AT227705B

AT227705B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: AT227705B
Application number: AT228561A
Authority: AT
Inventors: Robert Michel Jacob; Jacques Georges Robert
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1960-03-19
Filing date: 1961-03-20
Publication date: 1963-06-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten, deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.

Diese neuen Derivate entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin X Wasserstoff oder Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkanol-, Alkyloxycarbonyl-, Alkylthio-, Alkansulfonyl-, Dimethylsulfamyl-, Cyano- oder Trifluormethylrest bedeutet, A für einen zweiwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest steht und das Symbol n eine der Zahlen 1,2 oder 3 bedeutet. In den vorstehenden Resten bedeuten alle Alkylgruppen solche mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen.

Der zweiwertige Kohlenwasserstoffrest A kann 2 - 4 Kohlenstoffatome an einer geraden oder verzweigten Kette tragen, und die beiden Stickstoffatome sind mindestens durch 2 Kohlenstoffatome ge-
EMI1.2

EMI1.3

EMI1.4
bedeutet.

Gemäss der vorliegenden Erfindung können diese Produkte durch Kondensation eines Phenthiazins der allgemeinen Formel II :
EMI1.5

EMI2.1

EMI2.2

EMI2.3

Die Reaktion erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Kon- densationsmittels. Es ist vorteilhaft, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder in einem Alkohol zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuss der Piperidinverbindung anzuwenden.

Die neuen Phenthiazinderivate können in die Additionssalze mitSäuren und in die quaternärenAmmo- niumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze werden durch Einwirkung der neuen Derivate auf die
Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten. Als organische Lösungsmitteln verwendet man z. B. Alkohole, Äther, als anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Wasser. Das gebildete Salz fällt aus der Lösung, die gegebenenfalls eingeengt wird, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die quaternären Ammoniumderivate können durch Einwirkung der neuen Derivate auf Ester, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei Zimmertemperatur oder beschleunigt durch leichtes Erwärmen erhalten werden.

Die neuen Phenthiazinderivate der Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie Salzbildung, Kristallisation und Zersetzung dieser Salze in einem alkalischen Medium gereinigt werden. Bei dieser Arbeitsweise spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, es muss nur eindeutig definiert und leicht kristallisierbar sein.

Die neuen gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Phenthiazinderivate besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften ; sie wirken auf das zentrale Nervensystem und sind insbesondere ausgezeichnete Antiemetika. Sie besitzen ebenfalls eine erhöhte analgetische Aktivität.

Zur therapeutischen Anwendung verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Basenform oder als Säureadditionssalze oder als quaternäres Ammoniumderivat in pharmazeutisch verträglicher Form, d. h. in nicht toxischen Dosen.

Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Additionssalze können die Salze mit Mineralsäuren (z. B. die Chlorhydrate, -sulfate, -nitrate, -phosphate) oder mit organischen Säuren (z. B. die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleat, Thiophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder Substitutionsprodukten solcher Säuren angegeben werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche quaternäre Ammoniumderivate können die Mineralsäurederivate oder die Derivate mit organischen Säuren, wie die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, - äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl-oder Äthylsulfate. die Benzolsulfonate oder Substitutionsprodukte solcher Verbindungen angegeben werden.

Die aus den neuen Phenthiazinderivaten herstellbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen, können ein oder mehrere Derivate der Formel I als Base, Salz oder quaternäres Ammoniumderivat, u. zw. in reinem Zustand oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder eines Umhüllungsmitrels enthalten ; insbesondere kommen solche Zusammensetzungen in Frage, die zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind.

Die Dosen hängen von der gewünschten therapeutischen Wirkung, von der Art der Verabreichung, der Dauer der Behandlung und der Tierart ab. Die Dosen liegen im allgemeinen zwischen. 0, 1 und 10 mg/kg Tier. Die erfindungsgemässen Präparate können klinisch täglich mit Dosen von 10 bis 500 mg an aktivem Produkt bei oraler Verabreichung gegeben werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern :
EMI2.4

is pie I 1 : Man erwärmt eine Lösung von 13, 30säurelösung. Man trennt die wässerige Säurephase ab, macht durch Zugabe von 15 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Anästhesieäther. M an trocknet die organische Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und entfernt das Lösungsmittel auf dem Dampfbad bei einem Druck von etwa 20 mm Hg.

