AT258298B

AT258298B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5,6-Dihydromorphantridins

Info

Publication number: AT258298B
Application number: AT180866A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1963-09-13
Filing date: 1964-09-11
Publication date: 1967-11-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   5, 6-Dihydromorphantridins   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   5, 6-Dihydromorphan-   tridins der allgemeinen Formel I : 
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 in der   Ri-Rg,   die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste,   Rss   
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 mit dem Stickstoffatom und den dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten 5-7gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch 
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   oderAmmoniumsalzen.   



   Diese Verbindungen werden erhalten, indem zur Herstellung von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Oxim der allgemeinen Formel II : 
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 in der   R2-R6, X   und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure, einem Polyphosphorsäureester, Aluminiumchlorid, Schwefelsäure oder einem aromatischen Sulfonsäurechlorid bei erhöhten   Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, gleichzeitig umgelagert und dehydratisiert wird, die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls am fünfständigen Stickstoff-   

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 und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz übergeführt wird. 



   Die Umlagerung der Verbindungen der Formel II wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und   l800 C   durchgeführt. Diese Umlagerung unter gleichzeitiger Dehydratisierung muss als überraschend angesehen werden. 



   Die nachträgliche Alkylierung kann beispielsweise mittels Alkylhalogeniden in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise in Gegenwart eines Alkaliamids oder Alkalihydrids oder in Gegenwart von Alkyllithium durchgeführt werden. 
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 dem betreffenden Lösungsmittel schwer löslich, so kann sie aus einer üblichen Extraktionsapparatur in das Reaktionsgefäss extrahiert werden. 



   Für die Überführung der erhaltenen Verbindungen in ihre   Säureadditions- oder   quaternären Ammoniumsalze kommen als physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure u. dgl. in Betracht, als Quaternisierungsmittel beispielsweise Alkyl- oder Aralkylhalogenide oder Dimethylsulfat. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Oxime der Formel II können ebenfalls nach üblichen Methoden ausgehend von Anthrachinon durch Umsetzung mit einer   Aminoalkylmetallverbindung   der allgemeinen Formel III : 
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 in der   R2-R6   die angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, und anschliessende Umsetzung mit Hydroxylamin erhalten werden. 



   Die neuen Verbindungen sowie ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine psychotrope, histaminolytische, antiemetische, narkosepotenzierende, adrenolytische, antipyretische, hypotherme, spasmolytische, antitussive, anticholinergische und sedative Wirksamkeit sowie eine Antiserotoninwirkung auf. Am bedeutsamsten ist jedoch ihre Antihistaminwirkung. 



   Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung : 
Beispiel 1 : a) Zu einer Suspension von 208 g Anthrachinon in   l l   absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Eiskühlung ein aus 134 g N-Methyl-4-chlorpiperidin und 24 g Magnesiumspänen hergestelltes Grignard-Reagenz zu, lässt die Temperatur anschliessend auf Raumtemperatur ansteigen und erhitzt 6 h am Rückfluss. Der nach Einengen verbleibende Rückstand wird mit kalter verdünnter Salzsäure extrahiert und das aus dem Filtrat nach Neutralisation mit Ammoniak ausgefallene Produkt aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 74 g   10-Hydroxy-10- (N-Methyl-4-piperidyl)-anthron   vom F. = 250   C (Zers. ). 



     30, 7   g dieser Verbindung werden in 200 ml Pyridin mit 13, 8 g Hydroxylamin-hydrochlorid 4 h unter Rückfluss gerührt, anschliessend wird eingeengt und der verbleibende Rückstand in etwa   l, 4 1   Wasser unter Zugabe von 10 ml 2n-Salzsäure in der Wärme gelöst. Nach Filtration über Kohle wird mit konz. wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit etwa 2 1 heissem Wasser gewaschen und bei   100-120   C   getrocknet. Die Rohausbeute beträgt 30, 2 g, das erhaltene 10-   Hydroxy-10- (N-methyl-4-piperidyl)-anthronoxim   ist für die weitere Reaktion hinreichend rein, F. = 145 bis   l650   C. Es kann mit ätherischer Salzsäure in sein Hydrochlorid. überführt werden, F. = 235 bis   240  C   (aus Äthanol/Äther). 



