AT256102B

AT256102B - Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Derivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT256102B
Application number: AT895165A
Authority: AT
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1964-12-25
Filing date: 1965-10-04
Publication date: 1967-08-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten
Isoxazol-Derivaten und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Niederalkyl oder Phenyl, Q Sauerstoff oder Schwefel, und A ein 1, 2 oder ein l, 3-Alkylen mit 2 - 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze mit pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Säuren.

In obiger Formel I steht demnach R für eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder eine Phenylgruppe. A ist eine 1, 2- oder 1, 3-Alkylengruppe mit 2 - 10 Kohlenstoffatomen und kann somit z. B. darstellen : Äthylen, 1-Methyläthylen, 1-Äthyläthylen, 1, 1-Di-
EMI1.2
Substituent der Formel :

EMI1.3
eine substituierte oder unsubstituierte 2-0xazolin-2-ylgruppe, falls Q ein Sauerstoffatom und A eine 1, 2-Alkylengruppe ist, eine substituierte oder unsubstituierte 5, 6-Dihydro-4H-1, 3-oxazin-2-yl-Gruppe, falls Q ein Sauerstoffatom und A eine 1, 3-Alkylengruppe ist, eine substituierte oder unsubstituierte 2-Thiazolin-2-yl-Gruppe, falls Q ein Schwefelatom und A eine 1, 2-Alkylengruppe ist, oder einesubstituierte oder unsubstituierte 5, 6-Dihydro-4H-1, 3-thiazin-2-yl-Gruppe, falls Q ein Schwefelatom und A eine 1, 3-Alkylengruppe ist.

Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Herstellung von Isoxazol-Derivaten der Strukturformel

EMI2.1
und
EMI2.2
worin R, Q und A die obige Bedeutung besitzen.

Erfindungsgemäss werden die disubstituierten Isoxazol-Derivate (I) so hergestellt, dass man ein sub- stituiertes Alkylcarbamoylisoxazol-Derivat der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin X Hydroxyl, Acylolxy oder Halogen bedeutet und R und A die obige Bedeutung besitzen, einer intramolekularen Kondensationsreaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels unterwirft, wobei für den Fall Q = Sauerstoff, X = Hydroxyl ein wasserentziehendes Kondensationsmittel ;

für den Fall Q = Sauerstoff, X = Acyloxy oder Halogen ein säurebindendes Kondensationsmittel;für den Fall Q=Schwefel Phosphorpentasulfid als Kondensationsmittel verwendet wird, worauf man die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls durch Umsetzung mit pharmazeutisch brauchbaren nicht-toxischen Säuren in ihre Salze überführt.

Als Acyloxygruppe kommt z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Äthoxycarbonyloxy, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom, Jod in Frage.

Die als Ausgangsmaterialien des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten substituierten Alkylcarbamoylisoxazol-Derivate (II) können mit Hilfe verschiedener Verfahrenerhalten werden. Ein typisches Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen zeigt das folgende Reaktionsschema :
EMI2.4
worin R'eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, ist ; Y steht für ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom, Jod ; Z ist eine Acylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Äthoxycatbonyl ; und R und A besitzen die obige Be- deutung.

Sämtliche gewünschten, dutch die Strukturformel (B), (C) und (D) dargestellten, substituierten Alkylcarbamoyl-isoxazol-Derivate (II) können aus einem entsprechenden Isoxazol- carbonsäure-ester

(A) erhalten werden.

Beispiele der im vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich der substituierten Alkylcarbamoyllsoxazol-Derivate (il), umfassen
3-Methyl5- (2-chloräthylcarbamoyl)-isoxazol,
EMI3.1

Erfindungsgemäss wird die intramolekulare Kondensationsreaktion des substituierten Alkylcarba- moylisoxazol-Derivates (Il) innerhalb einer weiten Temperaturspanne von etwa 20 C, d. i.

Zimmertemperatur, bis etwa 200 C, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, durchgeführt. Gewöhnlich wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Wasser u. ähnl., bewerkstelligt. Die Reaktion kann auch durchgeführt werden ohne Lösungsmittel, insbesondere falls das Kondensationsmittel flüssig ist.

Das erfindungsgemäss verwendete Kondensationsmittel kann gewählt werden aus den zahlreichen Dehydratisierungsmitteln, welche umfassen : Thionylhalogenide, z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid,
EMI3.2
bromid, Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Halogenidwasserstoffe, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentasulfid u. ähnl., und Säurebindungsmittel, welche umfassenAlkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd ; Erdalkalimetallhydroxyde, z. B. Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Alkalimetallbicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat : Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; Alkalimetallacetate, z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat ; Alkalimetallalkoxyde, z. B. Natriummethoxyd, Kaliumäthoxyd ; organische Basen, z. B.

Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Triäthylaminu. ähnl. ; diese Mittel werden in Berücksichtigung der Reaktionsfähigkeit des Ausgangsmaterials (II) gewählt,
Es soll bemerkt werden, dass die Thiazolinyl-und Thiazinyl-Verbindungen nur dann erhalten werden können, falls als Kondensationsmittel Phosphorpentasulfid verwendet wird. Deshalb musste Phosphorpentasulfid als Kondensationsmittel für die Erzeugung vonThiazolinyl-oderThiazinyl-Verbindungenbenutzt werden. In diesen Fällen wird bevorzugt, die Reaktion ohne Reaktionslösungsmittel durchzuführen.

Als spezifische Beispiele der erfindungsgemäss erzeugten disubstituierten Isoxazol-Derivate (I) können erwähnt werden; 3-Methyl-5- (2-oxazolin-2-yl)-isoxazol,
3-Methyl-5- (2-thiazolin-2-yl)-isoxazol,
EMI3.3

EMI4.1

(4-methyl-2-oxazolin-2-yl)-isoxazol,Anwendungen als auch im ganzen Körpersystem, wertvoll.

Zum Beispiel zeigt das so erzeugte 3- (2-0xazolin-2-yl)-5-methylisoxazol gewisse schützende Wirkungen gegenüber experimentellen Infektionen mit pathogenen Mikroorganismen bei Mäusen.

Gruppen von 10 DS-Mäusen, vom Gewicht von 15 g bis 16 g, wurde durch intraperitoneale Injektion von 10 minimalen tödlichen Dosen von Diplococcus pneumoniae, Salmonella typhie-murium oder Sal- monella enteritidis infiziert. Mit der Behandlung wurde begonnen 2 h nach der Infektion durch intraperitoneale Verabreichung, wobei das Heilmittel mit Gummi arabicum in Emulsion gebracht wurde und eine Dosis täglich während 4 nachfolgenden Tagen gegeben wurde, Aus den Resultaten war klar ersichtlich, dass die Verbindung die Mäuse vor dem Tod durch die experimentelle Infektion mit Diplococcus pneumoniae, Salmonella typhie-murium und Salmonella enteritidis schützt.

Es wurde auf Grund von Beobachtungen auf lebenden Wesen mit einer kombinierten Wirkung von 3- (2-0xazolin-2-yl)-5-methylisoxazol und verschiedenen im Handel erhältlichen, das Bakterienwachstum hemmenden Mitteln, wie Sulfonamiden und Antibiotika, festgestellt, dass eine synergistische Wirkung erfolgt, falls die Verbindung und diese das Bakterienwachstum hemmenden Mittel gleichzeitig verabreicht werden.

Die erfindungsgemäss erzeugten disubstituierten Isoxazol-Derivate können in einer Vielzahl von an sich bekannten Arten verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten bestehend z. B. von vorher bestimmten Mengen einer erfindungsgemäss erzeugten Verbindung und einem geeigneten, das Bakterienwachstum hemmenden Mittel und aus einer gewissen Menge eines an sich bekannten Trägers.

Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert. Gewichtsteile und Volumteile stehen in demselben Verhältnis wie Gramme zu Milliliter.

Beispiel 1 :
EMI5.1

Zu einer, durch Auflösen von 5,8 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 390 Vol. -Teilen wasserfreiem Äthanol erzeugten Lösung werden 38,6 Gew. -Teile 3 - (2 -Chloräthylcarbamoyl) -5 -methylisoxazol zugesetzt und das so erhaltene Gemisch wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wird dann filtriert, wobei das ausgeschiedene Natriumchlorid entfernt wird, und das Filtrat wird eingeengt. Dann wird der Rückstand aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei 26, -Teile 3- (2-0xazolin-2-yl)-5-methylisoxazol in Form von Prismen mit F von 136 bis 136, 5 C erhalten werden.

Das Oxalat besteht aus Kristallen mit, nach Kristallisieren aus wässerigem Aceton, F von 172 bis 173 C.

Beispiel 2 :
EMI5.2

Es wird eine Lösung von 5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 200 Vol. -Teilen wasserfreiem Äthanol erzeugt und es werden zu dieser Lösung 34 Gew, -Teile 3- (2-Bromäthylcarbamoyl) -S-methyl- isoxazol zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Die ausgeschiedene unlösliche Substanz wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockene gebracht.

Der Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und liefert 22 Gew.-Teile 3- (2-0xazolin-2-yl)-5-methyl- isoxazol, in Form von Prismen mit F von 136 bis 136, 5 C.

Beispiels :
EMI6.1

Zu einer, durch Auflösen von 4 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 150 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthanol erzeugten Lösung werden 28 Gew.-Teile 3- (2-Jodäthylcarbamoyl)-5-methylisoxazol zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen der unlöslichen Substanz durch Filtrieren wird das Filtrat zur Trockene gebracht.

