DE2340409C2 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch angegebene
Verfahren.
Die erhaltene 1-Tetrazolylessigsäure wird zur Synthese ge
wisser antibiotisch wirkender Penicillin- und Cephalosporin
verbindungen verwendet.
C. R. Jacobson et al. beschreiben in ihrem Aufsatz "Studies in
Tetrazole Chemistry, IV, Tetrazoleacetic Acids and Esters"
("Journal of Organic Chemistry", Band 21, (1956), Seite 311 bis
315) ein Verfahren zur Herstellung 5-substituierter 1-Tetrazol-
1-essigsäure und deren Ester durch Ummetallisieren 1-substitu
ierter Tetrazole, die ein Wasserstoffatom am α-Kohlenstoffatom
des Substituenten in der 5-Stellung des Tetrazolrings
enthalten, wobei entweder Phenyllithium oder Phenylnatrium
eingesetzt werden. Die Carbonierung und anschließende Hydrolyse
dieser 1-substituierten 5α-Metalltetrazole führt zu den
gewünschten substituierten Tetrazolessigsäuren.
In "Journal of Organic Chemistry", Band 22, (1957), Seite 933
bis 936 ist von F. G. Fallon et al. in dem Artikel "Synthesis
of 1-Substituted Tetrazoles" die Herstellung von sieben
1-Alkyltetrazolen durch Umsetzen von Alkylisocyaniden mit Stick
stoffwasserstoffsäure in benzolischer Lösung beschrieben worden.
In dem Aufsatz "The Formation of Tetrazoles by the Condensation
of Organic Azides with Nitriles" ("Journal of Organic Chemistry",
Band 27, (1962), Seite 2085 bis 2087) wurde von W.R. Carpenter
die Herstellung verschiedener 1,5-disubstituierter
Tetrazole durch thermische Kondensation von Alkyl- oder Aryl
aziden mit elektronegativen Halogenalkylnitrilen, z. B. Trifluor
methylnitril, Perfluorpropylnitril, beschrieben, wobei
jedoch als Produkte keine Tetrazolessigsäure oder ein Ester
davon erhalten wurden.
Aus "Angewandte Chemie", internationale Ausgabe, Band 2, (1963),
Nr. 10, Seite 10 ist zu entnehmen, daß lediglich die elektronenarmen
C≡N-Dreifachbindungen von Cyanameisensäureäthylester
oder Perfluoralkylcyaniden in der Lage sind, organische Azide
unter Ausbildung von 5-Trifluormethyl-1-alkyl-1H-tetrazolen
zu addieren, wobei jedoch keinerlei Reaktionsbedingungen angegeben
sind.
In der US-PS 30 73 731 ist unter anderem die Herstellung von
1- und 2-Tetrazolessigsäureäthylestern aus Tetrazol und Brom
essigsäureäthylester bekannt. Es wird ferner angegeben, daß
diese Produkte als Weichmacher geeignet sind.
In "The Canadian Journal of Chemistry", Band 47, (1969), Seite
813 bis 819 ist von R. Raap et al. die Synthese verschiedener
1-, 2- und 5-Tetrazolessigsäureester durch Alkylieren der Tri
äthylammoniumsalze von Tetrazol mit Bromessigsäureäthylester
oder Chloressigsäuremethylester beschrieben. Diese Literatur
stelle enthält ferner die Hydrolyse der Ester zu den Säuren
und eine Bibliographie weiterer Arbeiten, die sich mit diesem
Thema befassen. Aus dieser Veröffentlichung ist ferner die Herstellung
von 5-Trifluormethyl-1-tetrazolylessigsäuremethylester
aus Trifluoracetonitril und Azidoessigsäuremethylester unter An
wendung der von Carpenter angegebenen Bedingungen (W.R. Carpenter,
"J. Org. Chem.", 27, (1962), Seite 2085) bekannt.
Die US-PS 34 68 874 betrifft ein Verfahren zur Herstellung ge
wisser Tetrazolylessigsäureester durch Umsetzen von z. B. Iso
cyanoessigsäure-tert.-butylester mit Stickstoffwasserstoffsäure
oder durch Behandeln einer Mischung aus Tetrazol und Triäthylamin
in Aceton mit Bromessigsäureäthylester. In dieser Patentschrift
werden gewisse Penicillin- und Cephalosporin-Verbindungen
beansprucht, die die Tetrazolacetamidogruppe in der 6-Stellung
des Penicillinrings oder in der 7-Stellung des Cephalosporinrings
enthalten.
Die veröffentlichte niederländische Patentanmeldung 67/17 107
(veröffentlicht am 17. Juni 1968) betrifft die Herstellung von
3-substituierten Tetrazolmethylcephalosporinen durch Umsetzen
eines 3-Azidomethylcephalosporinesters mit gewissen dipolarophilen
Verbindungen, wie Alkoxycarbonylcyaniden.
