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Verfahren zur Herstellung von neuen 9, 10-Dihydro-4H-bezno[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-
Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9,10-Dihydro-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Z für eine aus 2 Kohlenstoffatomen bestehende Kohlenwasserstoffbrücke steht und entweder Rl und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R3 und R4 j je eine niedere Alkylgruppe bedeuten bzw. R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, oder R4 für eine niedere Alkylgruppe steht und R3 mit Ri oder mit R2 zusammen die Di-, Tri- oder Tetramethylengruppe bildet, und ihren Säureadditionssalzen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I steht Z vorzugsweise für die Gruppierung -CH2-CH2-. Wenn die Verbindungen der Formel I einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring aufweisen, dann bedeuten erfindungsgemäss R3 und R4 gemeinsam vorzugsweise eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin RJ, R2, Ra und R4 obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt' das Reaktionsprodukt zum 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5] cycloheptal[1,2-b]thiophen-4-ol-Derivat der allgemeinen Formel III :
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worin Z, R R , Rg und R4 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, aus diesem anschliessend Wasser abspaltet und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, dass man eine Lösung von 9, lO-Dihyd\"0- 4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-on in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispiels- weise Tetrahydrofuran, zu einer im gleichen Lösungsmittel gelösten Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel II zutropfen und das Reaktionsgemisch einige Zeit bei Raumtemperatur stehen lässt bzw.
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anschliessend noch zum Sieden erhitzt. Erfindungsgemäss können als Grignard-Verbindungen z. B. verwendet werden : 3-Dialkylamino-propyl-magnesiumhalogenide, wie z. B. 3-Dimethylamino-, 3-Diäthylamino-, 3- (l'-Pyrrolidyl)- oder 3- (l'-Piperidyl)-propyl-magnesiumhalogenide, 3-Dimethylamino-2-methyl-
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kommen.
Die so erhaltenen Reaktionsprodukte werden auf geeignete Weise, z. B. durch Behandlung mit eiskalter wässeriger Ammoniumchloridlösung, zu den 9, 1O-Dihydro-4H-benzo[4, 5]cyclohepta[I, 2-b]- thiophen-4-ol-Derivaten hydrolysiert, die auf an sich bekannte Weise isoliert werden können.
Aus diesen Verbindungen der allgemeinen Formel III können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewonnen werden.
Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren, starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die Überführung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze kann durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in an sich bekannter Weise geschehen. Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate oder p-Toluolsulfonate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren zeichnen sich sowohl durch antidepressive als auch durch neuroleptische Eigenschaften aus. Im Tierversuch äussern sich diese Haupteigenschaften einerseits durch eine Hemmwirkung gegenüber der mit Perphenazin erzeugten Katalepsie und durch einen Antagonismus gegen- über zentralen und peripheren Reserpinwirkungen (z. B. Hemmung der Reserpin-Ptosis der Versuchstiere) ; anderseits weisen die Verbindungen eine narkosepotenzierende Wirkung, eine Hemmung bedingter und emotioneler Reaktionen und eine Dämpfung der motorischen Aktivität der Versuchstiere auf. Daneben besitzen die Verfahrensprodukte auch adrenolytische Eigenschaften.
Diese Wirkungen sind beim 4-(3'-Dimethylaminopropyliden)- und beim 4- (2'- [l"-Mcthyl-piperidyl- (2")]-äthyliden)-9, 10-dihydro- 4H-benzo[4, 5]cyclohepta[1, 2-b]thiophen besonders ausgeprägt. Die neuen Verbindungen und ihre Salze können deshalb in der Therapie Verwendung finden, insbesondere zur Behandlung psychischer Depressionszustände, sowie als Neuroleptika und Antipsychotika.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden
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Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-on, eine bisher unbekannte Verbindung, kann durch folgendes Verfahren hergestellt werden : Man kondensiert 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit o-Phthalaldehydsäure, reduziert die so erhaltene o- [Thienyl-
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wird.
Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in einem wässerigen Alkohol, und als Kondensationsmittel für den Ringschluss Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.
In den folgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel l : 4- (2'- [l"-Methyl-pyrroIidyl- (2")]-äthyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b]thiophen. a) 4- (2'- [l"-Methyl-pyrroIidyI- (2")]-äthyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-ol. 1, 64 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 9, 6 g l-Methyl-2- (ss-chloräthyl)-pyrrolidin in 10 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel
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gemisch in 200 cm3 20%iger Ammoniumchloridlösung gegossen, 200 cm3 Methylenchlorid zugesetzt, und das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Äther verrieben, die ausgefallene Substanz abfiltriert und aus
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und 5 min auf 50 erwärmt. Unter Rühren lässt man nun langsam auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert die Lösung durch Tierkohle und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge unter Kühlen alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in 10 cm3 Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 1, 0 g Fumarsäure in 4 cm3 Isopropanol versetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Fumarat abfiltriert und aus Methanol/
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(2'- [l"-Methylpyrrolidyl- (2")]-äthyliden)-9, 10-dihydro-4H-2-Thenyl-diäthyl-phosphonat.
