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Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen, indem man ein Thioxanthenol-Derivat der allgemeinen Formel II :
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit wasserentziehenden Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass man ein Thioxanthenol-Derivat der Formel II mit Wasser entziehenden Mitteln, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt. Zur Isolierung des Endproduktes wird die Reaktionslösung, gegebenenfalls nach Entfernen von überschüssigem Wasser entziehendem Mittel im Vakuum, auf Eis gegossen, mit einer Alkalihydroxydlösung alkalisch gemacht, und das Thioxanthen-Derivat mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das
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Endprodukt in an sich bekannter Weise isoliert, gereinigt und gegebenenfalls in Säureadditionssalze übergeführt.
Die Wasserabspaltung aus dem Thioxanthenol- (9)-Derivat kann vorteilhaft auch mit konz. Salzsäure bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thioxanthen-Derivate sind bei Raumtemperatur kristallin. Es sind basische Verbindungen, die mit Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Thioxanthen-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel in hohem Masse geeignet. So wirken sie narkosepotenzierend, adrenolytisch und sedativ. Ausserdem zeichnen sie sich durch histaminhemmende, antipyretische und hypotherme Wirkungen aus.
Die Ausgangsprodukte obiger Formel II sind neu ; sie werden hergestellt, indem man Thioxanthon mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III :
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worin R obige Bedeutung besitzt, Me ein zweiwertiges Metall, vorzugsweise Magnesium, bedeutet, und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Man geht im einzelnen wie folgt vor :
Man überschichtet aktivierte Magnesiumspäne mit einem wasserfreien offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran, und lässt N-Methyl-4-chlor-piperidin oder N-Isopropyl-4-chlor-piperidin zutropfen.
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werden.
Die so bereitete Grignard-Lösung wird darauf mit Thioxanthon versetzt und das Reaktionsgemisch während mehrerer Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der mctallorganische Komplex mit wässeriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Das Thioxanthenol- (9)- - Derivat wird in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
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l : 9- (N-Methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen.Zur Herstellung des Ausgangsmaterials, Thioxanthon- (9), (Smp. 2070) wird o-Chlorbenzoesäure mit Thiophenol kondensiert und das Reaktionsprodukt mit Thionylchlorid und Aluminiumchlorid cyclisiert.
In einer gut getrockneten Apparatur werden 8, 77 g Magnesiumspäne mitTetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jodkristall und einigen Tropfen Äthylbromid angeätzt. Alsdann lässt man 48 g N-Methyl-4-chlor-piperidin so zutropfen, dass die Reaktion stets in Gang bleibt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man 10 Stunden am Rückfluss zum Sieden, wobei sich das Magnesium fast vollständig umsetzt. Mittels aufgesetzter Extraktionsapparatur gibt man 16, 4 g Thioxanthon zu und erhitzt anschliessend 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden. Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum entfernt und die zurück- bleibenâe Organomagnesiumverbindung mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt, wobei das 9- (N-Me- thyl-piperidyl-4')-thioxanthenol- (9) ausfällt und aus Äthanol kristallisiert wird.
Smp. 187, 5 - 188, 50.
Maleinat : 1, 19 g der erhaltenen Base und 0, 45 g Maleinsäure werden in 30 cm3 abs. Äthanol gelöst.
Beim Abkühlen fällt das Maleinat kristallin aus und wird aus abs. Äthanol umkristallisiert. Smp. 194-195 .
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