DE1191380B

DE1191380B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinoalkyl-iminodibenzylen

Info

Publication number: DE1191380B
Application number: DES63364A
Authority: DE
Inventors: Dr Paul Gailliot; Jacques Gaudechon
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1958-06-27
Filing date: 1959-06-08
Publication date: 1965-04-22
Also published as: LU37179A1; DK107684C; US3045017A; NL106325C; FR73098E; GB878683A; FR1215599A; CH385855A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche KL: 12p-6

Nummer: 1191 380

Aktenzeichen: S63364IVd/12p

Anmeldetag: 8. Juni 1959

Auslegetag: 22. April 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinoalkyl-iminodibenzylen der allgemeinen Formel

A-N N — (CH₂CH₂O)_nR

Rs R4

in der A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kohlenstoffatomen in gerader Kette, R ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Acylrest oder einen Carbamylrest, Ri, R₂, R₃ und R4 Wasserstoffatome oder Alicylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und von deren Salzen. Der Rest A kann beispielsweise eine der folgenden Gruppen:

— (CHa)₂ —, — CH₂ — CH —,

CH₃
— (CHa)₃ — — CH — (CHa)₂ —

CH₃
— CH₂ — CH — CH₂ —, — (CHa)₄ —

CH₃

bedeuten. Bevorzugt sind die Gruppen — (CHa)₃ — und — (CHa)₂ —

Die neuen Verbindungen der oben angegebenen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Iminodibenzyl der allgemeinen Formel

CH₂ — CH₂N

II

A —B Verfahren zur Herstellung von Piperazinoalkyliminodibenzylen

Anmelder:

Rhöne-Poulenc S. A., Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Paul Gailliot, Paris;

Jacques Gaudechon, Thiais, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 27. Juni (769 020),

vom 26. September 1958 (775 382) --

in der B eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe, beispielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

Ri R2

HN

N — (CH₂CH₂O)_nR III

R₃ R₄

umsetzt oder
b) ein Iminodibenzylderivat der allgemeinen Formel

R₃ Rl

509 540/399

mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

B — (CH₂CH₂O)_nR V

oder mit Äthylenoxyd umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Hydroxyverbindungen mit Acylierungs- oder Carb- aminylierungsmitteln umsetzt und/oder die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

Bei der Verfahrensweise a) ist es von Vorteil, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Alkohol zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuß der Piperazinverbindung zu verwenden.

Die neuen Iminodibenzylderivate können durch Einwirkung von Säuren in geeigneten Lösungsmitteln in ihre Salze übergeführt werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alko hole, Äther, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel; als anorganisches Lösungsmittel setzt man vorteilhafterweise Wasser ein.' Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die neuen Iminodibenzylderivate besitzen inter essante pharmacodynamische Eigenschaften und stellen insbesondere außerordentlich wertvolle Psycho- tonika, Spasmolytika, Mittel gegen Parkinsonismus, Antiemetika und Antihistaminika dar.

Zum therapeutischen Gebrauch kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form pharmazeutisch verwendbarer, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischer Salze mit Säuren verwenden.

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren können die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate, oder von organischen Säuren, wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Tartrate, Methansulfonate, Äthandisulfonate, Chlortheophilli- nate, Theophillinacetate, Salicylate, Phenolphthali- nate und Methylen-bis-0-oxynaphthoate genannt werden.

Verschiedene der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden mit dem aus den bekannt gemachten Unterlagen des belgischen Patents 549 299 bekannten 5- [3 '-(4"-Äthyl-piperazino)-propyl]-iminodibenzyl hinsichtlich der antiemetischen Wirksamkeit und der Antihistaminwirkung unter Berücksichtigung der Toxizitäten verglichen. Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt:

1. Toxizität

Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DL50

in mg/kg p. o.), die nach oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere hervorruft.

2. Antiemetische Wirkung

Man stellt fest, in welchen Mengen das subkutan in verschiedenen Dosen verabreichte Produkt beim Hund die Anzahl der Vomitus vermindert, die durch Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin subkutan hervorgerufen wurden, wobei die Injektion des Apomorphins 30 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Substanz erfolgte. Man leitet daraus diejenige Dosis (DE50 in mg/kg s. c.) ab, die eine 5O°/oige Verminderung der Anzahl der normalerweise erfolgenden Vomitus hervorruft.

