DE1182237B

DE1182237B - Verfahren zur Herstellung von 10-[4'-Hydroxy-4'-hydroxyalkylpiperidinoalkyl]-phenthiazin-derivaten

Info

Publication number: DE1182237B
Application number: DES72949A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob; Jacques Georges Robert
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1960-03-19
Filing date: 1961-03-13
Publication date: 1964-11-26
Also published as: CH397686A; US3081305A; GB921474A; BE601366A; FR79148E; LU39699A1; NL261597A; FR1297717A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-4/05

Nummer: 1182 237

Aktenzeichen: S72949IVd/12ρ

Anmeldetag: 13. März 1961

Auslegetag: 26. November 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 10-[4'-Hydroxy-4'-hydroxyalkylpiperidinoalkyl]-phenthiazinderivaten, deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.

Diese neuen Derivate entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:

worin X ein Halogenatom oder einen höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylmercaptorest oder einen Dimethylsulfamyl-, Cyan- oder Trifluormethylrtst, A einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und «1,2 oder 3 bedeutet. Durch die Bereiche A müssen die beiden Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein. A kann daher irgendeine der folgenden Ketten darstellen:

-CH₂-CH- -(CHa)₃-

CH₃
-CH(CHa)₂- -CH₂-CH-CH₂-

CH₃

-(CHa)₄-.

Die bevorzugten Produkte sind solche, deren KetteA ein n-Propylen- oder 2-Methylpropylenrest ist.

Gemäß der Erfindung werden diese Produkte in an sich bekannter Weise durch Kondensierung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel

II

A —Z

mit einem Piperidin der allgemeinen Formel

/ \ /^0H

HN H X III

^N ^{/ X}(CH₂)„OH

erhalten. In den obigen Formeln bedeutet Z den

Verfahren zur Herstellung von 10-[4'-Hydroxy-

4'-hydroxyalkylpiperkKnoalkyl]-phenthiazin-

derivaten

Anmelder:
Rhone-Poulenc S. A., Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Robert Michel Jacob,
Ablon-sur-Seine, Seine-et-Oise,
Jacques Georges Robert,
Gentilly, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 19. März 1960 (821865),
vom 14. Januar 1961 (849745)

Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters, wie den Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest; die anderen Symbole sind wie oben definiert.

Die Reaktion erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels. Es ist vorteilhaft, einen aromatischen Kohlenwasserstoff oder einen Alkohol als Lösungsmittel und als Kondensationsmittel einen Überschuß der Piperidinverbindung III anzuwenden.

Die neuen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I können in die Additionssalze mit Säuren und in die quaternären Ammoniumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze werden durch Einwirkung der Phenthiazine I auf die Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten. Als organisches Lösungsmittel verwendet man z.B. Alkohole und Äther; als anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Wasser. Das gebildete Salz fällt aus der Lösung, die gegebenenfalls eingeengt

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wird, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die quaternären Ammoniumderivate können durch Einwirkung der Phenthiazine der allgemeinen Formel I auf Ester, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei Zimmertemperatur oder beschleunigt durch leichtes Erwärmen erhalten werden.

Die neuen Phenthiazinderivate der Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie Salzbildung, Kristallisierung und Zersetzung dieser Salze,- in einem alkalischen Medium gereinigt werden. Bei dieser Arbeitsweise spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, es muß nur eindeutig definiert und leicht kristallisierbar sein.

Die Verfahrensprodukte besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften: sie wirken auf das zentrale Nervensystem und sind insbesondere ausgezeichnete Antiemetika. Sie besitzen ebenfalls eine erhöhte analgetische Aktivität.

Es ist beispielsweise aus der schwedischen Patentschrift 134 622 und der deutschen Auslegeschrift 1056 611 schon bekannt, 10-[Piperidinoalkyl]-phenthiazine oder aus der britischen Patentschrift 822 777 3 - Chlor -10 - [4' - hydroxyalkylpiperidinoalkyl] - phenthiazine herzustellen, die psychotherapeutische und antiemetische Wirkung aufweisen.

Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den bisher bekannten Verbindungen durch das Vorliegen einer (4'-Hydroxy-4'-hydroxyalkylpiperidino)-Alkylkette am Stickstoffatom des Phenthiazinringes. Sie sind wesentlich wirksamer als Antiemetika als die bekannten Verbindungen mit chemisch ähnlicher Struktur und vergleichbarem Wirkungsbereich.