Es besteht jedoch weiterhin ein Bedürfnis zur Bereitstellung
weiterer und verbesserter Verfahren zur Herstellung von 1-Tetra
zolylessigsäure, die in vielfältiger Weise, wie es
sich aus den oben angegebenen Vorveröffentlichungen ergibt, an
gewandt werden kann. Aus keiner der angegebenen Literatur
stellen ist jedoch nach Kenntnis der Anmelderin das erfindungs
gemäße verbesserte und vereinfachte Verfahren zu entnehmen.
Die Acylcyanid-Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, können nach
an sich bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Ver
bindungen, bei denen die Gruppe R eine von aliphatischer Unsättigung
freie Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
bedeutet, können dadurch erhalten werden, daß man z. B.
ein Acyl-[R-C(O)-]-halogenid mit einem geeigneten Metallcyanid,
wie Natriumcyanid oder Kupfer-(II)-cyanid, umsetzt. In dieser
Weise kann man durch Umsetzen von Acetylchlorid mit Kupfer-(II)-
cyanid Acetylcyanid erhalten. Ein anderes Verfahren besteht
darin, konzentrierten wäßrigen Ammoniak zu einem gemischten
Oxalsäureester der allgemeinen Formel
in der R′′ eine von aliphatischer Unsättigung freie Kohlenwasser
stoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Alkohol
unter Ausbildung des Oxamats zuzusetzen, worauf man die
erhaltene Verbindung mit einer Base, wie Pyridin, vermischt,
abkühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, so daß
man die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel erhält
in der R′′ den Rest der Estergruppe bedeutet. Die Methyl- und
Äthyl-Ester der Cyanameisensäure sind in dem von Ian Heilbron
et al. herausgegebenen "Dictionary of Organic Compounds",
4. Auflage, Band 2, Seite 766, Oxford University Press, (1965)
beschrieben. Aus der DE-PS 5 92 539 ist die Herstellung von
Estern der Cyanameisensäure durch Behandeln von Chlorameisen
säureestern mit festem Alkalicyanid, das 0,2 bis 7,0% Feuchtigkeit
enthält, bei Temperaturen von nicht über 90°C bekannt.
Ein Verfahren zur Herstellung von Cyanameisensäureestern ist
in "Berichte", 70 B, Seite 1012 bis 1016 (1937) angegeben, gemäß
dem langsam in gut gekühlten absoluten Alkohol eingebrachtes
Acetoxyiminoacetylcyanid (AcON : CHCOCN) heftig und fast quantitativ
("C. A.", 31, 4957²) unter Bildung von z. B. Äthoxycarbonylcyanid,
Siedepunkt 113 bis 115°C/710 mm Hg, reagiert. Die
Herstellung von Cyanameisensäure-tert.-butylester ergibt sich
aus Theilheimer, 16, 424 bis 425 N↓↑CO, 202. Aus der niederländischen
Patentanmeldung Nr. 71/06 054 (vom 8. November 1971) ist
die Herstellung von Verbindungen, wie Äthoxycarbonylcyanid, be
kannt.
Beispiele für derartige Verbindungen, die verwendet werden können,
umfassen Acylcyanidverbindungen der oben angegebenen Formel,
in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, sek.-
Pentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, n-Octyl-, 2-Äthylhexyl-,
Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecyl-Gruppe, eine Cyclo
alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclo
propyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe, die
Methylgruppen oder Äthylgruppen als Substituenten an den Ring
kohlenstoffatomen aufweisen können, eine Arylgruppe mit 6 bis
16 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Diphenyl-,
α-Naphthyl- oder β-Naphthylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis
12 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl
propyl-, Phenylbutyl-, Phenylisopropyl- oder Phenylisobutyl-Gruppe,
bedeutet.
Weitere Beispiele für Acylcyanide, die erfindungsgemäß einge
setzt werden können, sind Verbindungen, deren Gruppe R eine
Alkyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxy
gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die 2,2,2-Trichlor
äthoxygruppe, die p-Nitrobenzyloxygruppe, eine Aryloxygruppe
mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyloxygruppe mit
7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkyl-, Cyclo
alkyl-, Aryl- und Aralkyl-Gruppen den oben angegebenen Bedeu
tungen entsprechen.