   10 g der so erhaltenen Verbindung werden mit 130 g Polyphosphorsäure während 30 min bei 140 bis   1600 C gerührt ;   anschliessend wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Kaliumkarbonat neutralisiert. Das abgesaugte und mit Wasser gewaschene Produkt wird aus Essigester umkristallisiert. 



  Man erhält 6 g   11- (N-Methyl-4-piperidyliden)-5, 6-dihydro-morphanthridin-6-on   vom F. = 203  C. 



  Durch Behandlung einer Lösung dieser Verbindung in Aceton mit in Äther gelöster Maleinsäure und 

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Beispiel 2 :
3 g des gemäss Beispiel 1 a erhaltenen   11- (N-Methyl-4-piperidyliden)-5, 6-dihydro-morphanthridin-6-   ons werden in etwa 100 ml Essigester gelöst und mit   l, 5   g Methyljodid versetzt. Nach 3 h wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.

   Das Methojodid des ll- (N-Methyl-4-   piperidyliden)-5, 6-dihydro-morphanthridin-6-on schmilzt   bei   324-326   C.   Die Ausbeute beträgt 3, 1 g 
Beispiel 3 : a) 14, 6   g 1l- (y-Dimethylaminopropyliden) -5, 6-dihydro-morphanthridin-6-on   in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden innerhalb 30 min zu einer Suspension von 5, 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und anschliessend unter Rühren 4 h am Rückflusskühler gekocht. Anschliessend wird unter guter Kühlung mit 25 ml Wasser durch tropfenweise Zugabe zersetzt, von den ausgefallenen Metallhydroxyden abgesaugt, der Filterkuchen zweimal mit je 100 ml Tetrahydrofuran extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird durch Destillation gereinigt.

   Man erhält das   1l-     (&gamma;-Dimethylaminopropyliden)-5,6-dihydromorphanthridin   vom   Kp", mm   = 176-178  C. Die Ausbeute beträgt   11,     7 g.   



   Das Monomaleinat erhält man durch Ausfällung aus ätherischer Lösung mit in Äther gelöster Maleinsäure und anschliessender Umkristallisation aus Aceton. Diese Verbindung hat den F. = 168-169  C. 
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<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> N <SEP> berechnet <SEP> 7, <SEP> 09%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 7, <SEP> l7%. <SEP> 
<tb> 
 



   In gleicher Weise wurde aus b)   ll- [ (l-Methyl-3-pyrrolidyl)-methyliden]-5, 6-dihydro-6-morphanthridon   vom F.   = 200 C l 1- [ (1-   Methyl-3-pyrrolidyl)-methyliden]-5,6-dihydro-morphanthridin vom   Kpo, i = 193-195     C (Maleinat F. = 170  C) hergestellt. c) Ebenso wurde aus 11-[3-(4-Methylpiperazino)-propyliden]-5,6-dihydro-6-morphanthridon vom F. = 149-151 C 11-[3-(4-Methylpiperazino)-propyliden]-5,6-dihydro-morphanthridin vom F.=111 bis 1130 C (Maleinat F. =   189-192    C unter Zersetzung) hergestellt. 
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<tb> 
<tb> 161-164'C <SEP> 3-Chlor-11- <SEP> (3-dimethylamino-propyliden)-5, <SEP> 6-dihydro-morphanthridinAnalyse <SEP> :

   <SEP> N <SEP> berechnet <SEP> 6, <SEP> 88%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 6, <SEP> 81%. <SEP> 
<tb> 
 
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 (y-Pyrrolidinopropyliden) -5, 6-dihydro-morphanthridin-6-on vomhalten ; sein saures Maleinat schmilzt bei   190-191     C. 



   Beispiel 4 :   5,   8 g 11-(1-Methyl-4-piperidyliden)-5,6-dihydro-morphanthridin werden in 100 ml Essigester gelöst,   2, 8   g Methyljodid in 20 ml Essigester zugefügt. Nach kurzem Erwärmen und Aufbewahrung bei Raumtemperatur während 12 h wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. 



  Ausbeute an Methojodid 8, 2 g =   95%.   Fp. =   270-272  C.   
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> N <SEP> berechnet <SEP> 6, <SEP> 5%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 6, <SEP> 7%. <SEP> 
<tb> 
 
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 EMI3.8 
 
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Claims

EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7 EMI4.8 EMI4.9 EMI4.10 EMI4.11 EMI4.12 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 eine CHo-Gruppein der R1-R6, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel bei mässig erhöhten Temperaturen, reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung übergeführt wird.