AT256102B - Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Derivaten und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Derivaten und ihren Salzen

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AT256102B AT895165A AT895165A AT256102B AT 256102 B AT256102 B AT 256102B AT 895165 A AT895165 A AT 895165A AT 895165 A AT895165 A AT 895165A AT 256102 B AT256102 B AT 256102B
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten
Isoxazol-Derivaten und ihren Salzen 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R Niederalkyl oder Phenyl, Q Sauerstoff oder Schwefel, und A ein 1, 2 oder ein   l,   3-Alkylen mit 2 - 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze mit pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Säuren. 



   In obiger Formel I steht demnach R für eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder eine Phenylgruppe. A ist eine 1, 2- oder 1, 3-Alkylengruppe mit   2 - 10   Kohlenstoffatomen und kann somit z. B. darstellen : Äthylen, 1-Methyläthylen, 1-Äthyläthylen, 1, 1-Di- 
 EMI1.2 
 Substituent der Formel :

   
 EMI1.3 
 eine substituierte oder unsubstituierte   2-0xazolin-2-ylgruppe,   falls Q ein Sauerstoffatom   und A   eine 1, 2-Alkylengruppe ist, eine substituierte oder unsubstituierte 5,   6-Dihydro-4H-1,     3-oxazin-2-yl-Gruppe,   falls Q ein Sauerstoffatom und A eine 1, 3-Alkylengruppe ist, eine substituierte oder unsubstituierte   2-Thiazolin-2-yl-Gruppe,   falls Q ein Schwefelatom und A eine 1, 2-Alkylengruppe ist, oder einesubstituierte oder unsubstituierte 5, 6-Dihydro-4H-1, 3-thiazin-2-yl-Gruppe, falls Q ein Schwefelatom und A eine 1, 3-Alkylengruppe ist. 



   Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Herstellung von Isoxazol-Derivaten der Strukturformel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 und 
 EMI2.2 
   worin R, Q und A die obige Bedeutung besitzen. 



  Erfindungsgemäss werden die disubstituierten Isoxazol-Derivate (I) so hergestellt, dass man ein sub-   stituiertes   Alkylcarbamoylisoxazol-Derivat   der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin X Hydroxyl, Acylolxy oder Halogen bedeutet und R und A die obige Bedeutung besitzen, einer intramolekularen Kondensationsreaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels unterwirft, wobei für den Fall Q = Sauerstoff, X = Hydroxyl ein wasserentziehendes Kondensationsmittel ;

   für den Fall   Q = Sauerstoff, X =   Acyloxy oder Halogen ein säurebindendes Kondensationsmittel;für den Fall Q=Schwefel Phosphorpentasulfid als Kondensationsmittel verwendet wird, worauf man die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls durch Umsetzung mit pharmazeutisch brauchbaren nicht-toxischen Säuren in ihre Salze   überführt.   



   Als Acyloxygruppe kommt z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Äthoxycarbonyloxy, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom, Jod in Frage. 



   Die als Ausgangsmaterialien des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten substituierten Alkylcarbamoylisoxazol-Derivate (II) können mit Hilfe verschiedener   Verfahrenerhalten   werden. Ein typisches Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen zeigt das folgende Reaktionsschema : 
 EMI2.4 
 worin R'eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, ist ; Y steht für ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom, Jod ; Z ist eine Acylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl,   Äthoxycatbonyl ; und R und   A besitzen die obige Be-   deutung.

   Sämtliche gewünschten, dutch   die Strukturformel (B), (C) und (D) dargestellten, substituierten   Alkylcarbamoyl-isoxazol-Derivate   (II) können aus einem entsprechenden   Isoxazol- carbonsäure-ester   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 (A) erhalten werden. 



   Beispiele der im vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich der substituierten Alkylcarbamoyllsoxazol-Derivate   (il),   umfassen
3-Methyl5- (2-chloräthylcarbamoyl)-isoxazol, 
 EMI3.1 
 
Erfindungsgemäss wird die intramolekulare Kondensationsreaktion des substituierten Alkylcarba-   moylisoxazol-Derivates     (Il)   innerhalb einer weiten Temperaturspanne von etwa   20 C,   d. i.

   Zimmertemperatur, bis etwa 200 C, in Gegenwart eines Kondensationsmittels,   durchgeführt.   Gewöhnlich wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Wasser   u. ähnl., bewerkstelligt.   Die Reaktion kann auch durchgeführt werden ohne Lösungsmittel, insbesondere falls das Kondensationsmittel flüssig ist. 



   Das erfindungsgemäss verwendete Kondensationsmittel kann gewählt werden aus den zahlreichen Dehydratisierungsmitteln, welche umfassen : Thionylhalogenide, z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid, 
 EMI3.2 
 bromid, Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Halogenidwasserstoffe, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentasulfid u. ähnl., und Säurebindungsmittel, welche umfassenAlkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd ; Erdalkalimetallhydroxyde,   z. B. Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd,   Alkalimetallbicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat : Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; Alkalimetallacetate,   z. B.   Natriumacetat, Kaliumacetat ; Alkalimetallalkoxyde, z. B. Natriummethoxyd, Kaliumäthoxyd   ; organische Basen, z. B.