Man erhält so 11, 0 g3-Methoxy-10- [3'- (4"-hydroxy-4"-ss-hydroxyäthylpiperidino)-2'-methyl- propyl]-phenthiazin, das nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril in Form eines cremeweissen Pulvers mit einem F = 90 - 920C vorliegt.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Hydroxy-4-(2'-hydroxyäthyl)-piperidin (F = 79-80 C) wird durch Debenzylierung in Methanol in Anwesenheit von Palladium/Kohle bei 70 C und einem Wasserstpff-
EMI3.1
l-Benzyl-4-hydroxy-4- (2'-hydroxyäthyl)-piperidinBeispiel 2 : Man erwärmt eine Lösung von 19, 0 g 3-Methoxy-10- (3'-methansulfonyloxy-2'-me- thylpropyl)-phenthiazin und 13, 1 g 4-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin in 100 cm wasserfreiem Benzol 7 h lang zum Rückfluss.

Nach dem Abkühlen wäscht man die Reaktionsflüssigkeit mit 120 cm In-Natronlauge. Man trennt die organische Phase und behandelt diese unter Rühren mit 150 cm3 In-Salzsäurelösung. Man trennt die wässerige saure Phase ab, macht durch Zugabe von 20 err Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Anästhesieäther. Man trocknet die organische Lösung über wasserfreiem Kalium- carbonat und entfernt das Lösungsmittel auf dem Dampfbad unter einem Druck von etwa 20 mm Queck- silber.

Man erhält so 15, 2 g 3-Methoxy-10- [3'- (4"-hydroxy-4"-hydroxymethylpiperidino)-2'-methyl- propyl]-phenthiazin, das nach dem Kristallisieren aus Acetonitril in Form eines crémeweissen kristallinen
Pulvers mit einem F = 133 - 1340C vorliegt.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Hydroxy4-hydroxymethylpiperidin (F = 126-128 C) wird durch Debenzylierung in Methanol in Anwesenheit von Palladium/Kohle bei 100 C und einem Wasserstoffdruck von 100 kg/cm2 aus dem 1-Benzyl-4-hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin (F = 820C ; Kpo, 6 = 130 - 160oC) erhalten, das seinerseits durch Reduktion von I-Benzyl-4-hydroxy-4-carbäthoxypiperidin mit Lithiumalu- miniumhydrid in Äther erhalten wird, Das 1-Benzyl-4-hydroxy-4-carbäthoxypiperidin (Kp0,6-135-148 C) wird durch Verseifung und anschliessende Veresterung von 1-Benzyl-4-hydroxy-4-cyanopiperidin (F = 95 bis 97 C) erhalten, das seinerseits durch Einwirkung von verdünnter Salzsäure auf eine wässerige Lösung von 1-Benzyl-4-piperidon und Kaliumcyanid gewonnen wird.

Beispiel 3 : Man erwärmt eine Lösung von 17, 2 g 3-Trifluormethyl-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin und 7, 2 g 4-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin in 250 cm wasserfreiem Äthanol in Anwesenheit von 5, 3 g wasserfreiem, pulverförmigem Natriumcarbonat 18 h lang zum Rückfluss. Man gibt erneut 2,65 g Natriumcarbonat hinzu und erwärmt weitere 8 h. Nach einer letzten Zugabe von 2, 65 g Natriumcarbonat wird weitere 16 h zum Rückfluss erhitzt.

Man entfernt das Äthanol bei verringertem Druck (etwa 20 mm Quecksilber), man nimmt den Rückstand in 250 cm3destilliertem Wasser auf und extrahiert mit 450 cm3 Äther. Man behandelt die ätherische Phase mit 1150 cm 0, 12n-Salzsäure. Man trennt die wässerige Phase ab und stellt mit 20 cm Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch. Man extrahiert die freigesetzte Base mit Äther, trocknet die organische Lösung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft bei verringertem Druck (etwa 15 mm Quecksilber) zur Trockne ein.

Man erhält so 15, 2 g 3-Trifiuormethyl-10-[3'-(4"-hydroxy-4"-hydroxymethylperidino)-propyl]- - phenthiazin, das nach zwei Umkristallisationen aus Acetonitril in Form eines weissen kristallinen Pulvers mit einem F = 122 - 1240C vorliegt.
EMI3.2

EMI3.3

vers mit einem F = 134 - 1350C vorliegt.