Der Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und man erhält 14 Gew.-Teile 3- (2-0xazin-2-yl)-5-methylisozaxol, in
EMI6.2

EMI6.3

EMI6.4
:setzt ; das so erhaltene Gemisch wird dann während 1 h bei Rückfluss erhitzt und nach Abfiltrierender unlöslichen Substanz wird das Filtrat eingeengt. Man erhält 43 Gew.-Teile 3- (4-Methyl-2-oxa- zolin-2-yl)-5-methylisoxazol in Form einer öligen Substanz.

Beispiel 5 :
EMI6.5

EMI6.6

EMI6.7

Zu einer durch Auflösen von 2,5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 200 Vol.-Teilen wasserfreiem Methanol erhaltenen Lösung werden 23,3 Gew.-Teile 3-(2-Chloräthylcarbamoyl)-5-n-propylisoxazol zugefügt und das erhaltene Gemisch wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt, Die unlösliche Substanz wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird dann aus wässerigem

Äthanol umkristallisiert und man erhält 17 Gew.-Teile 3- (2-0xazolin-2-yl)-6-it-propylisoxazol inForm von Kristallen mit F von 51 bis 53 C.

Das Oxalat besteht aus Kristallen mit F von 160 bis 163oC, nach Kristallisieren aus wässerigem Aceton.

Beispiel 7 :
EMI7.1

Es wird eine Lösung von 1, 6 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 140 Vol, -Teilen wasserfreiem Äthanol hergestellt und mit 13,6 Gew.-Teilen 3-(2-Chloräthylcarbamoyl)-5-phenylisoxazol versetzt.

Das erhaltene Gemisch wird dann während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Natriumchlorids wird das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und man erhält 11, 0 Gew.-Teile 3-(2-Oxazolin-2-yl)-5-phenylisoxazolin Form von Plättchen mit F von 118 C.

Beispiel 8 :
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EMI7.3
gesetzt und das erhaltene Gemisch wird bei Rückfluss während 1 h erhitzt. Der unlösliche Körper wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert und liefert 8,15 Gew.-Teile 3- (4-Methyl-2-oxazolin-2-yl)-5-phenylisoxazol, in Form von Kristallen mit F von 62 bis 64 C.

Beispiel 9 :
EMI7.4

Es wird eine Lösung von 1, 9 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 177 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthanol hergestellt und mit 14,2 Gew.-Teilen 3- (3-Chlorpropylcarbamoyl)-5-methylisoxazol versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird dann während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch
EMI7.5
Beispiel 10 :
EMI7.6

Zu einer aus 1, 5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 85 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthanol her- gestellten Lösung werden 8,3 Gew.-Teile 3-Methyl-5-(2-chloräthylcarbamoyl)-isoxazol zugesetzt und

das erhaltene Gemisch wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Der Rückstand wird dann aus Wasser umkristallisiert und ergibt 4,4 Gew.-Teile 3-Methyl-5- (2-oxazolin-2-yl)-isoxazol, in Form von Prismen mit F von 132 C.

Beispiel 11 :
EMI8.1

Ein Gemisch von 6,3 Gew.-Teilen 3-(2-Chloräthylcarbamoyl)-5-methylisoxazol und 7,4 Gew.Teilen Phosphorpentasulfid wird auf einem Ölbad bei 1300C Badtemperatur während 2 h, unter einem Stickstoffstrom, erhitzt, Nach Kühlen wird die Reaktionsmasse in 10'figer Chlorwasserstoffsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit lOoigem wässerigem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert ; man erhält 2, 5 Gew.-Teile
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EMI8.3

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Phosphorpentasulfid auf die im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Das rohe Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 7, 5 Gew.-Teile 3-Methyl-5- (2-thiazolin-2-yl)-isoxazol, in Form von Kristallen mit F von 75 C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI8.5
worin Niederalkyl oder Phenyl, Q Sauerstoff oder Schwefel, und A ein 1, 2-oder ein 1, 3-Alkylen mit 2 - 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salzen mit pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes AlkylcarbamoylisoxazolDeriat der allgemeinen Formel
EMI8.6
worin X Hydroxyl, Acyloxy oder Halogen bedeutet und R und A die obige Bedeutung besitzen, einer intramolekularen Kondensationsreaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels unterwirft, wobei für den FallQ= Sauerstoff, X= Hydroxyl ein wasserentziehendes Kondensationsmittel ; für den FallQ = Sauerstoff, X = Acyloxy oder Halogen ein säurebindende Kondensationsmittel ;

für den Fall Q = SchwefelPhosphorpentasulfid als Kondensationsmittel verwendet wird, worauf man die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls durch Umsetzung mit pharmazeutisch brauchbaren nicht-toxischen Säuren in ihre Salze überführt.
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Claims

<Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4