AT208862B

AT208862B - Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten

Info

Publication number: AT208862B
Application number: AT161259A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1958-06-09
Filing date: 1959-03-02
Publication date: 1960-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen Hydrazin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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steht und R ; ein Alkylrest ist, gelangen kann,
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:III : R1-COX (III), wobei R1 obige Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, acyliert und aus dem so entstandenen acylierten m- (l-Methyl-piperidyl-4)-m'-iso- propyliden-hydrazin die Isopropylidengruppe abspaltet.

Die erfindungsgemäss herstellbaren, neuen Hydrain-derivate (Formel I) tragen am gleichen Stickstoffatom eine Acyl- und eine l-Alkyl-pi- peridyl-4-Gruppe.'Der erste Verfahrensschritt bei der Herstellung der neuen Endstoffe besteht, wie erwähnt darin, dass man ein (1-Alkyl-pi- peridyl-4)-hydrazin (Formel II), z. B. (l-Methyl- piperidyl-4-)-hydrazin mit Aceton umsetzt.
Vorzugsweise verwendet man hiefür ein bei
Zimmertemperatur flüssiges Keton, z. B. Aceton, wobei zur Ausführung der Reaktion das Hydra- zin-Derivat im Keton unter Kühlung oder bei
Zimmertemperatur aufgelöst wird. Zur Vervoll- ständigung der Reaktion kann die Lösung noch eine Zeitlang auf erhöhter Temperatur gehalten werden. Das gewünschte Hydrazon wird beim
Eindampfen als Rohprodukt erhalten.

Es muss zur Acylierung (zweiter Verfahrensschritt) nicht weiter gereinigt werden. Für die Acylierung löst man das Hydrazon in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Methylenchlo- rid und versetzt die Lösung langsam mit dem
Acylierungsmittel, z. B. Benzoylchlorid. Die Reaktion vollzieht sich in der Kälte oder bei Zimmertemperatur. Es ist im allgemeinen nicht nötig, das Reaktionsgemisch zu erwärmen. Nach Entfernen der sauren Nebenprodukte aus der Reaktionslösung kann das acylierte Hydrazon durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen und durch Destillation im Vakuum gereinigt werden. Zur Abspaltung der Alkyliden-Gruppe (dritter Verfahrensschritt) müssen Bedingungen gewählt werden, die die N-Acyl-Gruppe intakt lassen.

Es wurde gefunden, dass die AlkylidenGruppe durch alkanolischen Chlorwasserstoff in der Kälte oder bei Zimmertemperatur glatt abgespalten wird, ohne dass die N-Acyl-Gruppe angegriffen wird.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen neuen ta- (1-Alkyl-piperidyl-4)-m-acyl-hy- drain-derivate sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie lassen sich auf sehr mannigfaltige Art verwenden. Es sind sehr reaktionfähige Keto-Reagentien. Sie bilden mit Aldehyden oder Ketonen Hydrazone, die dank der basischen Piperidin-Komponente mit Säuren kristallisierte, wasserlösliche Salze bilden können, was den Nachweis von Ketogruppen ermöglicht in Fällen, wo Phenylhydrazin und seine Sub- stitutionsprodutkte keine kristallisierten Hydrazo-

ne liefern.

Sie lassen sich ausserdem als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten verwenden, indem sie beispielsweise mit einem substituierten Malonsäuredichlorid der Formel IV :
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worinR3eineniedereAlkylgruppeundR4eine niedere Alkylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet, zu Azetidin-Derivaten der Formel V :
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worin R1 und die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, kondensiert werden. Diese Azetidin-Derivate zeichnen sich durch antiphlogistische und analgetische Wirkung aus und sind deshalb zur Behandlung von chronischem Rheumatismus und chronischer rheumatischer Polyarthritis geeignet.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Schmelz- und Siedepunkt sind unkorrigiert.

Beispiel 1 : #-(1-Methyl-piperidyl-4)-#-carbo- phenoxy-hydrazin.

