AT222127B

AT222127B - Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten

Info

Publication number: AT222127B
Application number: AT20461A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1960-01-13
Filing date: 1961-01-11
Publication date: 1962-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R1 und R2 niedere Alkylgruppen bedeuten und n für 1 oder 2 steht, und ihren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Thioxanthon-Derivat der allgemeinen Formel II :
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worin Ri obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III :
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worin R2 und n obige Bedeutung besitzen, Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum Thioxanthenol-Derivat der allgemeinen Formel IV :

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worin R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen, hydrolisiert, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die diastereoisomeren Formen trennt, anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen nach bekannten Methoden in ihre stereoisomeren Formen trennt und bzw. oder in ihre Säureadditionssalze überführt.

Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass man die Lösung von 2- (I'-Methyl-piperidyl- 2')-1-chloräthan oder 2- (I'-Methyl-pyrrolidyl-2') -I-chloräthan in einem wasserfreien offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, mit Magnesiumspänen, die bei höherer Tem- peratur, vorzugsweise zwischen 105-110 C im Vakuum getrocknet und mit Jod angeätzt wurden, ver- setzt, und das Reaktionsgemisch bei Rückflusstemperatur des angewandten Äthers behandelt.

An Stelle von mit Jod aktiviertem Magnesium kann auch eine Magnesium-Kupfer-Legierung (nach
Gilman) verwendet werden. Die so bereitete Girgnardlösung wird bei Siedetemperatur portionenweise mit dem im entsprechenden Äther gelösten oder suspendierten Thioxanthon-Derivat der Formel II versetzt, und das Reaktionsgemisch während mehrerer Stunden erhitzt. Anschliessend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, behandelt das Reaktionsgemisch in der Kälte mit wässeriger Ammoniumchloridlösung und extrahiert anschliessend mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäureäthylester oder Chloroform.

Nach Trocknen der Lösung wird das Lösungsmittel verdampft, und das als Zwischenprodukt entstandene Thioxanthenol- (9)-Derivat in bekannter Weise in seine diastereoisomeren Formen getrennt und bzw. oder durch Kristallisation gereinigt.

Die Wasserabspaltung erfolgt durch Behandlung des rohen Isomerengemisches oder seiner diastereoiso- meren Formen (rac. oc- bzw. rac. ss-Form) mit wasserentziehenden Mitteln, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, Acetanhydrid oder Mineralsäure, z. B. Salzsäure, bei Raum- oder erhöhter Temperatur. Zur Isolierung des Endproduktes der Formel I wird auf die Zimmertemperatur abgekühlte Reaktionslösung auf Eis gegossen, mit einer Alkalihydroxydlösung alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Endprodukt der Formel I durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt und in die stereoisomeren Formen getrennt oder bzw. und gewünschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Thioxanthen-Derivate sind bei. Zimmertemperatur ölig oder fest.

Es sind basische Verbindungen, die mit Säuren beständige kristallisierte Salze bilden.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Thioxanthen-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel in hohem Masse geeignet. So wirken sie narkosepotenzierend, adrenolytisch und sedativ. Ausserdem zeichnen sie sich durch antihistaminartige, antipyretische und hypotherme Wirkungen aus.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Trennung der erhaltenen Isomerengemische in die einheitlichen cis- resp. trans-Formen. Dies bietet den weiteren Vorzug, dass dadurch Verbindungen zugänglich werden, die pharmakologisch stärker wirken, als das Isomerengemisch.

Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung gelangenden'Thioxanthone der Formel II werden hergestellt, indem man Thiosalicylsäure oder deren Ester mit S-Alkyl-p-halogen-thiophenolen, oder MonoS-alkyl-dithiohydrochinone mit o-Halogen-benzoesäuren, z. B. mit o-Chlorbenzoesäure, kondensiert, die Kondensationsprodukte gegebenenfalls in ihre Säurechloride überführt und diese mit Aluminiumchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Nitrobenzol, cyclisiert.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
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Reaktionsprodukt mit Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt und mit Aluminiumchlorid in Nitrobenzol cyclisiert.

In einer gut getrockneten Apparatur werden 0, 79 g Magnesium-Späne, die bei 1100 getrocknet und mit Joddämpfen aktiviert wurden, mit 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran überschichtet und innerhalb einer Stunde mit einem Gemisch von 5, 24 g 2- (l'-Methyl-piperidyl-2')-l-chloräthan und zirka 30 Tropfen Äthylbromid in 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur behandelt. Nachdem alles Magnesium in Lösung gegangen ist, lässt man die Lösung von 1, 8 g 2-Methylmercapto-thioxanthon- (9) in 10 cm : abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch zum Sieden am Rückfluss während 5 Stunden. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit einer eisgekühlten Ammoniumchloridlösung behandelt.

Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigsäureäthylester, trocknet die Lösung über MgS04 und destilliert das Lösungsmittel ab. Das 2-Methylmercapto-9-[2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-thioxanthenol-(9) schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 123-124 .

Fumarat (CHNOSCJLOJ : Smp. 209 (Zers. ). b) 2-Methylmercapto-9-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyliden-1'-thioxanthen.

Zu 4, 11 g 2-Methylmercapto-9-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-thioxanthenol-(9) werden 9, 9 cm3 POC13 beigefügt und 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen tropft man das Gemisch auf 70 g Eis, stellt mit NaOH-Lösung alkalisch, extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat und destilliert das 2-Methylmercapto-9-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")- äthyliden-l']-thioxanthen nach Entfernen des Lösungsmittels im Kugelrohr bei einer Badtemperatur von 180 bis 190 /0, 04 mm Hg. Sdp. 219 /0, 05 mm Hg, gelbes Öl, das glasig erstarrt.

Beispiel 2 : 2-Methylmercapto-9- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyliden-l']-thioxanthen : Trennung der Isomeren.

Isomeres A : 10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Isomerengemisches von cis-und trans-2-Methylmercapto-9-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyliden-1']-thioxanthen werden in 30 cm3 Aceton gelöst und bei 0'stehen gelassen bis keine weiteren Kristalle mehr ausfallen. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man das Isomere A analysenrein vom Smp. 105-107 o.

Zur Herstellung des Maleinats vereinigt man die heissen Lösungen von 3, 0 g 2-Methylmercapto-9-[2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyliden-1']-thioxanthen (Smp. 105-107 ) in 8 cm3 Isopropanol und 1, 0 g
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des Isomeren B eingeengt. Der Rückstand (6, 5 g) wird in 16 cm3 Benzol/Petroläther (1:1) gelöst und an einer Säule von 185 g Aluminiumoxyd adsorbiert. Nachdem noch vorhandenes Isomeres A mit 585 cm3 Benzol/Petroläther (1:1) abgetrennt worden ist, wird mit 455 cm3 Benzol das Isomere B eluiert. Die Benzolfraktion wird eingeengt und der Rückstand mit 0, 40 g Fumarsäure zusammen in 7, 8 cm3 siedendem abs. Äthanol gelöst, filtriert und zum Auskristallisieren auf 0 abgekühlt.

Die ausgeschiedenen Kristalle liefern nach zweimaligem Umkristallisieren aus abs. Äthanol das analysenreine Isomere B des 2-Methyl-
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Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

In einer gut getrockneten Apparatur werden 2, 43 g Magnesium-Späne, die zuvor mit Joddämpfen aktiviert wurden, mit 20 cm3 abs. Tetrahydrofuran überschichtet, einige Tropfen Äthylenbromid zugesetzt und mit 29, 5 g einer 50% igen Lösung von 2- (l'-Methyl-pyrrolidyl-2')-äthylchlorid im gleichen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei das Magnesium grösstenteils in Lösung geht. Nun gibt man mittels Extraktionsapparatur 5, 5 g 2-Methyl- mercapto-thioxanthon- (9) zu und erhitzt weitere 12 Stunden zum Sieden. Das Lösungsmittel wird nun unter vermindertem Druck teilweise abdestilliert, der Rückstand in eine zirka 20%ige wässerige Lösung von Ammoniumchlorid eingetragen und dieses Gemisch mit Chloroform extrahiert.

Aus dem Chloroformextrakt wird nach dem Entfernen des Lösungsmittels das rohe 2-Methylmercapto-9-[2'-(N-methylpyrrolidyl-2")-äthyl-1']-thioxanthenol-(9) erhalten.

Zur Trennung der racemischen Isomeren werden 20 g der rohen Thioxanthenol-Verbindung in 50 cm3 abs. Äthanol gelöst und mit 3, 13 g Fumarsäure aufgekocht. Durch fraktionierte Kristallisation wird das rohe Fumarat vom Smp. 187-189 (rac. ex. - Form) und das rohe Fumarat vom Smp. zirka 150 (rac.

ss-Form) erhalten.
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b) 2-Methylmercapto-9-[2'-(N-methyl-pyrrolidyl-2")-äthyliden-1']-thioxanthen.