133 g 2-Thenylchlorid (Sdp. 73-75 /15 mm Hg) werden auf 1500 erhitzt, worauf man unter Rühren bei dieser Temperatur 150 g frisch destilliertes Triäthylphosphit langsam zutropfen lässt, und noch weitere 2 h unter Rühren auf 160-1700 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Hochvakuum destilliert ; das 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat siedet bei 120-124 /0, 06mm Hg. o- [2-Tbienyl- (2')-vinyl]-benzoesäure.
Zu einer Lösung von 117 g 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat (Sdp. 120-124 /0, 06 mm Hg) in 200 cm3 frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf 45-500 erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g o-Phthalaldehydsäure in 200 cm3 Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen 35-400 bleibt, und rührt dann noch 30-60 min bei Raumtemperatur weiter. Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 cm3 Wasser (Temperatur 10-15 ) versetzt, wobei sich ein rotes Öl abscheidet.
Man btellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Öl wieder löst, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässerige Lösung vorsichtig bei 10-15'mit Salzsäure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Smp. der o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure 133-135 o. Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert,
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375 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120-140 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 50 ab.
Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20 g o- [2-Thienyl- (2')-vinyl]-benzoesäure in 150 cm3 95%igem Äthanol und schüttelt die Mischung während 30 min. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 cm3 Wasser.
Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 5 ab-
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59 cm 84% piger Phosphorsäure und 86 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125-130'während 30 min gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte o- [2-Thienyl- (2')-äthyl]-benzoe- säure während 30 min eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 h bei 125-130 , giesst es in 1000 cm3 Wasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird mit 2n-Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiphen-4-on bei 125-140 /0, 05 mm Hg als grünes Öl übergeht.
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methylaminopropylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschliessend noch 2 h zum Sieden. Man lässt nun während 10 min eine Lösung von 8, 2 g 9, 10Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 30 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 10 min zum Sieden.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 200 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3 Methylenchlorid werden zugesetzt, und das Ganze wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.
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(3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-[1, 2-b]thiophen.
1, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 7, 9 g 2-[l'-Methyl-
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noch weitere 15 min zum Sieden.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 150 cm3 Wasser gegossen, mit 150 cm3 Methylenchlorid verdünnt, und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässerige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft.
Der ölige Rückstand wird in 18% piger Salzsäure gelöst, die Lösung zweimal mit Äther gewaschen, unter Kühlung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das 4- (2'-[1"-Methyl-piperidyl-
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10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen1, 64 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt.
Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 9, 8 g 3-Diäthylaminopropylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschliessend noch 1/2 h zum Sieden. Man lässt nun bei 200 innerhalb 15 min eine Lösung von 7, 8 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo[4, 5]cyclohepta[1, 2-b]thiophen-4-on in 15 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 30 min zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktiongemisch in 200 cm3 gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, 200 cm3 Methylenchlorid zugesetzt, und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde nitriert.
Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und liefert 4- (3'-Diäthylaminopropyl) -
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15 mm Hg eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit Natronlauge stark alkalisch gestellt, dann dreimal mit Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 175, 5-177 .
Beis pie ! 5 : 4- (3' -Dimethylamino-2'-methyl-propyliden) -9, 10-dihydro-4H-benzo[4, 5]cyclohepta- [1, 2-b ]thiophen. a) 4-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol.
Gemäss Beispiel 4 a), aus 1, 64 g Magnesium, 8, 8 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid und 7, 8 g 9,10-Dihydro-4H-bezno[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiphen-4-on in 35 cm3 Tetrahydrofuran. Smp.
115-1160 nach Umkristallisieren aus Hexan. b) 4- (3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyIiden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen.
Gemäss Beispiel 4 b), aus 7, 5 g 4- (3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]- cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-ol in 80 cm3 Eisessig und 32 cm3 konz. Salzsäure, durch einstündiges Erhitzen zum Sieden. Smp. des Hydrochlorids 229-231 (Zers. ) nach Umkristallisieren aus Isopropanol.
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Gemäss Beispiel 4 b), aus 8 g 4-[3'-1"-Pyrrolidyl)-propyl]-9,10-dihydro-4H-bezno[4,5]cyclohepta- [l, 2-b]thiophen-4-ol in 80 cm3 Eisessig und 32 cm3 konz. Salzsäure, durch einstündiges Erhitzen zum
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eis piel 7 : 4-[3'- (1"- Piperidyl) -propyliden]-9, 10-dihydro-4H-benzo[ 4, 5]cyc1ohepta[1, 2-b ]thiophen.[1, 2-b]thiophen-4-ol in 80 cm3 Eisessig und 32 cm3 konz.
Salzsäure, durch einstündiges Erhitzen zum Sieden. Die Base wird im Hochvakuum destilliert ; Sdp. 205-210 /0,3 mm Hg. Das Destillat wird in Aceton gelöst, die Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, und nach 8-10 h das auskristallisierte Hydrochlorid abfiltriert ; Smp. 169-170'nach Umkristallisieren aus Äthanol/Isopropanol.
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aus Dioxan.
Beispiel 9 : 4- [ (l'-Methyl-3'-piperidyl)-methylen]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thio- phen.
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