CH473138A - Verfahren zur Herstellung von neuen 9,10-Dihydro-4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)tiophen-Derivaten - Google Patents

Description

  



   Verfahren zur Herstellung von neuen 9   ,iO-Dihydro-4H-benzo    [4,5]cyclohepta   [1      ,2-b      thiophen-Derivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   9,1O-Dihydro-4H-benzo-      [4,5] cyclohepta[ 1      ,2-b]thiophen-Derivaten    der allge meinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, worin Z die   Gruppierung -CHCH oder    -CH=CH-, R1 mit   R2    zusammen die Tri- oder Tetramethylengruppe bzw.

   mit   R3    zusammen die   Di-    oder Trimethylengruppe bedeuten, wobei das andere der Symbole R2 und   R8    für ein Wasserstoffatom steht, oder R1 für eine niedere Alkylgruppe und   R2    für die Methylgruppe steht.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Veb bindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z, R1,   R2    und   R3    obige Bedeutung besitzen, mit einem   Chiorameisensäureester    der allgemeinen Formel   III,    worin R4 eine niedere Alkyloder Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV einer Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
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   Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Die Lösung eines Chlorameisensäureesters, wie z. B. Chlorameisensäureäthylester oder   Chlorameisensäurebenzylester,    in einem indifferenten organischen wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrahydrofuran, wird mit der im gleichen Lösungsmittel gelösten Verbindung der Formel II bei Raumtemperatur versetzt.



  Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man das Gemisch noch 1 bis 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss oder lässt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der Formel IV wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.



   In der nächsten Verfahrensstufe wird die Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe hydrolytisch durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Man verfährt dabei z. B. in der Weise, dass man die Verbindung in einem niederen Alkanol, vorzugsweise n-Butanol, mit einem Alkalihydroxyd, z. B. Kaliumhydroxyd, mehrere Stunden erhitzt.



   Die Abspaltung des   Alkoxycarbonlyl    oder Aralkoxy carbonylrestes gelingt indessen auch in saurem Medium, zum Beispiel mit 48 % igem Bromwasserstoff. Die erhaltene Verbindung wird in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Kristallisation oder durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.



  Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate, Benzolsulfonate oder   p-Toiuoisulfonate.   



   Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch starke, für Antidepressiva typische Wirkungen aus, die sich am Tier u. a. in einer Hemmung der durch Reserpin oder   Tetrabenazin    hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome, einer Potenzierung der Noradrenalinwirkung und gewissen sedativen und anticholinergischen Effekten äussert. Die antidepressive Wirkung ist spezifisch, indem neuroleptische Eigenschaften eher zurücktreten. Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist verhältnismässig schwach. Sie können daher zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen, vor allem des depressiven Formenkreises, Verwendung finden; ebenso finden sie Verwendung zur Therapie psychosomatischer Störungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise   einschränken    sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.



   Beispiel 1    4-[2-(2-Piperidyl)-äthyliden]-9, 10-dihydro-4H-       benzo[4,5]    cyclohepta[ 1   ,2-b]thiophen    a) 4-{2-[1-Äthoxycarbonyl-2-piperidyl]-äthyliden}   9, O-dihydro-4H-benzo[4,5 ]cyclohepta[1 ,2-b]-    thiophen
Eine Lösung von 2,6 g   Chiorameisensäureäthylester    in 15   cm3    absolutem Benzol versetzt man mit der Lösung von 2,5 g
4-{2-[1-Methyl-2-piperidyl]-äthyliden}
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen in 15   cm3    absolutem Benzol und lässt die erhaltene Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird anschliessend dreimal mit ln Salzsäure, dann noch dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das reine
4-{2-[1-Äthoxycarbonyl-2-piperidyl]-äthyliden}   9,10-dihydro-4H-belo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]-    thiophen.   n2rg    =   1,5772.    b) 4-[2-(2-Piperidyl)-äthyliden]-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
Die Lösung von 2,0 g
4-{2-[1-Äthoxycarbonyl-2-piperidyl]-äthyliden}
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen und 25   cm3      48 % ige    Bromwasserstoffsäure in 50   cm3    Eisessig wird in einer Stickstoffatmosphäre 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in 250   cm3    Eiswasser, stellt die Lösung mit Natronlauge stark alkalisch und schüttelt sie dreimal mit Methylenchlorid aus.

   Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.



   Hydrochlorid: Die Lösung des Rückstandes in Isopropanol wird mit der berechneten Menge   isopropane    lischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid (Isomerengemisch) schmilzt bei 244 bis 2470 (Zers.).



   Beispiel 2
4-(3-Methylamino-2-methyl-propyliden)
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen a) 4-(3-Methyl-3-äthoxycarbonylamino-2-methyl propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta   [1 ,2-b]thiophen   
Zu einer Lösung von   2,0    g Chlorameisensäureäthylester in 15 cm3 absolutem Benzol lässt man während 15 Minuten eine Lösung von 1,8 g
4-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyliden)
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen in 15   cm3    absolutem Benzol bei Raumtemperatur zutropfen. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht es nach dem Abkühlen dreimal mit 1n Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet die Benzol lösung über Natriumsulfat.

   Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das reine
4-(3-Methyl-3-äthoxycarbonylamino-2-methy propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]   cyclohepta [l, 2-b] thiophen.    nD25 = 1,5700. b) 4-(3-Methylamino-2-methyl-propyliden)
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen
Man erhitzt eine Lösung der sub a) erhaltenen Verbindung in 15   cm3      n-Butanoi    und 1,5 g Kaliumhydroxyd unter Rühren während 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Nach dem   Abkühlen    gibt man 20   cm3    Toluol zu und wäscht fünfmal mit Wasser nach. Die organische Lösung wird darauf dreimal mit wässriger 2n Weinsäure ausgeschüttelt, die weinsaure Lösung unter Kühlen mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.

   Der   Methylenchloridextrakt    wird anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.



   Hydrochlorid : Eine Lösung der rohen Base in
Aceton versetzt man mit der berechneten Menge acetonischer Salzsäure, filtriert nach einiger Zeit das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Aceton um. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194 bis 195,50 (Zers.).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppierung-CH2-CH2-oder -CH=CH-, R1 mit R2 zusammen die Tri- oder Tetramethylengruppe bzw.

   mit R8 zusammen die Die oder Trimethylengruppe bedeuten, wobei das andere der Symbole R2 und R3 für ein Wasserstoffatom steht, oder R1 für eine niedere Alkylgruppe und R3 für die Methylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z, R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel III, worin R4 eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, einer Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gege benenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.