3. Antihistaminwirkung
a) Test nach B ο ν e t—S taub

Man verabreicht Meerschweinchen verschiedene Dosen des zu untersuchenden Produktes 'subkutan; 30 Minuten danach injiziert man intravenös 500 toxisehe Histamindosen. das ist die 500fache Menge derjenigen Histamindosis. die bei intravenöser Verabreichung an Meerschweinchen den Tod von 50% der Tiere verursacht. Man vermerkt die Mortalität, die jeder Dosis des untersuchten Produktes entspricht, und berechnet dann daraus diejenige Dosis, die 50% der Tiere schützt (DA50 in mg/kg s. α).

b) Test nach Schaumann

Man bestimmt die Dosis (DA50 in mg/kg s. c.) des subkutan verabreichten Produkts, die 50% der behandelten Meerschweinchen gegen asphyktische Bronchospasmen schützt, die durch Inhalierung eines Aerosols einer 0,2%igen Histaminlösung hervorgerufen werden.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle

zusammengestellt.

Produkte

Toxizität
DL«) in mg/kg p. o.

Antiemetische Wirkung in mg/kg s. c.

Antihistaminwirkung

Bo vet —Staub	Schaumann
DA50 in mg/kg s. c.	DAai in mg/kg s. c
2,5	0,35
1,5	0,3
2,9	0,4
1,2	0,45
inaktiv bei 20	2

Beispiel 1 Beispiel 4

Beispiel 1, b) ....

Beispiel 13 Vergleichssubstanz

480
580
500
1000
350

0,5

0,6
mehr als 1

0,75
mehr als 2

Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die er findungsgemäß erhältlichen Verbindungen der bekannten Vergleichssubstanz hinsichtlich der antiemetischen Wirksamkeit und der Antihistaminwir kung deutlich überlegen sind. Die Toxizitäten sind durchweg geringer.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a) Man erhitzt ein Gemisch aus 43 g 5-(3'-Chlor- propyl)-iminodibenzyl, 104 g 4-(2'-Oxyäthyl)-piperazin, 24 g reinem trockenem Natriumjodid und 800 ecm Methyläthylketon unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man die Mineralsalze ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne ab. Den Rückstand nimmt man in 500 ecm Benzol und 500 ecm Wasser auf, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert die wäßrige Phase erneut zweimal mit je 250 ecm Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte werden dreimal .mit insgesamt 600 ecm Wasser gewaschen und dann nacheinander mit 320 ecm, mit

160 ecm und nochmals mit 160 ecm η-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit 100 ecm Benzol gewaschen und dann mit 70 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Die Base fallt in öliger Form aus und kristallisiert dann rasch. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie auf dem Filter mit Wasser und trocknet über Nacht im Vakuum über Schwefelsäure. Man erhält 48 g 5-{3'-[4"-(/S-Oxyäthyl)-piperazino]-propyI}-irninodibenzyl), F. 83 bis 89° C. Das in Äthylalkohol hergestellte Dimaleat schmilzt bei 191 bis 193°C.

b) Man erhitzt eine Lösung von 16g 5-{3'-[4"-(ß-Oxyäthyl) - piperazino] - propyl} - iminodibenzyl in 24 ecm Essigsäureanhydrid und 120 ecm wasserfreiem Pyridin 6 Stunden auf dem Wasserbad. Nach dem Abkühlen destilliert man die Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne ab. Den Rückstand löst man in 250 ecm Äther, wäscht die erhaltene Ätherlösung nacheinander mit 100 ecm Wasser, mit 200 ecm einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann erneut mit 100 ecm Wasser und extrahiert nacheinander mit 90 ecm, mit 50 ecm und schließlich mit 40 ecm η-Salzsäure. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit 50 ecm Äther gewaschen, mit Kohle entfärbt und dann mit 20 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Die ölige ausgefallene Base extrahiert man viermal mit insgesamt 250 ecm Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Äthers erhält man 17,Ig 5-[3'-(4"-Acetoxyäthyl-piperazino)-propyl]-iminodibenzyl, dessen in Äthylalkohol hergestelltes Dimaleat bei 198 bis 199 ⁰C schmilzt.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(3'-Chlorpropyl)-iminodibenzyl wird durch Chlorieren von 5-(3'-OxypropyI)-iminodibenzyl mittels Thionylchlorid in Benzol in Gegenwart von Pyridin hergestellt. Das 5-(3'-Oxypropyl)-iminodibenzyl vom Kp.0,2 165 bis 175 ⁰C wird seinerseits durch Kondensation von 2-Chlorpropoxy-tetrahydropyran mit Iminodibenzyl in Xylol in Gegenwart von Natriumamid und anschließende Hydrolyse des gebildeten 5-[3'-(2"-Tetrahydropyranyloxy) - propyl] - iminodibenzyls mittels Salzsäure in Äthanol erhalten.

