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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5, 6-Dihydromorphantridins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5, 6-Dihydromorphan- tridins der allgemeinen Formel I :
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in der Ri-Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, Rss
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mit dem Stickstoffatom und den dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten 5-7gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch
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oderAmmoniumsalzen.
Diese Verbindungen werden erhalten, indem zur Herstellung von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Oxim der allgemeinen Formel II :
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in der R2-R6, X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure, einem Polyphosphorsäureester, Aluminiumchlorid, Schwefelsäure oder einem aromatischen Sulfonsäurechlorid bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, gleichzeitig umgelagert und dehydratisiert wird, die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls am fünfständigen Stickstoff-
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und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz übergeführt wird.
Die Umlagerung der Verbindungen der Formel II wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und l800 C durchgeführt. Diese Umlagerung unter gleichzeitiger Dehydratisierung muss als überraschend angesehen werden.
Die nachträgliche Alkylierung kann beispielsweise mittels Alkylhalogeniden in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise in Gegenwart eines Alkaliamids oder Alkalihydrids oder in Gegenwart von Alkyllithium durchgeführt werden.
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dem betreffenden Lösungsmittel schwer löslich, so kann sie aus einer üblichen Extraktionsapparatur in das Reaktionsgefäss extrahiert werden.
Für die Überführung der erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalze kommen als physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure u. dgl. in Betracht, als Quaternisierungsmittel beispielsweise Alkyl- oder Aralkylhalogenide oder Dimethylsulfat.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Oxime der Formel II können ebenfalls nach üblichen Methoden ausgehend von Anthrachinon durch Umsetzung mit einer Aminoalkylmetallverbindung der allgemeinen Formel III :
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in der R2-R6 die angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, und anschliessende Umsetzung mit Hydroxylamin erhalten werden.
Die neuen Verbindungen sowie ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine psychotrope, histaminolytische, antiemetische, narkosepotenzierende, adrenolytische, antipyretische, hypotherme, spasmolytische, antitussive, anticholinergische und sedative Wirksamkeit sowie eine Antiserotoninwirkung auf. Am bedeutsamsten ist jedoch ihre Antihistaminwirkung.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel 1 : a) Zu einer Suspension von 208 g Anthrachinon in l l absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Eiskühlung ein aus 134 g N-Methyl-4-chlorpiperidin und 24 g Magnesiumspänen hergestelltes Grignard-Reagenz zu, lässt die Temperatur anschliessend auf Raumtemperatur ansteigen und erhitzt 6 h am Rückfluss. Der nach Einengen verbleibende Rückstand wird mit kalter verdünnter Salzsäure extrahiert und das aus dem Filtrat nach Neutralisation mit Ammoniak ausgefallene Produkt aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 74 g 10-Hydroxy-10- (N-Methyl-4-piperidyl)-anthron vom F. = 250 C (Zers. ).
30, 7 g dieser Verbindung werden in 200 ml Pyridin mit 13, 8 g Hydroxylamin-hydrochlorid 4 h unter Rückfluss gerührt, anschliessend wird eingeengt und der verbleibende Rückstand in etwa l, 4 1 Wasser unter Zugabe von 10 ml 2n-Salzsäure in der Wärme gelöst. Nach Filtration über Kohle wird mit konz. wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit etwa 2 1 heissem Wasser gewaschen und bei 100-120 C getrocknet. Die Rohausbeute beträgt 30, 2 g, das erhaltene 10- Hydroxy-10- (N-methyl-4-piperidyl)-anthronoxim ist für die weitere Reaktion hinreichend rein, F. = 145 bis l650 C. Es kann mit ätherischer Salzsäure in sein Hydrochlorid. überführt werden, F. = 235 bis 240 C (aus Äthanol/Äther).