Beis pi el 5 : Man erwärmt eine Lösung von 15, 1 g 3-Methylthio-10- {3' -methansulfonyloxy-2'-me- thylpropyl)-phenthiazin und 10 g 4-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin in 150 cm* wasserfreiem Toluol 18 h lang zum Rückfluss.

Nach dem Abkühlen gibt man 200 cm destilliertes Wasser hinzu. Man dekantiert die organische Phase und behandelt sie mit 150 cm* n-Salzsäure. Man trennt die wässerige Phase ab. und stellt sie mit 25 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch. Man extrahiert die freigesetzte Base mit Äther, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft bei verringertem Druck (etwa 15 mm Quecksilber) zur Trockne ein. Man erhält so 6 g 3-Methylthio-10- [3'- (4"-hydroxy-4"-hydroxymethylpiperidino)- - 2'-methylpropyl]-phenthiazin, dasnachzwei Umkristallisierungen aus Acetonitril in Form eines cremeweissen kristallinen Pulvers mit einem F = 133-135 C vorliegt.

Beispiel 6 : Man arbeitet wie in Beispiel 5, ausgehend von 12, 85 g 10- (2' -Methansulfonyloxy- propyl)-phenthiazin und 10 g 4-Hydroxy-4-hydroxy-methylpiperidin in 130 cm'Toluol.

Man isoliert die Rohbase wie in Beispiel 5.

Man erhält so 6, 5 g 10-[2'- (4"-Hydroxy-4"-hydroxymethylpiperidino) -propyl]. phenthiazin, das nach zwei Umkristallisierungen aus Acetonitril in Form eines weissen kristallinen Pulvers mit einem F = 160-162 C vorliegt.

Beispiel 7 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, ausgehend von 18, 5 g 3-Chlor-10- (3'-methan- sulfonyloxypropyl)-phenthiazin,-7, 2 g 4-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin, 250 cm Äthanol und insgesamt 10, 6 g Natriumcarbonat.

Man isoliert die Rohbase wie in Beispiel 3, wobei man an Stelle von Äther Äthylacetat verwendet.

Man löst das erhaltene Öl wieder in 250 cm Benzol und filtriert die Lösung über eine Säule mit 250 g Aluminiumoxyd zur Chromatographie. Man eluiert mit Benzol, dann mit Äthylacetat, das 5% Methanol enthält.

Man erhält so 7, 3 g 3-Chlor-l0- [3*- (4"-Hydroxy-4"-hydroxymethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin, das in Form eines gelben Öles vorliegt.

Das in Äthylacetat hergestellte, saure Fumarat, das aus Methyläthylketon umkristallisiert wurde, besass einen F = 136-1390C.

Beispiel 8 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, ausgehend von 19,1 g 3-Dimethylsulfamyl-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin, 7, 2 g 4-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin, 250 cm3 Äthanol und insgesamt 10,6 g Natriumcarbonat.

Man isoliert die Base wie in Beispiel 3, wobei man jedoch den Äther durch Äthylacetat als Extraktionsmittel ersetzt und die Natronlauge durch Natriumcarbonat, um die Base freizusetzen.

Man erhält 13 g 3-Dimethylsulfamyl-10-[3'-(4"-hydroxy-4"-hydroxymethylpiperidino)-propyl]- - phenthiazin, das in Form eines gelben Öles vorliegt.

Das in Äthanol hergestellte Chlorhydrat besitzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen F = 216-2200C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI4.1 worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkylthio-, Alkansulfonyl-, Dimethylsulfamyl-, Cyano- oder Trifluormethylrest bedeutet, A für einen zweiwertigen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einer geraden oder verzweigten Kette mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, wobei mindestens 2 dieser Kohlenstoffatome das Stickstoffatom des Phenthiazinkerns von dem des Piperidinkerns trennen, und das Symbol n eine der Zahlen 1,2 oder 3 bedeutet, sowie von <Desc/Clms Page number 5> deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazin der allgemeinen Formel II :

EMI5.1 worin Z einen reaktiven Esterrest bedeutet, während A und X wie oben definiert sind, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel III : EMI5.2 kondensiert und die so erhaltenen basischen Produkte gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.