Die Azidoessigsäure oder deren Ester der allgemeinen Formel
N₃-CH₂-COOR′
in der R′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kann man
durch bekannte Verfahrensweisen herstellen, z. B. durch Ersatz
eines Halogenatoms X einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH₂COOR′ mit Hilfe eines Alkalimetallazids. Z. B. erhält man,
wenn man Natriumazid in einer Aceton/Wasser-Mischung mit einem
Halogenessigsäure-tert.-butylester umsetzt, den Azidoessigsäure-
tert.-butylester. (Vergl. A. T. Moore und H. N. Rydon, "Organic
Syntheses", 45, (1965), Seite 47.) Man kann die Verbindungen
auch dadurch erhalten, daß man die oben angegebenen Reaktions
teilnehmer in wäßrigem Äthanol umsetzt (vergl. M. O. Forster und
H. E. Fierz, "J. Chem. Soc.", 93, 1908), 669). Die Azidoessigsäure,
der Äthylester dieser Verbindung und das Säurechlorid dieser
Verbindung sind aus dem "Dictionary of Organic Compounds",
4. Auflage, Band 1, Seite 307, herausgegeben von Ian Heilbron et al.,
Oxford University Press (1965) bekannt.
Beispiele für Ausgangsmaterialien umfassen Azidoessigsäure und
die Alkylester dieser Verbindung, deren Alkylgruppen 1 bis 12
Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-
Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-,
Hexyl-, Heptyl-, n-Octyl-, 2-Äthylhexyl-, Nonyl-, Decyl-, Un
decyl- und Dodecyl-Ester, als auch die Cycloalkylester dieser
Säure, deren Cycloalkylgruppen 4 bis 8 Kohlenstoffatome ent
halten, wie die Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-
Ester als auch die Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, p-Nitrophenyl-,
Benzyl-, Phenyläthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- und Phenacyl-
Ester. Es versteht sich, daß handelsübliche Mischungen von
Acylcyaniden und Azidoessigsäure oder deren Ester eingesetzt
werden können, wenn Verseifungs-, Decarboxylierungs- und Rei
nigungsschritte vorgesehen sind.
Die Mischung aus dem Acylcyanid und der Azidoessigsäure kann
als solche, d. h. als einfache Mischung der beiden Reaktions
teilnehmer, oder in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder
Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer, d. h. einem inerten
Lösungsmittel, das zwischen 80 und 135°C siedet, z. B. in Dioxan,
Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Xylol und anderen Lösungsmitteln,
wie Dimethylsulfoxyd, Eisessig, Pyridin oder Essigsäureanhydrid,
gelöst oder suspendiert erhitzt werden.
Die Reaktionstemperaturen betragen etwa 80 bis 135°C. Bei höheren
Temperaturen ergibt sich bei den einfacheren Azidreaktions
teilnehmern ein erhöhtes Risiko einer spontanen thermischen Zer
setzung.
Vorzugsweise führt man die Reaktion
mit den beiden Reaktionsteilnehmern bei einer Temperatur
von etwa 90 bis 125°C während einer ausreichenden Zeit
dauer durch, wobei man jedoch bei gewissen Paaren von Reaktions
partner niedriger oder höher liegende Temperaturen anwenden
kann, wenn die Reaktionsdauer nicht von wesentlicher Bedeutung
ist.
Die Mischung aus zwei oder mehreren Reaktionsteilnehmern kann
während der Zeitdauer, die erforderlich ist, um die gewünschte
Menge der Tetrazolylessigsäure oder deren Ester zu bilden, erhitzt
werden. Bei wirksamer Verfahrensführung betragen die Re
aktionszeiten etwa 2 bis 40 Stunden in Abhängigkeit von den aus
gewählten Reaktionsteilnehmern, der angewandten Reaktionstemperatur
und der Tatsache, ob und welches Verdünnungsmittel verwendet
wurde.
Wenn die Reaktion vollständig abgelaufen ist, können die Tetra
zolylessigsäure oder deren Salze in üblicher Weise aus der Reaktions
mischung gewonnen werden, z. B. durch Verdampfen der über
schüssigen Reaktionsteilnehmer im Vakuum, Waschen des Rückstandes
mit organischen Lösungsmitteln und Kristallisation des Pro
duktes.
Eine Mischung aus 13,1 g (0,1 Mol) Azidoessigsäureäthylester
(Reinheit 98,5%) und 20,0 g (0,2 Mol) destilliertem Cyanameisen
säureäthylester wurde 24 Stunden in einem Ölbad auf 110 bis
111°C erhitzt. Nach der Entfernung des überschüssigen Cyanameisen
säureäthylesters im Vakuum erhielt man 22,25 g (98% d. Th.)
5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäureäthylester, der,
wie sich aus dem Kernresonanz-Spektrum ergab, eine Reinheit von
91% aufwies.
Zu dieser Reaktionsmischung gab man 40 ml einer 1n-Chlorwasser
stoffsäure und hielt die Mischung während 22 Stunden am Rückfluß,
worauf die Lösung abgekühlt und der Niederschlag filtriert
wurde. Man erhielt 8,4 g hydratisierte 1-Tetrazolylessigsäure
und bei weiterem Kühlen eine zweite Charge von 2,6 g des Produktes.