   Pyridin,   Picolin, Lutidin,   Collidin, Triäthylaminu. ähnl. ;   diese Mittel werden in Berücksichtigung der Reaktionsfähigkeit des Ausgangsmaterials (II)   gewählt,  
Es soll bemerkt werden, dass die   Thiazolinyl-und Thiazinyl-Verbindungen   nur dann erhalten werden können, falls als Kondensationsmittel Phosphorpentasulfid verwendet wird. Deshalb musste Phosphorpentasulfid als Kondensationsmittel für die Erzeugung vonThiazolinyl-oderThiazinyl-Verbindungenbenutzt werden. In diesen Fällen wird bevorzugt, die Reaktion ohne Reaktionslösungsmittel durchzuführen. 



   Als spezifische Beispiele der erfindungsgemäss erzeugten disubstituierten Isoxazol-Derivate (I) können erwähnt werden;   3-Methyl-5- (2-oxazolin-2-yl)-isoxazol,   
3-Methyl-5- (2-thiazolin-2-yl)-isoxazol, 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 (4-methyl-2-oxazolin-2-yl)-isoxazol,Anwendungen als auch im ganzen Körpersystem, wertvoll. 



   Zum Beispiel zeigt das so erzeugte 3- (2-0xazolin-2-yl)-5-methylisoxazol gewisse schützende Wirkungen gegenüber experimentellen Infektionen mit pathogenen Mikroorganismen bei Mäusen. 



  Gruppen von 10 DS-Mäusen, vom Gewicht von 15 g bis 16 g, wurde durch intraperitoneale Injektion von 10 minimalen tödlichen Dosen   von Diplococcus pneumoniae, Salmonella typhie-murium oder Sal-   monella enteritidis infiziert. Mit der Behandlung wurde begonnen 2 h nach der Infektion durch intraperitoneale Verabreichung, wobei das Heilmittel mit Gummi arabicum in Emulsion gebracht wurde und   eine Dosis täglich während 4 nachfolgenden Tagen gegeben wurde, Aus den Resultaten war klar   ersichtlich, dass die Verbindung die Mäuse vor dem Tod durch die experimentelle Infektion mit Diplococcus pneumoniae, Salmonella typhie-murium und Salmonella enteritidis schützt. 



   Es wurde auf Grund von Beobachtungen auf lebenden Wesen mit einer kombinierten Wirkung von 3- (2-0xazolin-2-yl)-5-methylisoxazol und verschiedenen im Handel erhältlichen, das Bakterienwachstum hemmenden Mitteln, wie Sulfonamiden und Antibiotika, festgestellt, dass eine synergistische Wirkung erfolgt, falls die Verbindung und diese das Bakterienwachstum hemmenden Mittel gleichzeitig verabreicht werden. 



   Die erfindungsgemäss erzeugten disubstituierten Isoxazol-Derivate können in   einer Vielzahl von an   sich bekannten Arten verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten bestehend z. B. von vorher bestimmten Mengen einer erfindungsgemäss erzeugten Verbindung und einem geeigneten, das Bakterienwachstum hemmenden Mittel und aus einer gewissen Menge eines an sich bekannten Trägers. 



   Das oben beschriebene   erfindungsgemässe   Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert. Gewichtsteile und Volumteile stehen in demselben Verhältnis wie Gramme zu Milliliter. 



   Beispiel 1 : 
 EMI5.1 
 
Zu einer, durch Auflösen von 5,8 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 390 Vol. -Teilen wasserfreiem Äthanol erzeugten Lösung werden 38,6   Gew. -Teile 3 - (2 -Chloräthylcarbamoyl) -5 -methylisoxazol   zugesetzt und das so erhaltene Gemisch wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wird dann filtriert, wobei das ausgeschiedene Natriumchlorid entfernt wird, und das Filtrat wird eingeengt. Dann wird der Rückstand aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei   26,     -Teile     3- (2-0xazolin-2-yl)-5-methylisoxazol   in Form von Prismen mit F von 136 bis 136, 5 C erhalten werden. 



   Das Oxalat besteht aus Kristallen mit, nach Kristallisieren aus wässerigem Aceton, F von 172 bis 173 C. 



   Beispiel 2 : 
 EMI5.2 
 
Es wird eine Lösung von 5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 200 Vol. -Teilen wasserfreiem Äthanol erzeugt und es werden zu dieser Lösung 34   Gew, -Teile 3- (2-Bromäthylcarbamoyl) -S-methyl-   isoxazol zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Die ausgeschiedene unlösliche Substanz wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockene gebracht.

   Der Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und liefert   22 Gew.-Teile 3- (2-0xazolin-2-yl)-5-methyl-   isoxazol, in Form von Prismen mit F von 136 bis 136,   5 C.   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Beispiels : 
 EMI6.1 
 
Zu einer, durch Auflösen von 4   Gew.-Teilen   metallischem Natrium in 150   Vol.-Teilen   wasserfreiem Äthanol erzeugten Lösung werden 28   Gew.-Teile 3- (2-Jodäthylcarbamoyl)-5-methylisoxazol   zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen der unlöslichen Substanz durch Filtrieren wird das Filtrat zur Trockene gebracht.