Beispiel 2

Man erhitzt eine Lösung von 8,35 g 5-[2'(p-Toluolsulfonyloxy)-äthyl]-iminodibenzyl und 8,2g l-(2'-Oxyäthyl)-piperazin in 50 ecm wasserfreiem Toluol 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen setzt man 75 ecm destilliertes Wasser zu, rührt 5 Minuten und trennt dann die wäßrige Schicht ab. Die Toluollösung wird noch mit 50 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann mit 40 ecm n-Salzsäure und anschließend mit 40 ecm 0,1 n-Salzsäure' extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit 50 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge (d = 1,33) gegen Phenolphthalein alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base extrahiert man mit 50 ecm Chloroform, trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus 60 ecm Äthanol erhält man 4,9 g 5-{2'-[4"-(/tf-Oxyäthyl)-piperazino]-äthyl}-iminodibenzyl; F. 148°C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-[2'-(p-Toluolsulfonyloxy) - äthyl] - iminodibenzyl, F. 126 bis 128 ⁰C, wird durch Umsetzung von Toluolsulfochlorid mit 5-(2'-Oxyäthyl)-iminodibenzyl in wasserfreiem Pyridin hergestellt.

Das 5-(2'-Oxyäthyl)-iminodibenzyl wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 36,9 g Iminodibenzyl in 200 ecm wasserfreiem Toluol wird auf 8O⁰C erhitzt und dann mit 8,6 g Natriumamid behandelt. Man erhitzt unter Rückfluß zum Sieden und setzt dann in 1 Stunde und 40 Minuten eine Lösung von 36,2 g 1-Chlor-2-tetrahydropyranyloxy-äthan in 50 ecm wasserfreiem Toluol zu. Man erhitzt noch 6 Stunden zum Sieden, kühlt ab, versetzt mit 150 ecm destilliertem Wasser, rührt 5 Minuten und trennt die wäßrige Schicht ab. Die Toluollösung wird mit 1 1 Äthanol und 150 ecm Salzsäure (</= 1,19) die auf 20% verdünnt ist, behandelt. Man läßt 2 Stunden bei 20⁰C stehen, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 350 ecm Chloroform und 60 ecm Äthanol. Diese Lösung wäscht man viermal mit insgesamt 500 ecm Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 26 g 5-(2'-Oxyäthyl)-iminodibenzyl; Kp._Oe 185 bis 200⁰C.

Beispiel 3

Man erhitzt eine Lösung von 85 g 5-[3'-(p-Toluolsulfonyloxy) - propyl] - iminodibenzyl und 81 g l-(2'-Oxyäthyl)-piperazin in 500 ecm wasserfreiem Toluol 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 700 ecm destilliertem Wasser und trennt die wäßrige Schicht ab. Die Toluollösung wird mit 500 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann mit 750 ecm η-Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung macht man mit Natronlauge (d = 1,33) gegen Phenolphthalein alkalisch und extrahiert die abgeschiedene Base mit 400 ecm Chloroform. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 76 g 5-{3'-[4"-(j3-Oxyäthyl)-piperazino]-propyI}-iminodibenzyl; F. 83 bis 84° C. Das aus Äthanol kristallisierte Dihydrochlorid schmilzt bei etwa 225 ⁰C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-[3'-(p-To-Iuolsulfonyloxy)-propyl]-iminodibenzyl wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 94 g 5-(3'-Oxypropyl)-iminodibenzyl in 430 ecm wasserfreiem Pyridin wird in Eiswasser auf +3⁰C abgekühlt. In 15 Minuten setzt man 71 g p-ToluoIsulfonylchlorid zu, läßt 18 Stunden bei etwa 0⁰C stehen und versetzt dann mit 21 Eiswasser. Das Produkt kristallisiert aus. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht mit 1 1 Eiswasser und trocknet bei 45°C im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus 350 ecm Äthanol erhält man 85 g 5-[3'-(p-Toluolsulfonyloxy) - propyl] -iminodibenzyl; F. 100 bis 102⁰C.

Beispiel 4

Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 16 g 5-[3'-(p-Toluolsulfonyloxy)-propyl]-iminodibenzyl und 20,35 g l-(2'-Oxyäthoxyäthyl)-piperazin aus und erhält 15,6 g 5-{3'-[4"-(/<-Oxyäthoxyäthyl)-piperazinol-propyl}-iminodibenzyl ;F. 8O⁰C. Das aus Äthanol kristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei etwa 215°C.