100 g 1-Methyl-piperidyl-4-hydrazin werden in 300 cm Aceton unter Kühlung gelöst, und die Lösung 1/2 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Eindampfen der Lösung im Vakuum liefert das #-(1-Methyl-piperidyl-4)-#-isopropyli- den-hydrazin in quantitativer Ausbeute. Es kristallisiert beim Abkühlen in Nadeln. Die Verbindung kann destilliert werden und siedet bei 68-700/0, 3 mm Hg.

Zur Acylierung wird jedoch das kristalline Rohprodukt direkt weiter verwendet.
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lenchlorid wird unter Rühren und Kühlung (Innentemperatur 0-100) tropfenweise mit der Lösung von 28, 83 g Chlorameisensäurephenylester in 30 cm Methylenchlorid verstomt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 2 Std. bei Zimmertemperatur weitergerührt, dann mit 20%piger, mit Kochsalz gesättigter, auf-10"abgekühlter Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert, wobei das #-(1-Methyl-piperidyl-4)-#-carbophen- oxy-#-isopropyliden-hydrazin unter 0, 2 mm Hg bei 132-1390 übergeht.

16, 12 g ra- (1-Methyl-piperidyl-4)-#-carbophen- oxy-N'-isopropylIden-hydrazin werden in 75 cm3 900/0.. Äthanol gelöst, und in die Lösung bei 00
Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion eingeleitet. Darauf wird die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen und als- dann im Vakuum bei einer Badtemperatur von
400 C fast zur Trockne eingeengt. Der Rück- stand wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit 20"/o, mit Kochsalz ge- sättigter, auf-100 abgekühlter Natronlauge aus- geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kri- stalline Rückstand wird aus Ather-Petroläther umkristallisiert.

Reines m- {l-Methyl-piperidyl- -4)-#-carbophenoxy-hydrazin schmilzt bei 79-
800.

Beispiel 2 : #-(1-Methyl-piperidyl-4)-#-ben- zoyl-hydrazin.

Die Lösung von 29, 25 g #-(1-Methyl-piperi- dyl-4)-#'-isopropyliden-hydrazin (Herstellung siehe Beispiel 1, 1. Absatz) in 100 cm Chloro- form wird unter Rühren bei 0 tropfenweise mit 24, 25 g Benzoylchlorid versetzt. Nach be- endeter Zugabe wird die Lösung noch 16 Stun- den bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die
Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Das #-(1-Methyl-piperidyl-4)-#-benzoyl- #'-isopropyliden-hydrazin destilliert im Hochvakuum unter 0, 004 mm Hg bei einer Badtemperatur von 1450.

27,4g #- (1-Methyl-piperidyl-4)-#-benzoyl- #'-isopropyliden-hydrazin werden in 250cm3 900/gem Äthanol gelöst und wie im Beispiel 1 beschrieben hydrolysiert und aufgearbeitet. Der kristalliine Rückstand, das #-(1-Methyl-piperidyl-
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Beispiel 1, 1. Absatz) in 100 cm Methylenchlo- rid wird unter Rühren und Kühlung (InnentemTemperatur 0-10 ) tropfenweise mit einer Lösung von 4, 93 g Benzylsalicylsäurechlorid in 30cm3 Methylenchlorid versetzt.

Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 31/2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt, dann mit eiskalter, 20n/n, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge aus- : geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert, wobei das
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eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit
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sättigter Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das < & -. (l-Methyl-pi- peridyl-4)-#-benzylsalicoyl-hydrazin bei einer Luft'badtemperatur von zirka 270. übergeht.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Hy-
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:mit Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel III :
R1-COX (III), wobei R1 obige Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, acyliert und aus dem so entstandenen acylierten #-(1-Alkyl-piperidyl-4)-#'-iso- propyliden-hydrazin die Isopropylidengruppe abspaltet.
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Claims

hydrazin der Formel VI : EMI3.10 zuerst mit Aceton und dann mit Carbonsäurechloriden der Formel VII : R1COCl (VII), wobei R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.