DE2642608C2 - Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinons - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinonsInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders brauchbar als Zwischenprodukte für die Herstellung von 4-(4-disubstituierten-Piperidinylalkyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone-n mit analgetischen und antidiarrhealen Eigenschaften.
- Der Ausdruck "niederes Alkyl" schließt gerad- und verzweigtkettige Reste von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein und wird beispielsweise durch solche Gruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl und Isohexyl dargestellt.
- Der Ausdruck "Phenyl-niederes-Alkyl" schließt Reste wie Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl und α-Methylbenzyl ein.
- Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl" umfaßt Cycloalkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, wobei Cyclopentyl und Cyclohexyl bevorzugte Reste sind.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach folgendem Verfahren hergestellt: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt und B ein basischer Katalysator ist.
- Gemäß der oben angegebenen Arbeitsweise wird ein 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-hydrocarbylaminomethylfuran-2-(3 H)-on (II) mit einer katalytischen Menge einer starken Base, wie einem Alkalihydrid, einem Alkaliamid, einem Alkali-tert.-butoxid oder einem Alkalihydroxid, vorzugsweise einem Alkalihydrid, gemischt, um eine intramolekulare Umlagerung zu dem 1-Kohlenwasserstoff-3,3-diphenyl-4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon (I) herbeizuführen.
- Die intramolekulare Umlagerung wird gewöhnlich unter Anwendung von Wärme ausgeführt, z. B. unter Rückfluß in Isooctan, Benzol, Toluol oder einem ähnlichen Lösungsmittel während ausgedehnter Zeitdauer, z. B. von etwa 10 bis etwa 20 Stunden. Das Pyrrolidinon scheidet sich im allgemeinen aus der gekühlten Reaktionsmischung in Form eines kristallinen Feststoffs ab, der durch Filtration isoliert und durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmitteln weiter gereinigt wird.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt werden: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
- Diese Reaktion wird gewöhnlich unter Anwendung von Wärme bei einer Temperatur von 110 bis 140°C während einer Zeitdauer von z. B. 35 bis 60 Stunden ausgeführt. Das Produkt kann durch verschiedene Methoden aus der Reaktionsmischung erhalten werden. Es wird jedoch vorzugsweise isoliert, indem man die saure Reaktionsmischung auf Eis gießt, eine Trennung der wäßrigen und organischen Phasen und eine Säure-Base-Extraktion der organischen Phase vornimmt und das 4,5-Dihydrofuran-2(3 H)on-Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
- Die α,α-Diphenyl-α-(1-substituierten-3-azetidinyl)-acetonitrile (III) werden aus 1-substituierten-3-azetidinolen nach der folgenden Arbeitsweise gewonnen: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, Z ein niederer Alkylsulfonyloxyrest, ein Alkylsulfonyloxyrest oder ein Halogenidrest, vorzugsweise Chlorid, ist und M&spplus; ein Alkalimetallkation, vorzugsweise Natrium oder Kalium, darstellt.
- Gemäß der obengenannten Arbeitsweise wird einerseits ein Alkyl- oder Arylsulfonatester (IV) oder ein Azetidinylhalogenid (IV) hergestellt und andererseits das Alkalisalz von Diphenylacetonitril in einem ähnlichen Lösungsmittel durch Umsetzung von Diphenylacetonitril mit einem Alkalihydrid oder einem Alkaliamid bereitet. Die Natrium- und Kaliumhydride und -amide werden bevorzugt. Die Lösung des Alkyl- oder Arylsulfonatesters oder des Azetidinylhalogenids wird dann mit dem Alkalisalz von Diphenylacetonitril bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten organischen Lösungsmittels, umgesetzt. Das α,α-Diphenyl-α-(1-substituierten-3-azetidinyl)acetonitril (III) wird aus der Reaktionsmischung isoliert und durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmitteln gereinigt.