Beispiel 5 Beispiel 9

Man erhitzt eine Lösung von 8,05 g 5-[2'-(p-Toluolsulfonyloxy)-äthyl]-iminodibenzyl und 7 g l-(Oxyäthoxyäthyl)-piperazin in 50 ecm wasserfreiem Toluol 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 50 ecm destilliertem Wasser, trennt die wäßrige Schicht ab, wäscht die Toluollösung mit 100 ecm destilliertem Wasser und extrahiert dann mit 60 ecm η-Salzsäure. Die salzsaure Lösung wird mit Natronlauge (d = 1,33) gegen Phenolphthalein alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base extrahiert man mit 100 ecm Chloroform. Man trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und erhält 7,9 g 5-{2'-(4"-(0-Oxyäthoxyäthyl)-piperazino]-äthyl}-iminodibenzyl, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 210⁰C schmilzt.

Beispiel 6

Man arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben, geht jedoch von 21 g 5-[4'-(p-Toluolsulfonyloxy)-n-butyl]-iminodibenzyl und 17,5 g 1-Oxyäthoxyäthyl-piperazin aus und erhält 17,4 g 5-{4'-[4"-(/?-oxyäthoxyäthyl) - piperazino] - η - butyl} - iminodibenzyl, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 200⁰C schmilzt.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-[4'-(p-Toluolsulfonyloxy)-n-butyl]-iminodibenzyl wird durch Umsetzung von p-Tohiolsulfonylchlorid mit 5-(4'-Oxybutyl)-iminodibenzyl hergestellt. Die zuletzt genannte Substanz (Kp.0,4 215°C) wird durch Kondensation von l-Chlor-4-tetrahydropyranyloxy-n-butan mit Iminodibenzyl in Gegenwart von Natriumamid in Toluol und anschließende salzsaure Hydrolyse des gebildeten 5 - [4' - (Tetrahydropyranyloxy) - η - butyl)-iminodibenzyls in Äthanol erhalten.

Beispiel 7

Man arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben, geht jedoch von 21 g 5-[4'-(p-Toluolsulfonyloxy)-n-butyl]-iminodibenzyl und 13 g l-(Oxyäthyl)-piperazin aus und erhält 17,35 g 5-{4'-[4"-(/?-Oxyäthyl)-piperazino]-n-butylHminodibenzyl, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 225°C schmilzt.

Beispiel 8

Man arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben, geht jedoch von 20,4 g5-[2'-(p-Toluolsulfonyloxy)-propyl]-iminodibenzyl und 17,5 g l-(Oxyäthoxyäthyl)-piperazin aus und erhält 15,6 g 5-{2'-[4"-(/3-Oxyäthoxyäthyl) - piperazino] - propyl} - iminodibenzyl, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 190⁰C schmilzt.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-[2'-(p-Toluolsulfonyloxy)-propyl]-iminodibenzyl wird durch Umsetzungvonp-Toluolsulfonylchloridmit5-(2'-Oxypropyl)-iminodibenzyl hergestellt. Die zuletzt genannte Substanz (Κρ^,β 188 bis 198 ⁰C) wird durch Kondensation von l-Chlor-2-tetrahydropyranyloxypropan mit Iminodibenzyl in Toluol in Anwesenheit von Natriumamid und anschließende salzsaure Hydrolyse des gebildeten 5-[2'-(Tetrahydropyranyloxy)-propyl]-inünodibenzyls in Äthanol erhalten.

Man arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben, geht jedoch von 20,4 g5-[2'-(p-Toluolsulfonyloxy)-propyl]-iminodibenzyl und 13 g l-(Oxyäthyl)-piperazin aus und erhält 13,18 g 5-{2'-[4"-(^-Oxyäthyl)-piperazino]-propylj-iminodibenzyl, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 210⁰C schmilzt.

Beispiel 10

Man erhitzt eine Lösung von 23,2 g 5-[3'-(p-Toluolsulfonyloxy) - 2' - methylpropyl] - iminodibenzyl und 29 g 1 - (2' - Oxyäthoxyäthyl) - piperazin in 200 ecm wasserfreiem Toluol 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 ecm destilliertem Wasser und trennt die wäßrige Schicht ab. Die Toluollösung wäscht man mit 200 ecm destilliertem Wasser und extrahiert sie dann mit 150 ecm η-Salzsäure. Die salzsaure Lösung wird mit Natronlauge (d = 1,33) gegen Phenolphthalein alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base extrahiert man mit 100 ecm Chloroform. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus 125 ecm eines Gemisches von Kohlenwasserstoffen, dessen Siedepunkt etwa zwischen 70 und 120⁰C liegt, erhält man 17,95 g 5-{3'-[4"-(β-Οχγ-äthoxyäthyl) - piperazino] - 2' - methylpropyl} - iminodibenzyl; F. 102 bis 103⁰C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-[3'-(p-Toluolsulfonyloxy) - 2' - methylpropyl] - iminodibenzyl wird durch Umsetzung von p-Toluolsulfonylchlorid mit 5 - (3' - Oxy - 2' - methylpropyl) - iminodibenzyl, Kp.0,6 190 bis 200° C, hergestellt, welch letzteres seinerseits durch Kondensation von l-Chlor-2-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-propan mit Iminodibenzyl in Toluol in Gegenwart von Natriumamid und anschließende salzsaure Hydrolyse des gebildeten 5 - [3' - (Tetrahydropyranyloxy) - 2' - methylpropyl)-iminodibenzyls in Äthanol erhalten wird.