10 g der so erhaltenen Verbindung werden mit 130 g Polyphosphorsäure während 30 min bei 140 bis 1600 C gerührt ; anschliessend wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Kaliumkarbonat neutralisiert. Das abgesaugte und mit Wasser gewaschene Produkt wird aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält 6 g 11- (N-Methyl-4-piperidyliden)-5, 6-dihydro-morphanthridin-6-on vom F. = 203 C.
Durch Behandlung einer Lösung dieser Verbindung in Aceton mit in Äther gelöster Maleinsäure und
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Beispiel 2 :
3 g des gemäss Beispiel 1 a erhaltenen 11- (N-Methyl-4-piperidyliden)-5, 6-dihydro-morphanthridin-6- ons werden in etwa 100 ml Essigester gelöst und mit l, 5 g Methyljodid versetzt. Nach 3 h wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Das Methojodid des ll- (N-Methyl-4- piperidyliden)-5, 6-dihydro-morphanthridin-6-on schmilzt bei 324-326 C. Die Ausbeute beträgt 3, 1 g
Beispiel 3 : a) 14, 6 g 1l- (y-Dimethylaminopropyliden) -5, 6-dihydro-morphanthridin-6-on in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden innerhalb 30 min zu einer Suspension von 5, 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und anschliessend unter Rühren 4 h am Rückflusskühler gekocht. Anschliessend wird unter guter Kühlung mit 25 ml Wasser durch tropfenweise Zugabe zersetzt, von den ausgefallenen Metallhydroxyden abgesaugt, der Filterkuchen zweimal mit je 100 ml Tetrahydrofuran extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird durch Destillation gereinigt.
Man erhält das 1l- (γ-Dimethylaminopropyliden)-5,6-dihydromorphanthridin vom Kp", mm = 176-178 C. Die Ausbeute beträgt 11, 7 g.
Das Monomaleinat erhält man durch Ausfällung aus ätherischer Lösung mit in Äther gelöster Maleinsäure und anschliessender Umkristallisation aus Aceton. Diese Verbindung hat den F. = 168-169 C.
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<tb> Analyse <SEP> : <SEP> N <SEP> berechnet <SEP> 7, <SEP> 09%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 7, <SEP> l7%. <SEP>
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In gleicher Weise wurde aus b) ll- [ (l-Methyl-3-pyrrolidyl)-methyliden]-5, 6-dihydro-6-morphanthridon vom F. = 200 C l 1- [ (1- Methyl-3-pyrrolidyl)-methyliden]-5,6-dihydro-morphanthridin vom Kpo, i = 193-195 C (Maleinat F. = 170 C) hergestellt. c) Ebenso wurde aus 11-[3-(4-Methylpiperazino)-propyliden]-5,6-dihydro-6-morphanthridon vom F. = 149-151 C 11-[3-(4-Methylpiperazino)-propyliden]-5,6-dihydro-morphanthridin vom F.=111 bis 1130 C (Maleinat F. = 189-192 C unter Zersetzung) hergestellt.
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<tb> 161-164'C <SEP> 3-Chlor-11- <SEP> (3-dimethylamino-propyliden)-5, <SEP> 6-dihydro-morphanthridinAnalyse <SEP> :
<SEP> N <SEP> berechnet <SEP> 6, <SEP> 88%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 6, <SEP> 81%. <SEP>
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(y-Pyrrolidinopropyliden) -5, 6-dihydro-morphanthridin-6-on vomhalten ; sein saures Maleinat schmilzt bei 190-191 C.
Beispiel 4 : 5, 8 g 11-(1-Methyl-4-piperidyliden)-5,6-dihydro-morphanthridin werden in 100 ml Essigester gelöst, 2, 8 g Methyljodid in 20 ml Essigester zugefügt. Nach kurzem Erwärmen und Aufbewahrung bei Raumtemperatur während 12 h wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute an Methojodid 8, 2 g = 95%. Fp. = 270-272 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> N <SEP> berechnet <SEP> 6, <SEP> 5%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> 6, <SEP> 7%. <SEP>
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