- Die 1-substituierten-3-azetidinole V sind bekannte Verbindungen und können hergestellt werden, wie dies von V. R. Gaertner, Tetrahedron Letters No. 39, Seiten 4691-4694 (1966), von Okutani u. a., Chem. Pharm. Bull. 22 (7) 1490-1497 (1974) beschrieben ist, oder nach den in der US-PS 36 68 196 beschriebenen Verfahren.
- Aus den Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I können 1-substituierten-3,3-diphenyl-4-halomethyl-2-pyrrolidinone der allgemeinen Formel &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, hergestellt werden. So kann ein 4-Brommethyl-3,3-diphenyl-1-isopropyl-2-pyrrolidinon gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 5 dadurch hergestellt werden, daß man Thionylbromid anstelle von Thionylchlorid verwendet. Die 4-Jodmethylverbindung kann durch Umsetzung einer 4-Chlormethylverbindung mit Natriumjodid in Aceton hergestellt werden.
- Im folgenden werden zunächst verschiedene Herstellungsbeispiele 1 bis 3 für die α,α-Diphenyl-α-(1-substitierten-3-azetidinyl)acetonitrile angegeben, die dann der Weiterverarbeitung zu den entsprechenden 4,5-Dihydrofuran-2-(3 H)onen zugeführt werden.
- Nachfolgend wird anhand der Beispiele 1 und 2 die Weiterverarbeitung der α,α-Diphenyl-α-(1-substituierten-3-azetidinyl)acetonitrile zu den entsprechenden 4,5-Dihydrofuran-2-(3 H)onen beschrieben.
- Schließlich wird anhand weiterer Beispiele 3 und 4 die erfindungsgemäße Umwandlung der 4,5-Dihydrofuran-2-(3 H)one zu den gewünschten 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinonen sowie am Beispiel 5 die Umsetzung eines 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinons zur entsprechenden 4-Chlormethylverbindung erläutert.
- Eine Mischung von 168 g (0,87 Mol) Diphenylacetonitril und 40,42 g (0,96 Mol) 57%igem Natriumhydrid in einem Liter trockenem Toluol wurde bei Rückflußtemperatur 3 Stunden gerührt.
- Eine gerührte Lösung von 1-Isopropyl-3-azetidinol (100 g, 0,87 Mol) und 101 g (1,0 Mol) Triethylamin in 300 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise mit 100 g (0,87 Mol) Methylsulfonylchlorid behandelt, nach Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen mit trockenem Benzol gewaschen.
- Die Benzollösung des so erhaltenen 1-Isopropyl-3-azetidinyl-methansulfonats wurde tropfenweise der gerührten, unter Rückfluß kochenden Toluolmischung, die das Natriumsalz von Diphenylacetonitril enthielt, zugesetzt; das Kochen unter Rückfluß wurde während 1,5 Stunden nach der Zugabe fortgesetzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser behandelt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden unter Verwendung von verdünntem Natriumhydroxid basisch gemacht, das basenunlösliche Material wurde nachfolgend mit Chloroform extrahiert. Der getrocknete Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand aus Isooctan umkristallisiert. Das erhaltene α,α-Diphenyl-α-(1-isopropyl-3-azetidinyl)acetonitril -wog 142 g (56%) und schmolz bei 93 bis 95°C.
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;:
ber.: C 82,72 H 7,64 N 9,65
gef.: C 82,72 H 7,73 N 9,55 - Eine Mischung von 4,0 g (0,11 Mol) Natriumamid, 21 g (0,11 Mol) Diphenylacetonitril und 300 ml Toluol wurde unter Rückfluß 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Wärmezufuhr wurde eingestellt und dann eine äquimolare Menge von 3-Chlor-1-methylazetidin in Toluol in solchem Ausmaß zugegeben, daß ein Rückfluß aufrechterhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wäßrige saure Extrakt wurde mit verdünntem Natriumhydroxid basisch gemacht, das basische unlösliche Öl mit Isopropyläther extrahiert, der Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der feste Rückstand wurde aus Ligroin umkristallisiert, und es wurden 6,7 g (27%) eines Produkts mit einem Schmelzpunkt bei 113 bis 115°C erhalten.
- Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;:
ber.: C 82,41 H 6,92 N 10,68
gef.: C 82,31 H 6,98 N 10,51 - In der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben und in Übereinstimmung mit den Herstellungsweisen 1 und 2, ausgehend von dem geeigneten 1-substituierten-3-azetidinol und Diphenylacetonitril, wurden die nachstehenden α,α-Diphenyl-α-(1-substituierten-3-azetidinol)acetonitrile -hergestellt:
α,α-Diphenyl-α-(1-äthyl-3-azetidinyl)acetonitril aus 1-Äthyl-3-azetidinol und Diphenylacetonitril,
α,α-Diphenyl-α-(1-propyl-3-azetidinyl)acetonitril aus 1-Propyl-3-azetidinol und Diphenylacetonitril,
α,α-Diphenyl-α-(1-butyl-3-azetidinyl )acetonitril aus 1-Butyl-3-azetidinol und Diphenylacetonitril,
α,α-Diphenyl-α-(1-isobutyl-3-azetidinyl)acetonitril aus 1-Isobutyl-3-azetidinol und Diphenylacetonitril,
α,α-Diphenyl-α-(1-benzyl-3-azetidinyl)acetonitril aus 1-Benzyl-3-azetidinol und Diphenylacetonitril, und
α,α-Diphenyl-α-(1-phenäthyl-3-azetidinyl)acetonitril aus 1-Phenäthyl-3-azetidinol und Diphenylacetonitril. - α,α-Diphenyl-α-(1-isopropyl-3-azetidinyl)acetonitril (142 g 0,49 Mol) wurde zu 500 g einer 70%igen Schwefelsäure bei 90 bis 100°C zugegeben. Die Temperatur wurde auf 130°C während 48 Stunden erhöht. Die gekühlte Mischung wurde auf Eis gegossen, und die kalte Mischung wurde durch Zusatz von festem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die basische Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rückstandsmaterial wurde aus einer Lösung von 80% Isooctan und 20% Isopropyläther auskristallisiert. Das 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-isopropylaminomethylfuran-2(3H)on wog 105 g (69,3%) und schmolz bei 78 bis 80°C.
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub2;:
ber.: C 77,64 H 7,49 N 4,53
gef.: C 77,68 H 7,36 N 4,23 - In der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben und in Übereinstimmung mit Beispiel 1, ausgehend von dem entsprechenden α,α-Diphenyl-α-(1-substituierten-3-azetidinyl)acetonitril und verdünnter Schwefelsäure wurden die folgenden 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-hydrocarbylaminomethylfuran-2-(3H)one hergestellt:
4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-methylaminomethylfuran-2-(3H)on aus α,α-Diphenyl-α-(1-methyl-3-azetidinyl)acetonitril und verdünnter Schwefelsäure,
4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-äthylaminomethylfuran-2-(3H)on aus α,α-Diphenyl-α-(1-äthyl-3-azetidinyl)acetonitril und verdünnter Schwefelsäure,
4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-propylaminomethylfuran-2-(3H)on aus α,α-Diphenyl-α-(1-propyl-3-azetidinyl)acetonitril und verdünnter Schwefelsäure,
4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-isobutylaminomethylfuran-2-(3H)on aus α,α-Diphenyl-α-(1-isobutyl-3-azetidinyl)acetonitril und verdünnter Schwefelsäure,
4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-benzylaminomethylfuran-2-(3H)on aus α,α-Diphenyl-α-(1-benzyl-3-azetidinyl)acetonitril und verdünnter Schwefelsäure, und
4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-phenäthylaminomethylfuran-2-(3H)on aus α,α-Diphenyl-α-(1-phenäthyl-3-azetidinyl)acetonitril und verdünnter Schwefelsäure. - 53 g (0,17 Mol) 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-isopropylaminomethylfuran-2-(3H)on wurden in 300 ml kochendem Isooctan gelöst und 0,25 g 67%iges Natriumhydrid wurde zugegeben. Nach Kochen am Rückflußkühler während 6,5 Stunden wurden weitere 0,25 g 57%iges Natriumhydrid zugegeben, und das Kochen unter Rückfluß wurde über Nacht fortgesetzt. Die gekühlte Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert. Das 3,3-Diphenyl-4-hydroxymethyl-1-isopropyl-2-pyrrolidinon wog 42 g (80%) und schmolz bei 159 bis 161°C.