Beispiel 11

Man erhitzt eine Lösung von 9 g 5-(3'-Piperazino-2'-methylpropyl)-iminodibenzyl, 2,25 g Äthylenchlorhydrin und 2,8 g wasserfreiem Triäthylamin in 10 ecm Toluol 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 10 ecm Toluol und 20 ecm destilliertem Wasser. Man rührt 5 Minuten und trennt dann die wäßrige Schicht ab. Die Toluollösung wird mit 100 ecm η-Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wäscht man mit 40 ecm Äther und macht dann mit 10 ecm Natronlauge (</ = 1,33) gegen Phenolphthalein alkalisch. Man extrahiert die abgeschiedene Base mit 100 ecm Chloroform, trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.

Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus 150 ecm einen Gemisches von Kohlenwasserstoffen, dessen Siedepunkt etwa zwischen 70 und 120⁰C liegt, erhält man 4,8 g 5 - [3' - (4" - Oxyäthylpiperazino)-2'-methylpropyl]-iminodibenzyl; F. 102 bis 103⁰C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(3'-Piperazino - 2' - methylpropyl) - iminodibenzyl, Kp.0,8 225 bis 265°C, wird durch Kondensation von 1-Acetyl-4-(3'-chlor-2'-methylpropyl)-piperazin, Kp.0,25 126

bis 127° C, mit Iminodibenzyl in Toluol in Gegenwart von Natriumamid und anschließende Entacetylierung des erhaltenen Produkts in der Siedehitze mit verdünnter Salzsäure hergestellt.

B e i s ρ i e 1 12

Eine Lösung von 20,35 g 5-[3'-(p-Toluolsulfonyloxy)-propyl]-iminodibenzyl und 23,7 gl-(2'-Hydroxyäthyl)-2,5-dimethylpiperazin in 125 ecm wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Toluollösung dreimal mit je 100 ecm Wasser gewaschen und dann mit 150 ecm η-Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird dann gegen Phenolphthalein mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base extrahiert man mit 100 ecm Chloroform. Man trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 16,7 g 5-[3'-(2",5"-Dimethyl-4"-{/?-oxyäthyl}-piperazino)-propyl]-iminobenzyl, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 26O⁰C schmilzt.

Beispiel 13

Eine Lösung von 20 g 5-(3'-Piperazino-propyl)-iminodibenzyl, 16,3 g Carbaminsäure-ß-chloräthylester und 9,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ecm wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man 140 ecm destilliertes Wasser und 140 ecm Benzol zu. Man dekantiert die wäßrige Schicht. Die organische Schicht wird zweimal mit je 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen und anschließend mit 200 ecm η-Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird mit Natronlauge (d = 1,33) gegen Phenolphthalein alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base extrahiert man mit 300 ecm Chloroform, trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 25,3 g 5 - [3' - (4" - Carbamyloxyäthyl - piperazino)-propylj-iminodibenzyl, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 210⁰C schmilzt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Piperazinoalkyliminodibenzylen der allgemeinen Formel

-CH₂ — CH₂

(CH₂CH₂O)_nR

55

in der A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und min-

60

10

destens 2 Kohlenstoffatomen in gerader Kette, R ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Acylrest oder einen Carbamylrest, Ri, R₂, R₃ und R4 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein substituiertes Iminodibenzyl der allgemeinen Formel

in der B eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem substituierten Piperazin der allgemeinen Formel

Ri R2

HN

N — (CH₂CH₂O)_nR

R₃ Rl

umsetzt oder

b) ein Iminodibenzylderivat der allgemeinen Formel

,CH₂ — CH₂

R₃ R4

mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

B — (CH₂CH₂O)_nR
oder mit Äthylenoxyd umsetzt

und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Hydroxyverbindungen mit Acylierungs- oder Carbaminylierungsmitteln umsetzt und/oder die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 828 104;
belgische Patentschrift Nr. 544 751.