AT225713B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 10, 11, 12-Tetrahydro-dibenz [b, g] azocinderivaten - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen 5,   10.   11,   12-Tetrahydro--dibenz     [bg] azocinderivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen   5. 10, 1l. 12-Tetrahydro-dibem. [b. g]-   azocinderivaten der allgemeinen Formel : 
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 sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten. 



   In der oben angegebenen Formel I bedeutet A einen dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit   1 - 6   Kohlenstoffatomen ; Z bedeutet einen Dialkylamin-, Pyrrolidino-, Piperidin-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N- Alkylpiperazino-, N-Alkylpiperidyl- oder N-Alkylpyrrolidylrest, wobei die beiden letztgenannten Reste mit einem Ringkohlenstoffatom an der Kette A gebunden sind, oder einen Rest der allgemeinen Formel : 
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 worin R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Hydroxyalkylrest bedeutet, n 0,   l,   2 oder 3 und m 2 oder 3 darstellen ; B bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest    Z'oder CH Z',   wobei   Z'aus   der gleichen Gruppe wie Z gewählt ist. 



   Wenn einer der Reste Z einen Piperazinring enthält, so kann eines oder mehrere der Kohlenstoffatome dieses Ringes niedrige Alkylreste tragen. 

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   Unter einem niedrigen Alkylrest soll ein Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden. 



   Die Verbindungen der Formel I können durch Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen 
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 beispielsweise Diphenyl, Diphenyläther, einem chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoff, oder in einem üblichen Verdünnungsmittel für Decarboxylierungen, wie beispielsweise Chinolin oder schwachen Basen mit erhöhtem Siedepunkt, arbeiten. 



   Die neuen Derivate der Formel I können in Säureadditionsalze und quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Säuren in ge- eigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als Lösungsmittel kann man organische Lösungsmittel, wie bei- spielsweise Alkohole, Äther, Ketone und chlorhaltige Lösungsmittel, verwenden. Es kann auch vorteil- haft sein, ganz einfach Wasser als Reaktionsmedium zu verwenden. Das gebildete Salz fällt aus der Lö- sung aus, gegebenenfalls nach Einengen, und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. 



   Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Estern, gege- benenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwa- chem Erhitzen erhalten werden. 



   Die neuen Derivate der Formel I   können gegebenenfalls   durch physikalische Methoden, wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und Zersetzung dieser Salze in alkalischem Medium, gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist. 



   Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze und quaternären Ammoniumderivate besitzen eine intensive antidepressive Wirkung. Diese Eigenschaft macht sie zu Medikamenten der Wahl bei der Behandlung   von melancholischen Zuständen und Depressionen. Die Psychosen   manisch-depressiven Ursprungs, die endogenen Depressionen und Involutionsdepressionen, die reaktiven Depressionen oder psychastheni-   schen   Zustände oder die durch Erschöpfungszustände bedingten Depressionen sprechen auf diese Psychotherapeutika an. In gewissen Fällen wirken diese auch auf andere psychische Störungen, wie Hysterie und   Zwangsvorstellungen. Ausserdem   zeichnen sich die Produkte der Formel I sowie ihre Salze und quaternären Ammoniumderivate durch eine sehr gute antiemetische Wirksamkeit aus. 



   Schliesslich haben gewisse von ihnen je nach der Bedeutung der Reste A und Z interessante Wirkungen als Spasmolytika, entspannende Mittel, Lokalanästhetika, Antihistaminika und Sedativa gezeigt. 



   Zum therapeutischen Gebrauch verwendet man die Verbindungen der Formel I entweder in Form der Basen oder in Form von Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten, die pharmazeutisch verwendbar,   d. h.   in den Verabreichungsdosierungen nicht toxisch sind. 



   Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze anorganischer Säuren, wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate, oder organischer Säuren, wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleat, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate   oder Methylen-bis-ss-oxynaphthoate,   oder Salze von   Substitutionsderivaten   dieser Säuren genannt werden. 



   Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate können die Derivate von anorganischen oder organischen Säuren genannt werden, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder 

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   Jodmethylate, -äthylate, -ally1ate oder -benzylate,   die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder die Substitutionsderivate dieser Verbindungen. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ein Derivat der Formel I oder eines seiner Salze oder quaternären Ammoniumderivate in reiner Form oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder i mit einem Überzug versehen enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rectalem oder parenteralem Wege verwendet werden. 



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



    Beispiel : 3, 6g 5- (2'-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-5, 10, ll, 12-tetrahydro-dibenz [b, g] azocin    werden auf eine Temperatur zwischen 230 und 2500C 45 min unter Stickstoffstrom erhitzt. Es findet eine   I Kohlendioxydentwicklung   statt, und ein flüchtiges Produkt destilliert. Die zurückbleibenden Produkte werden im Vakuum (0, 4 mm Hg) destilliert. Man gewinnt die Fraktion zwischen 135-1450C. Man er- hält so 2, 2 g eines Öles, die man in 50 cm3 Äther löst. Man extrahiert dreimal mit je 20   cms   wässeriger
2n-Essigsäure. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 30 cm3 Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das auftretende Öl wird zweimal mit je 30 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird   ilber wasser freiem Kaliumcarbonat   getrocknet und eingedampft.

   Man erhält 0, 44 g 5- (2'-Dimethyl-   amino-äthyl)-5, 10, ll, 12-tetrahydro-dibenz [b, g] azocin,   dessen Hydrochlorid bei 236 - 2390C schmilzt. 



   Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Mischung von 0, 79 g Natriumamid (bezogen auf einen Gehalt von   95slO)   und 40   cm   wasser- freiem Toluol fügt man unter Rühren   l, 8.   g Dimethylaminoäthanol und sodann 40 cm3 wasserfreies Toluol hinzu. Man setzt das Rühren bei Raumtemperatur 30 min fort und erhitzt 30 min unter Rückfluss. Hierauf setzt man 5 g   5-Chlorcarbonyl-5, 10, l1, 12-tetrahydro-dibenz[b, g]azocin,   gelöst in 130 cm wasserfrei-   em   Toluol. Man erhitzt 4 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen werden die Reaktionsprodukte mit 150 cms wässeriger 2n-Essigsäure behandelt. Man dekantiert die erhaltene Lösung ab und extrahiert die Toluol- schicht mit 100   cm   wässeriger 2n-Essigsäure.

   Die sauren Lösungen werden vereinigt, in einem Eisbad abgekühlt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene Öl wird zweimal mit 200   cm Äther   extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet ; sodann wird der Äther abgedampft. Der ölige Rückstand (3, 22 g) wird in 5 cm wasserfreiem Aceton gelöst. Hierauf setzt man   2, 9 cm'einer   wasserfreien Salzsäurelösung in wasserfreiem Äther (die 3, 5 Mol Salzsäure pro Liter
Lösung enthält) hinzu. Das Produkt kristallisiert aus. Nach zweistündiger Abkühlung auf   OOC   werden die
Kristalle abgenutscht, mit 2   cm wasserfreiem Aceton   und dann mit 10 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen. 



   Nach Trocknung im Vakuum erhält man 3, 28 g Chlorhydrat des   5-Dimethylaminoäthoxycarbonyl-   
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Claims (1)

1. meinen Formel EMI3.2 in der Z einen Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, 1-Alkylpiperidyl-oder 1-Alkylpyrrolidylrest bedeutet, wobei die beiden letztgenannten Reste mit einem Ringkohlenstoffatom an die Kette A gebunden sind, oder Reste der allgemeinen Formeln : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 und B ein Wasserstoffatom oder einen Rest Z'oder CH Z* bedeuten, wobei Z I aus der gleichen Gruppe wie Z gewählt ist, sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

   EMI4.3 in der die Symbole A, B und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 100 und 2200C decarboxyliert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen, mit einer Säure, einem organischen Halogenid oder einem Schwefelsäure-oder Sulfonsäureester, in ihre Salze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.