Zur Wasserabspaltung erhitzt man 10 g des oben erwähnten rohen Isomerengemisches der Thioxanthenolbase mit 20 cm3 Acetanhydrid, dem 1, 0 g Natriumacetat beigefügt wird, während 5 Stunden zum Sieden. Nach Entfernen des überschüssigen Acetanhydrids unter vermindertem Druck versetzt man mit Natriumcarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Nach Entfernen des Lösungsmittel aus dem Chloroformextrakt wird das 2-Methylmercapto-9-[2'-(N-methyl-pyrrolidyl-2")-thyliden-1']-thioxanthen im Kugelrohr bei 180-185 /0, 1 mm Hg destilliert.

Maleinat (C21H23NS2C4H4O4): 6,73 g der obigen im Kugelrohr destillierten Thioxanthenbase und 2, 32 g Maleinsäure werden in 34 cm3 siedendem Äthanol gelöst, filtriert und bei 00 kristallisiert. Das
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-äthyliden-l']-thioxanthen-maleinat(N-methyl-pyrrolidyl-2")-äthyliden-1']-thioxanthen erhalten, das im Kugelrohr bei 0, 1 mm Hg bei 180 bis 185 destilliert.
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Maleinat (CHgNS'COJ : Smp. 142-143 (Zers. ) nach zweimaligem Umkristallisieren aus abs. Äthanol. Der Misch-Smp. mit dem sub b) erhaltenen Maleinat zeigt keine Depression.

Beispiel 4: 2-Äthylmercapto-9-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyliden-1']-thioxanthen.

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials, 2-Äthylmercapto-thioxanthon-(9) (Smp. 101-102 ), wird Thiosalicylsäure mit S-Äthyl-p-brom-thiophenol in Gegenwart von Kupfer und Kaliumcarbonat kondensiert, das Reaktionsprodukt mit Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt und mit Aluminiumchlorid in Nitrobenzol cyclisiert.

In einer gut getrockneten Apparatur werden 6, 07 g Magnesiumspäne, die zuvor mit Joddämpfen aktiviert wurden, mit 75 cm3 abs. Tetrahydrofuran überschichtet, einige Tropfen Äthylenbromid zugesetzt und mit 40, 4 g 2-(1'Methyl-piperidyl-2')-äthylchlorid zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird It Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei das Magnesium grösstenteils in Lösung geht. Nun gibt man mittels Extraktionsapparatur 27, 2 g 2-Äthylmercapto-thioxanthon- (9) zu und erhitzt weitere 12 Stunden zum Sieden.

Das Lösungsmittel wird nun unter vermindertem Druck teilweise abdestilliert, der Rückstand in eine zirka 20%ige wässerige Lösung von Ammoniumchlorid eingetragen und dieses Gemisch
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Zur Wasserabspaltung erhitzt man 47, 5 g der rohen Thioxanthenolbase mit 32, 5 cm3 Acetanhydrid, dem 1, 6 g Natriumacetat beigefügt wurden, während 5 Stunden zum Sieden. Nach Entfernen des überschüssigen Acetanhydrids unter vermindertem Druck versetzt man mit Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Aus dem Chloroformextrakt wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand im Kugelrohr bei 190-200 /0, 03 mm Hg destilliert. Zur weiteren Reinigung wird das Destillat an Aluminiumoxyd chromatographiert und mit einem Gemisch von vier Teilen Chloroform und einem Teil Cyclohexan eluiert.

Maleinat (C23H27NS2'C4H404) : 4, 5 g Base aus der chromatographischen Hauptfraktion werden mit 1, 44 g Maleinsäure und 25 cm3 abs. Äthanol heiss gelöst und bei 0 kristallisieren gelassen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther schmilzt das analysenreine 2-Äthylmercapto-9- [2'- (N- methyl-Piperidyl-2")äthyliden-1']-thioxanthen-maleinat bei 116-118 (Zers.).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI4.3 worin R und R2 niedere Alkylgruppen bedeuten und n für 1 oder 2 steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thioxanthon-Derivat der allgemeinen Formel II : EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI5.1 worin R2 und n obige Bedeutung besitzen, Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum Thioxanthenol-Derivat der allgemeinen Formel IV :

EMI5.2 worin R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, und, gewünschtenfalls, die erhaltenen Verbindungen in ihre stereoisomeren Formen trennt und bzw. oder in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufspaltung in die diastereoisomeren Formen unmittelbar vor oder nach der Behandlung mit wasserentziehenden Mitteln vorgenommen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Formeln I-IV Ri für die Methyloder Äthylgruppe und R2 für die Methylgruppe steht und die Wasserabspaltung mit Acetanhydrid vorgenommen wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Thioxanthen-Derivate durch fraktionierte Kristallisation in ihre stereoisomeren Formen trennt. Oeterreidhdte StMtsjreckerei.