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub2;:
ber.: C 77,64 H 7,49 N 4,53
gef.: C 77,71 H 7,52 N 4,37 - In der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben und in Übereinstimmung mit Beispiel 3, ausgehend von dem entsprechenden 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-hydrocarbylaminomethylfuran-2-(3H)on und Natriumhydrid, wurden die folgenden 3,3-Diphenyl-4-hydroxymethyl-1-substituierten-2-pyrrolidinone hergestellt:
3,3-Diphenyl-4-hydroxymethyl-1-methyl-2-pyrrolidinon aus 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-methylaminomethylfuran-2-(3H)on und Natriumhydrid,
3,3-Diphenyl-4-hydroxymethyl-1-äthyl-2-pyrrolidinon aus 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-äthylaminomethylfuran-2-(3H)on und Natriumhydrid,
3,3-Diphenyl-4-hydroxymethyl-1-propyl-2-pyrrolidinon aus 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-propylaminomethylfuran-2-(3H)on und Natriumhydrid,
3,3-Diphenyl-4-hydroxymethyl-1-butyl-2-pyrrolidinon aus 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-butylaminomethylfuran-2-(3H)on und Natriumhydrid,
3,3-Diphenyl-4-hydroxymethyl-1-isobutyl-2-pyrrolidinon aus 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-isobutylaminomethylfuran-2-(3H)on und Natriumhydrid,
3,3-Diphenyl-4-hydroxymethyl-1-benzyl-2-pyrrolidinon aus 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-benzylaminomethylfuran-2-(3H)on und Natriumhydrid und
3,3-Diphenyl-4-hydroxymethyl-1-phenäthyl-2-pyrrolidinon aus 4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-4-phenäthylaminomethylfuran-2-(3H)on und Natriumhydrid. - Eine Lösung von 43 g (0,14 Mol) 3,3-Diphenyl-4-hydroxymethyl-1-isopropyl-2-pyrrolidinon in 250 ml Chloroform wurde mit 33 g (0,28 Mol) Thionylchlorid während einer Zeitdauer von einer Minute behandelt, und danach wurden tropfenweise 22 g (0,23 Mol) Pyridin während einer Zeitdauer von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach auf Eis gegossen. Die kalte Mischung wurde durch Zusatz von Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Holzkohle aus einer Mischung von 25% Äthylacetat und 75% Isopropyläther auskristallisiert. Der kristalline Feststoff wurde aus einer Mischung aus 75% Äthanol und 25% Wasser und danach aus Isopropyläther umkristallisiert. Das getrocknete 4-Chlormethyl-3,3-diphenyl-1-isopropyl-2-pyrrolidinon wog 23 g und schmolz bei 114 bis 116°C.
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;NOCl:
ber.: C 73,27 C 6,76 N 4,27
gef.: C 73,30 H 6,82 N 4,22
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinons der allgemeinen Formel &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R ein niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein niederes Cycloalkyl von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-niederes Alkyl, das ein Benzyl, Phenäthyl, Phenpropyl oder α-Methylbenzyl sein kann, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4,5-Dihydrofuran-2(3 H)on der allgemeinen Formel &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer katalytischen Menge einer starken Base zusammenmischt und das 4,5-Dihydrofuran-2(3 H)on zu dem 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon intramolekular umlagert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Base ein Alkalihydrid, ein Alkaliamid, ein Alkali-tert.-butoxid oder ein Alkalihydroxid verwendet wird.
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