Vier bekannte Substanzen wurden mit den Produkten der Beispiele 1 bis 5 verglichen. Die bekannten Produkte sind

40

CH2CH2CH2 — Z

	X	Z	Literaturangaben
A	H	-O	schwedisches Patent 134622
B	— CN	-O	deutsches Patent 1 056 611
C	-CF₃	- N(CHa)₂	österreichisches Patent 199 651
D	-Cl	-O	britisches Patent 822 777




CN₂OH

1. Toxizität: Man bestimmt die Dosis des Produktes (DL50) in mg/kg, die bei Mäusen nach oraler Verabreichung den Tod von 50% der Versuchsgruppe hervorruft.

2. Antiemetische Wirkung: Man bestimmt, welche Mengen des Produktes nach oraler Verabreichung wechselnder Dosen an Hunde die Anzahl Vomitus, die durch subkutane Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin 90 Minuten nach Verabreichung des zu untersuchenden Produktes verursacht wurde, vermindern. Man bestimmt auf diese Weise diejenige Dosis des Produktes (DE50) in mg/kg per os, die die Anzahl Vomitus, bezogen auf eine Versuchsgruppe, auf 50% vermindert.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Untersuchte Produkte	Toxizität DL50	Antiemetische Wirksamkeit DEso
	in mg/kg per os	in mg/kg per os
Beispiel 1	400	0,05
Beispiel 2	400	0,05
Beispiel 3	750	0,05
Beispiel 4	500	0,075
Beispiel 5	685	0,025
A	310	zwischen 1 und 2
B	525	etwa 0,1
C	100	0,22
D	270	0,075

Der Vergleich
durchgeführt:

wurde nach folgenden Verfahren Aus der Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen insgesamt eine bessere antiemetische Wirkung und jeweils eine etwa gleiche oder geringere Toxizität aufweisen als die strukturell ähnlichen und auf dem gleichen Wirkungsgebiet eingesetzten vier Vergleichsverbindungen.

Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Additionssalze können die Salze mit Mineralsäuren (z. B. die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder mit organischen Säuren (z. B. die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-[/S-oxynaphthoate] oder Substitutionsprodukten solcher Säuren) angegeben werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche quaternäre Ammoniumderivate können die Ester von Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder Substitutionsprodukte solcher Verbindungen angegeben werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:

B e i sp i e 1 1

Man erwärmt 18 Stunden lang eine Lösung von 17,2 g 3-Trifluormethyl-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin und 7,2 g 4-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin in 250 cm³ wasserfreiem Äthanol in Anwesenheit von 5,3 g wasserfreiem, pulverförmigem Natriumcarbonat unter Rückfluß. Man gibt erneut 2,65 g Natriumcarbonat hinzu und erwärmt weitere 8 Stunden. Nach einer letzten Zugabe von 2,65 g Natriumcarbonat wird weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Man entfernt das Äthanol bei verringertem Druck

(etwa 20 mm Quecksilbersäule), man nimmt den

Rückstand in 250 cm³ destilliertem Wasser auf und extrahiert mit 450 cm³ Äther. Man behandelt die ätherische Phase mit 1150 cm³ 0,12 η-Salzsäure. Man trennt die wäßrige Phase ab und stellt mit 20 cm³ Natronlauge (d = 1,33) alkalisch. Man extrahiert die freigesetzte Base mit Äther, trocknet die organische Lösung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft bei verringertem Druck (etwa 15 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.

Man erhält so 15,2g3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-hydroxy - 4" - hydroxymethylpiperidino) - propyl] - phenthiazin, das nach zwei Umkristallisationen aus Acetonitril in Form eines weißen kristallinen Pulvers (F. = 122 bis 124°C) vorliegt.

Das 4 - Hydroxy - 4 - hydroxymethylpiperidin (F. = 126 bis 128⁰C) wird aus dem l-Benzyl-4-piperidon über folgende Zwischenverbindungen hergestellt:

l-Benzyl-4-hydroxy-4-cyanopiperidin (F. = 95

bis 97°C),
l-Benzyl-4-hydroxy-4-carbäthoxypiperidin

(Kp.0,5 = 135 bis 148⁰C), l-BenzyM-hydroxy^-hydroxymethylpiperidin

(F. = 81 bis 82°C).

