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Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinverbindungen und deren Salze und Acylierungs- produkte
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel Ar-O-alk-X-alk'-NH-NH, mit Ausnahme von 2-Phenoxyäthylhydrazin, wobei Ar einen höchstens zweikernigen Arylrest, alk und alk'niedere Alkylenreste und X die direkte Bindung oder eine gegebenenfalls O-substituierte Hydroxymethylengruppe bedeuten, ihrer Salze und Acylierungsprodukte.
Arylreste sind beispielsweise Phenyl- oder Naphthylreste. Sie können substituiert sein, vor allem durch freie oder substituierte Hydroxylgruppen, wie durch niedere aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, gerade oder verzweigte Propyl-, Butyl-oder Amylreste, substituierte Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste, wie die oben genannten, oder Halogenatome, besonders Chlor oder Brom.
Die niederen Alkylenreste weisen zusammen mit Vorteil 2-8, speziell 2-6 Kohlenstoffatome auf.
Eine O-substituierte Hydroxymethylengruppe ist z. B. eine O-acylierte Hydroxymethylengruppe.
Acylreste sind vor allem diejenigen von Carbonsäuren, besonders aliphatischen Carbonsäuren, wie niederen Fettsäuren, oder solche von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren.
Die neuen Hydrazine besitzen eine wertvolle zentralerregende Wirkung mit aussergewöhnlicher Verteilung der zentralen Angriffspunkte. Sie können daher zur Steigerung zentraler Funktionen, wie z. B. bei zentralen Depressionszuständen, Verwendung finden.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel Ph-O-alk-X-alk-NH-NH2 und ihre Salze, worin Ph einen Phenylrest bedeutet, der, wie eingangs gezeigt, vor allem aber durch Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen, besonders Methoxy- oder Butoxygruppen, substituiert sein kann, alk einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylen, Äthylen, Äthyliden oder Propyliden, und X die direkte Bindung oder eine Hydroxymethylengruppe darstellt. Die Gruppe - alk-X-alk-enthält dabei besonders 2-4 Kohlenstoffatome und stellt in erster Linie eine Äthylen-, Propylen- (1, 2) -, Propylen- (1, 3) - oder 2-Hydroxypropylen- (1, 3) -gruppe dar.
Besonders hervorzuheben ist das 2-Phenoxy-I-methyläthyl- (1) -hydrazin der Formel
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das 3-Phenoxy-2-hydroxypropyl- (1) -hydrazin und das 2- (p-Chlorphenoxy)-äthyl-hydrazin sowie ihre Salze.
Die neuen Hydrazine werden nach an sich bekannten Verfahren gewonnen. Vorzugsweise geht man so vor, dass man entsprechende Aryloxyalkanderivate der Formel Ar-O-alk-X-alk'-Y mit Verbindungen der Formel Z-NH2 umsetzt, wobei Ar, alk, X und alk'obige Bedeutung haben und Y eine reaktionsfähig abgewandelte Hydroxylgruppe darstellt oder alk'-Y zusammen eine Epoxyalkylengruppe bilden und Z für eine Gruppe-NH NH-Ac (Ac ein Acylrest) steht, und, wenn erwünscht, die erhaltenen Hydrazine acyliert und/oder erhaltene Basen in ihre Salze überführt oder aus solchen frei macht.
Eine reaktionsfähig abgewandelte Hydroxylgruppe Y ist z. B. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie eine mit einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure, wie Salz-
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säure, Schwefelsäuren oder Benzolsulfonsäuren, veresterte Hydroxylgruppe, besonders Halogen, wie
Chlor, Brom oder Jod. Z-NH2 steht dann für Hydrazin oder seine Mono-acylderivate. Bedeutet alk'-Y eine Epoxyalkylengruppe, so ist die erhaltene Verbindung neben der Hydrazinogruppe noch durch eine freie Hydroxylgruppe substituiert.