   Der Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und man erhält 14   Gew.-Teile 3- (2-0xazin-2-yl)-5-methylisozaxol,   in 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 :setzt ; das so erhaltene Gemisch wird dann während 1 h bei Rückfluss erhitzt und nach Abfiltrierender unlöslichen Substanz wird das Filtrat eingeengt. Man erhält 43   Gew.-Teile 3- (4-Methyl-2-oxa-   zolin-2-yl)-5-methylisoxazol in Form einer öligen Substanz. 



   Beispiel 5 : 
 EMI6.5 
 
 EMI6.6 
 
 EMI6.7 
 
Zu einer durch Auflösen von 2,5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 200   Vol.-Teilen   wasserfreiem Methanol erhaltenen Lösung werden 23,3 Gew.-Teile 3-(2-Chloräthylcarbamoyl)-5-n-propylisoxazol zugefügt und das erhaltene Gemisch wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt, Die unlösliche Substanz wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird dann aus wässerigem 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Äthanol umkristallisiert und man erhält 17   Gew.-Teile 3- (2-0xazolin-2-yl)-6-it-propylisoxazol inForm   von Kristallen mit F von 51 bis   53 C.   



   Das Oxalat besteht aus Kristallen mit F von 160 bis   163oC,   nach Kristallisieren aus wässerigem Aceton. 



   Beispiel 7 : 
 EMI7.1 
 
Es wird eine Lösung von 1, 6 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 140 Vol, -Teilen wasserfreiem Äthanol hergestellt und mit 13,6 Gew.-Teilen 3-(2-Chloräthylcarbamoyl)-5-phenylisoxazol versetzt. 



  Das erhaltene Gemisch wird dann während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Natriumchlorids wird das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und man erhält 11, 0 Gew.-Teile 3-(2-Oxazolin-2-yl)-5-phenylisoxazolin Form von Plättchen mit F von 118 C. 



   Beispiel 8 : 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 gesetzt und das erhaltene Gemisch wird bei Rückfluss während 1 h erhitzt. Der unlösliche Körper wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert und liefert 8,15 Gew.-Teile 3-   (4-Methyl-2-oxazolin-2-yl)-5-phenylisoxazol,   in Form von Kristallen mit F von 62 bis 64 C. 



   Beispiel 9 : 
 EMI7.4 
 
Es wird eine Lösung von 1, 9 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 177 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthanol hergestellt und mit 14,2   Gew.-Teilen 3- (3-Chlorpropylcarbamoyl)-5-methylisoxazol   versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird dann während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch 
 EMI7.5 
 Beispiel 10 : 
 EMI7.6 
 
Zu einer aus   1, 5 Gew.-Teilen   metallischem Natrium in 85 Vol.-Teilen wasserfreiem   Äthanol her-   gestellten Lösung werden 8,3 Gew.-Teile 3-Methyl-5-(2-chloräthylcarbamoyl)-isoxazol zugesetzt und 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 das erhaltene Gemisch wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

   Der Rückstand wird dann aus Wasser umkristallisiert und ergibt 4,4   Gew.-Teile 3-Methyl-5- (2-oxazolin-2-yl)-isoxazol,   in Form von Prismen mit F von 132 C. 



   Beispiel 11 : 
 EMI8.1 
 
Ein Gemisch von 6,3 Gew.-Teilen 3-(2-Chloräthylcarbamoyl)-5-methylisoxazol und 7,4 Gew.Teilen Phosphorpentasulfid wird auf einem Ölbad bei 1300C Badtemperatur während 2 h, unter einem Stickstoffstrom, erhitzt, Nach Kühlen wird die Reaktionsmasse in   10'figer   Chlorwasserstoffsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit   lOoigem   wässerigem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert ; man erhält 2, 5   Gew.-Teile   
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 Phosphorpentasulfid auf die im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Das rohe Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält   7, 5 Gew.-Teile 3-Methyl-5- (2-thiazolin-2-yl)-isoxazol, in   Form von Kristallen mit F von 75 C. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI8.5 
 worin Niederalkyl oder Phenyl, Q Sauerstoff oder Schwefel, und A ein 1, 2-oder ein 1, 3-Alkylen mit 2 - 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salzen mit pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes AlkylcarbamoylisoxazolDeriat der allgemeinen Formel 
 EMI8.6 
 worin X Hydroxyl, Acyloxy oder Halogen bedeutet und R und A die obige Bedeutung besitzen, einer intramolekularen Kondensationsreaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels unterwirft, wobei für   den FallQ= Sauerstoff, X=   Hydroxyl ein wasserentziehendes Kondensationsmittel ; für den   FallQ   = Sauerstoff, X = Acyloxy oder Halogen ein säurebindende Kondensationsmittel ;

   für den Fall Q = SchwefelPhosphorpentasulfid als Kondensationsmittel verwendet wird, worauf man die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   gegebenenfalls durch Umsetzung mit pharmazeutisch brauchbaren nicht-toxischen Säuren in ihre Salze   überführt.   
 EMI8.7 


Claims (1)

  1. <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4
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