B e i s ρ i e 1 2

Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von 15 g 3-Cyan-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin, 7,2 g 4-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin, 250 cm³ Äthanol und insgesamt 10,6 g Natriumcarbonat. Man isoliert die Roh base wie im Beispiel 1, wobei man den Äther durch Essigsäureäthylester ersetzt.

Man erhält so 18 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-hydroxy-4"-hydroxymethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und anschließend Acetonitril in Form eines gelben kristallinen Pulvers (F. = 134 bis 135° C) vorliegt.'

20 Man löst das erhaltene öl wieder in 250 cm³ Benzol und filtriert die Lösung über eine Säule mit g Aluminiumoxyd zur Chromatographie. Man eluiert mit Benzol, dann mit Essigsäureäthylester, das 5% Methanol enthält.

Man erhält so 7,3 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-hydroxy-4" - hydroxymethylpiperidino) - propyl] - phenthiazin, das in Form eines gelben Öls vorliegt.

Das in Essigsäureäthylester hergestellte saure Fumarat besitzt, aus Methyläthylketon umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 136 bis 139° C.

Beispiel 5

Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von 19,1 g 3-Dimethylsulfamyl-10-(3'-cnlofpropyr)-phenthiazin, 7,2 g 4-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin, cm³ Äthanol und insgesamt 10,6 g Natriumcarbonat. Man isoliert die Base wie im Beispiel 1, wobei man jedoch den Äther durch Essigsäureäthylester als Extraktionsmittel ersetzt und die Natronlauge durch Natriumcarbonat, um die Base freizusetzen.

Man erhält 13 g 3-Dimethylsulfamyl-10-[3'-(4"-hydroxy - 4" - hydroxymethylpiperidino) - propyl)] - phenthiazin, das in Form eines gelben Öls vorliegt.

Das in Äthanol hergestellte Hydrochlorid besitzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 216 bis 220°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 10-[4'-Hydroxy-4' - hydroxyalkylpiperidinoalkyl] - phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

Beispiel 3

40

Man erwärmt 18 Stunden lang eine Lösung von 15,1 g 3-Methylmercapto-10-(3'-methansulfonyloxy-2'-methylpropyl)-phenthiazin und 10 g 4-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin in 150 cm³ wasserfreiem Toluol unter Rückfluß.

Nach dem Abkühlen gibt man 200 cm³ destilliertes Wasser hinzu. Man dekantiert die organische Phase und behandelt sie mit 150 cm³ η-Salzsäure. Man trennt die wäßrige Phase ab und stellt sie mit 25 cm³ Natronlauge (d = 1,33) alkalisch. Man extrahiert die freigesetzte Base mit Äther, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft bei verringertem Druck (etwa 15 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein. Man erhält so 6 g 3-Methylmercapto -10 - [3' - (4" - hydroxy - 4" - hydroxymethylpiperidino)-2'-methylpropyl]-phenthiazin, das nach zwei Umkristallisierungen aus Acetonitril in Form eines cremeweißen kristallinen Pulvers (F. = 133 bis 135°C) vorliegt.

60 Beispiel 4

Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von 18,5 g 3 - Chlor -10 - (3' - methansulfonyloxypropyl)-phenthiazin, 7,2 g 4 - Hydroxy - 4 - hydroxymethylpiperidin, 250 cm³ Äthanol und insgesamt 10,6 g Natriumcarbonat. Man isoliert die Rohbase wie im Beispiel 1, wobei man an Stelle von Äther Essigsäureäthylester verwendet.

A-N

CH₂)„OH

worin X ein Halogenatom oder einen höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylmercaptorest oder einen Dimethylsulfamyl-, Cyan- oder Trifluormethylrest und A einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei mindestens zwei dieser Kohlenstoffatome das Stickstoffatom des Phenthiazinkerns von dem des Piperidinkerns trennen, und worin η 1, 2 oder 3 bedeutet, sowie deren Salze und quaternäre Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenthiazin der allgemeinen Formel

A —Z

worin Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters

7 8

bedeutet, mit einem Piperidin der allgemeinen in ihre Salze oder mit Ester in ihre quaternären

Formel Ammoniumderivate überführt.

HN H A^

\ / \(CHa) OH ⁵ Iⁿ Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Auslegeschrift Nr. 1056 611;

kondensiert und anschließend gegebenenfalls die österreichische Patentschrift Nr. 199 651;

basischen Produkte durch Umsetzung mit Säuren britische Patentschrift Nr. 822 777.

409 729/417 11.64 Q Bundesdiuckerd Berlin