Erhaltene acylierbare Verbindungen, worunter auch Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen zu verstehen sind, können in üblicher Weise acyliert werden.
Die verfahrensgemässen Reaktionen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Die neuen Verbindungen bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende
Säuren kommen beispielsweise in Frage : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder
Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Antranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure ; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfbnsäure ; Toluolsulfbn-, Naphthalinsulfbnsäuren oder Sulfanilsäure.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Basen verwandelt werden.
Die neuen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 18, 0 g (0, 1 Mol) l- (o-Methoxyphenoxy)-2, 3-epoxypropan werden mit 10 cm3 wasserfreiem Hydrazin in 100 cm3 absolutem Toluol während 2 hunter Rückfluss gekocht. Dann entfernt man den Rückflusskühler und destilliert das überschüssige Hydrazin mit dem Lösungsmittel ab. Diese Operation wiederholt man zweimal mit je 50 cm3 Toluol. Den Rückstand erhitzt man noch während 1 h im Wasserstrahlvakuum auf 130 . Das auf diese Weise gewonnene 3- (0-Methoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl- (1) - hydrazin der Formel
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ist ein farbloses viskoses Öl.
Sein Oxalat wird wie folgt hergestellt : 10, 3 g der Rohbase, in 20 cm3 Äthanol gelöst, werden zu einer heissen Lösung von 4, 3 g wasserfreier Oxalsäure in 20 cm3 Äthanol gegeben. Das Oxalat beginnt nach kurzer Zeit auszukristallisieren und wird durch Zugabe von 50 cm3 heissen Essigester ganz ausgefällt. Man erhält so 9, 5 g farblose Kristalle vom F. 138-139 o.
Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester ist das Salz in Form farbloser Nadeln vom F. 154-155 analysenrein.
Beispiel 2 : 11, 8 g (0, 05 Mol) 2- (p-Chlorphenoxy)-äthylbromid und 6, 4 g wasserfreies Hydrazin in 50 cm3 absolutem Methanol werden 4 h zum Sieden erhitzt. Man dampft das Lösungsmittel und das überschüssige Hydrazin im Wasserstrahlvakuum ab, fügt zum Rückstand 25 cm3 verdünntes Ammoniak und extrahiert gründlich mit Chloroform. Die Chloroform-Auszüge werden einmal mit wenig Wasser gewaschen, daraufhin über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 2- (p-Chlor- phenoxy)-äthyl-hydrazin der Formel
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bleibt als ein farbloses 01 zurück und liefert durch Neutralisieren mit methanolischer Salzsäure direkt das kristalline Hydrochlorid.
Aus Äthanol-Essigester umkristallisiert bildet dieses farblose Kristalle vom F. 108-1090.
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der Formel
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als farbloses Öl, welches als Oxalat charakterisiert werden kann. Aus Äthanol-Wasser kristallisiert, bildet dieses farblose Kristalle vom F. 170 (Zers. ).
Beispiel 4 : 11, 05 g (0, 05 Mol) 2-(o-Methoxyphenoxy)-äthylbromid geben mit 6, 4 g wasserfreiem Hydrazin in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise das ölige 2-(o-Methoxyphenoxy)-äthyl-hydrazin der Formel
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Das in üblicher Weise bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Äthanol-Äther in farblosen, hygroskopischen Nadeln vom F. 118-120 . Das Bisoxalat bildet, aus Äthanol-Äther kristallisiert, farblose Kristalle vom F. 139-140 .
Beispiel 5 : 13, 05 g (0, 05 Mol) 2- (o, o'-Dimethoxyphenoxy)-äthylbromid und 6, 4 g wasserfreies Hydrazin geben in der in Beispiel 2 angegebenen Weise das 2-(o,o'-Dimethoxyphenoxy)-äthyl-hydrazin der Formel
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Sein in üblicher Weise hergestelltes Hydrochlorid schmilzt, aus Methanol-Äthanol kristallisiert, bei 161-162 o.
