-07-08
Publication date: 1968-11-11
Also published as: CH512504A; AT266128B; AT269137B; US3480640A; NL6609639A; FR5727M; DE1670358A1; NL6609640A; FR6015M; FR1503574A; BE683868A; DE1670357A1; CH490405A; SE324571B; AT266129B; BR6681111D0; SE324775B; CH507271A; US3455946A; AT266832B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten und ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der neuen Oxazolidinderivate der Formel
EMI1.1
worin R einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest und X eine Alkyliden- gruppe bedeutet.

Der Rest R weist vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome auf und ist vor allem der Vinylrest oder auch ein Propenyl- oder Butenylrest.

Die Alkylidengruppe X ist besonders eine Niederalkylidengruppe, wie eine Äthyliden-, n-Propyliden-,
Isopropyliden-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle gebundene Butyliden-oder Pentylidengruppe, vor allem die Methylidengruppe. Die Alkylidengruppe, besonders die Methylidengruppe, kann ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen cycloaliphatische oder vor allem Reste aromatischen
Charakters in Betracht.

Als Reste aromatischen Charakters sind vor allem einkernige Reste zu erwähnen, vor allem Phenylreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters. Heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind z. B. Furyl-, Thienyl-, Pyrryl- oder vor allem Pyridylreste. Die Reste aromatischen Charakters können unsubstituiert oder ein-, zwei-oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten vor allem Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Trifluoromethylgruppen zu erwähnen sind. Cycloaliphatische Reste sind besonders Cyclopentyl-und Cyclohexylreste.

Halogenatome sind vor allem Chlor-, Brom- oder Jodatome, Alkylgruppen, vor allem niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl- oder Pentylgruppen. Alkoxygruppen sind insbesondere niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie insbesondere adrenergische ss-Rezeptoren, wie sich im Tierversuch, z. B. an Katzen und isolierten Meer- schweinchenherzen, zeigÜDie neuen Verbindungen können daher be (Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von andern nützlichen Stoffen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders wertvoll bezüglich ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Xeine Alkylidengruppe bedeutet, und vor allem das 2- (4-Pyridyl)-3-isopropyl-5- (o-allyloxy-phenoxy- methyl)-oxazolidin, das 2- (p-Chlorphenyl)-3-isopropyl-5- (o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin und in erster Linie das 2-Phenyl-3-isopropyl-5- (0-allyloxy-phenoxymethyl) -oxazolidin der Formel

EMI2.1
das beispielsweise an Katzen bei Gaben von 0, 01 bis 0, 1 mg/kg i. v. eine ausgesprochene ss-blockierende Wirkung zeigt.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.

Dabei geht man so vor, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X = 0, worin X die oben gegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon umsetzt.

Als reaktionsfähige Carbonylderivate kommen vor allem Acetale, Ketale, Thioketale, besonders Dimethyl- oder Diäthylacetale oder -ketale, oder Acylale, besonders solche mit Essigsäure oder mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Verbindungen der Formeln XC12 oder XBr2, worin X die oben gegebene Bedeutung hat, in Betracht. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei normaler oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und, falls nötig, unter Zugabe von Kondensationsmitteln, insbesondere sauren Kondensationsmitteln.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden.

Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ;

Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalin- sulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Ausgangsstoffe können auch in Form ihrer Salze eingesetzt und/oder in situ gebildet werden.

So kann man z. B. auch Isopropylamin mit einem 3-[0- (R-CH2-O) -Phenoxy]-1, 2-epoxy-propan oder einem 3-[0- (R-CH2-O) -Phenoxy]-I-Z-propanol-2 und einer Verbindung der Formel X = 0, oder einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon umsetzen, wobei R und X die oben gegebenen Bedeutungen haben und Z für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie eine der oben erwähnten, steht. Dabei entstehen intermediär die oben erwähnten Verbindungen der Formel II, die dann verfahrensgemäss cyclisiert werden.

Die neuen Verbindungen können als Racemate, gegebenenfalls Racematgemische oder in Form ihrer Antipoden vorliegen. Racematgemische lassen sich in üblicher Weise in die diastereoisomeren Racemate und Racemate in die Antipoden zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren Antipoden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder
EMI2.3

Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen, wie z. B. gefässerweiternde, insbesondere coronarerweiternde Verbindungen enthalten, wie vor allem gefässerweiternde Ester der salpetrigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglyzerin, Pentaerythritoltetranitrat, Triäthanolamintrinitrat,
EMI3.1

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Eine Lösung von 13, 0 g l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan und 6, 0 g Benzaldehyd in 150 ml Benzol wird während 6 h am Wasserabscheider gekocht. Hierauf wird das Benzol abdestilliert. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält so das 2-Phenyl- 3-isopropyl-5- (o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin der Formel
EMI3.2
das bei 175-180 /0, 1 mm siedet.

Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise erhalten :
75 g Brenzkatechin-monoallyläther, 75 g Epichlorhydrin, 75 g Pottasche und 400 ml Aceton werden unter Rühren während 12 h zum Sieden erhitzt. Die Pottasche wird hierauf abfiltriert. Das Lösungsmittel destilliert man im Wasserstrahlvakuum ab. Es verbleibt ein Öl, das man in Äther löst und mit 2n-Natronlauge ausschüttelt. Der Äther wird abgetrennt, getrocknet und abdestilliert Den verbleibenden Rückstand destilliert man im Wasserstrahlvakuum. Das 3- (o-Allyloxy-phenoxy)-1, 2-epoxy-propan destilliert bei Kip"145-157'.
EMI3.3
Vakuum abdestilliert. Es verbleibt das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 75-800 schmilzt.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 13, 0 g I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy) -propan und 8, 0 g 4-Pyridinaldehyd in 100 ml Benzol wird während 8 h am Wasserabscheider gekocht. Anschliessend destilliert man das Benzol bei Normaldruck ab. Den Rückstand fraktioniert man im Hochvakuum. Bei 205-210 10, 07 mm destilliert das 2-(4-Pyridyl)-3-isopropyl-5-(o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin der Formel
EMI3.4

Beispiel 3 : Eine Lösung von 13, 0 g 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan und 8, 0 g p-Chlorbenzaldehyd in 150 ml Benzol wird während 6 h am Wasserabscheider gekocht. Hierauf destilliert man das Benzol bei Normaldruck ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.

Man erhält das 2-(p-Chlorphenyl)-3-isopropyl-5-(o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin der Formel

EMI4.1

EMI4.2

EMI4.3
wird als farbloses Öl erhalten, das bei 146-149 /0, 1 mm siedet.

Beispiel 5 : Eine Lösung von 15, 0 g l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan und von 18, 0 g Benzaldehyddiäthylacetal in 100 ml Benzol wird während 6 hunter Rückfluss gekocht.

Hierauf wird das Benzol abdestilliert, und den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält so das 2-Phenyl-3-isopropyl-5-(o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin der Formel
EMI4.4
das bei 175-1800jO, 1 mm siedet.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten der Formel EMI4.5 worin R einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest und X eine Alkylidengruppe bedeutet, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.6 worin R die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X = 0, worin X die oben gegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, erhaltene Racematgemische in die diastereoisomeren Racemate trennt, und, falls erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt. <Desc/Clms Page number 5>

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetal, Ketal, Thioketal oder Acylal einer Verbindung der Formel X = 0 mit einer Verbindung der in Anspruch l gezeigten Formel (II) umsetzt, wobei X und R die in Anspruch l gegebenen Bedeutungen haben.

3. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dimethyloder Diäthylketal oder-acetal einer Verbindung der Formel X = 0 mit einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, wobei X und R die in Anspruch l gegebenen Bedeutungen haben.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin X für eine Alkylidengruppe steht und R den Vinylrest bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin X eine Methylidengruppe bedeutet und R die in Anspruch l gegebene Bedeutung hat.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin X eine durch einen Rest aromatischen Charakters substituierte Alkylidengruppe bedeutet und R die in Anspruch l gegebene Bedeutung hat.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin X eine durch einen cycloaliphatischen Rest substituierte Alkylidengruppe bedeutet und R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin X eine durch einen Phenylrest substituierte Alkylidengruppe bedeutet und R die in Anspruch l gegebene Bedeutung hat.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R den Vinylrest und X den Benzylidenrest bedeutet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R den Vinylrest und X den (4-Pyridyl) -methylidenrest bedeutet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R den Vinylrest und X den p-Chlorbenzylidenrest bedeutet.

12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der neuen Oxazolidinderivate der Formel EMI5.1 worin X eine Alkylidengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyl-oxyphenoxy)-propan mit einem Aldehyd oder Keton der Formel X = 0 umsetzt.