Beispiel 6 : 13, 65 g (0, 05 Mol) 2-[m- (n) -Butoxyphenoxy]-äthylbromid und 6, 4 g wasserfreies Hydrazin geben in der in Beispiel 2 angegebenen Weise das ölige 2- [m- (n)-Butoxyphenoxy]-äthyl-hydrazin der Formel
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Sein Hydrochlorid, aus Methanol-Äthanol kristallisiert, schmilzt bei 94-95 .
Beispiel 7 : 23, 4 g I-Phenoxy-propy1- (2) -cWorid werden zusammen mit 20 g wasserfreiem Hydrazin in 40 cm3 absolutem Äthanol über Nacht bei 200 stehengelassen. Hierauf erhitzt man das Reaktionsgemisch 6 h zum Sieden und dampft dann im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit 50 cm3 verdünntem wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht, durch dreimaliges Ausschütteln mit Wasser von überschüssigem Hydrazin befreit und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein farbloses Öl zurück, welches im Wasserstrahlvakuum fraktioniert wird.
Neben einem Vorlauf (11, 2 g farblose Flüssigkeit, KP11 105-110 , nD20: 1,5208) erhält man das 1Phenoxy-propyl-(2)-hydrazin der Formel
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als leicht gelb gefärbtes Öl, Kip" : 145-147'.
Das Dihydrochlorid bildet farblose bis gelbliche, mässig hygroskopische Kristalle vom F. 124-125 0 (Zers. ).
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Das Bis-oxalat kristallisiert aus Äthanol-Essigester in farblosen Kristallen vom F. 1480 (Zers. ).
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Phenoxy-propyl- (2)-chlorid wird wie folgt erhalten :
10 g Natriumborhydrid werden in 75 cm3 Wasser und 75 cm3 Methanol gelöst und unter kräftigem Rühren bei 20 zu einer Lösung von 45 g (0, 3 Mol) Phenoxyaceton in 50 cm"Methanol getropft. Nachdem die Wasserstoffentwicklung abgeklungen ist, verdünnt man die Reaktionslösung mit 300 cm3 Wasser und extrahiert mehrere Male mit Äther. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei 45 g wasserhelles 1-Phenoxypropanol- (2) zurückbleiben. Man löst den so erhaltenen Alkohol in 100 cm3 absolutem Benzol und gibt unter guter Kühlung 40 g (0, 33 Mol) wasserhelles Thionylchlorid zu.
Nachdem man 8 h unter Rückfluss gekocht hat, entfernt man das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum. Den dunkelfarbigen Rückstand nimmt man in Äther auf und extrahiert ihn zunächst mit eiskalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schiesslich mit Wasser. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Das l-Phenoxy-propyl- (2)-chlorid ist eine farblose Flüssigkeit vom Kpn 99-1010, welche sich bei längerem Lagern violett verfärbt. Als Destilllationsrückstand verbleiben 11, 6 g dunkles Harz.
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Rückstand mit verdünntem wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht.
Extraktion mit Chloroform und anschliessende Destillation im Hochvakuum ergeben das N- [l-Phenoxy-propyl- (2)]-N'-acetylhydrazin der Formel
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als leicht gefärbtes Öl vom Kp'o, 0s : 140-1430.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel Ar-O-alk-X-alk'-NH-NH2, (I) worin Ar einen höchstens zweikernigen Arylrest, alk und alk'niedere Alkylenreste und X die direkte Bindung oder eine gegebenenfalls O-substituierte Hydroxymethylengruppe bedeuten, und deren Salze und Acylierungsprodukte, mit Ausnahme von 2-Phenoxyäthylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Aryloxyalkanderivate der Formel
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gruppe bilden und Z für eine Gruppe -NH2) -NH-Ac (Ac ein Acylrest) steht, und, wenn erwünscht, die erhaltenen Hydrazine acyliert und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.