Der Niederschlag (beide Chargen) wurde in Äthylacetat gelöst,
über Na₂SO₄ getrocknet, mit Äthylacetat gewaschen, worauf das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde und man 8,37 g (Ausbeute
65%, bezogen auf Azidoessigsäureäthylester) 1-Tetrazolylessigsäure,
F 127 bis 129,5°C, erhielt.
Analyse:
Berechnet:C 28,13, H 3,15, N 43,74%; Gefunden:C 28,39, H 3,16, N 43,65%.
Berechnet:C 28,13, H 3,15, N 43,74%; Gefunden:C 28,39, H 3,16, N 43,65%.
Beide als Ausgangsmaterialien eingesetzte Verbindungen, nämlich
Azidoessigsäureäthylester und Cyanameisensäureäthylester, wurden
destilliert. Die Reinheit des Cyanameisensäureesters wurde nicht
bestimmt, während die Reinheit des Azidoessigsäureäthylester gas
chromatographisch mit 98,5% bestimmt wurde. Die angegebenen Aus
beuten sind auf 100% reine Ausgangsmaterialien bezogen. Diese
Reaktion konnte jedoch erfolgreich in einer halbtechnischen Anlage
mit weniger reinen Reaktionsteilnehmern wiederholt werden.
Eine Mischung aus 6,4 g (50 mMol) Azidoessigsäureäthylester und
15,0 g (50 mMol) destilliertem Cyanameisensäureäthylester wurde
40 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die gelbe Reaktionsmischung
wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 9,4 g (83% d. Th.)
eines Öls erhielt. Die Destillation der Probe bei 115 bis 117°C/0,015 mm Hg
ergab ein viskoses Öl. Beim Stehen erhielt man die
Titelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffs, F=26 bis 29,5°C.
Analyse:
Berechnet:C 42,11, H 5,30, N 24,55%; Gefunden:C 41,96, H 5,14, N 24,80%.
Berechnet:C 42,11, H 5,30, N 24,55%; Gefunden:C 41,96, H 5,14, N 24,80%.
Eine Mischung aus 5,0 g (50 mMol) Azidoessigsäure und 15,0 g
(150 mMol) Cyanameisensäureäthylester wurde 8,5 Stunden auf
110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, worauf
sich ein kristallines Produkt abschied, das abfiltriert und mit
Toluol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt,
und das erhaltene Öl wurde abgekühlt und mit einem Kristall des
Produktes angeimpft, worauf man eine zweite Charge des Produktes
erhielt. Man erhielt die Titelverbindung in einer Menge von
5,1 g (51%, wenn man davon ausgeht, daß die Ausgangsmaterialien
rein sind), F (beide Chargen)=144 bis 147°C.
Analyse:
Berechnet:C 36,01, H 4,03, N 27,99%; Gefunden:C 36,20, H 4,21, N 27,77%.
Berechnet:C 36,01, H 4,03, N 27,99%; Gefunden:C 36,20, H 4,21, N 27,77%.
Die in den Beispielen 1 bis 3 angegebenen Reaktionen wurden unter
Anwendung verschiedener Reaktionsdauern und verschiedener
Verhältnisse der Ausgangsmaterialien durchgeführt. Die Reaktion
wird durch einen Überschuß des Cyanameisensäureäthylesters und
eine Reaktionstemperatur von 105 bis 115°C begünstigt, wobei
bei niedrigeren Temperaturen längere Reaktionsdauern erforderlich
sind, sich jedoch reinere Produkte ergeben.
Eine Mischung aus 5,1 g (39 mMol) Benzoylcyanid und 5,0 g
(39 mMol) Azidoessigsäureäthylester wurde 20 Stunden auf 105°C
erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt, das kristalline Pro
dukt [6,5 g (64%), F=63 bis 67°C] abgetrennt und mit einer
Mischung aus Äthyläther und Hexan gewaschen. Die Ausbeute der
Titelverbindung betrug 6,5 g (64% d. Th.). F=63 bis 67°C.
Analyse:
Berechnet:C 55,38, H 4,65, N 21,53%; Gefunden:C 55,61, H 4,74, N 21,74%.
Berechnet:C 55,38, H 4,65, N 21,53%; Gefunden:C 55,61, H 4,74, N 21,74%.
Die Reaktionen der Beispiele 1 bis 4 wurden in Abwesenheit von
Lösungsmitteln durchgeführt. Die folgenden Beispiele erläutern
die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung
verschiedener Lösungsmittelmedien.
Eine Lösung von 6,45 g (50 mMol) Azidoessigsäureäthylester (Rein
heit 98,5%) und 10,0 g (100 mMol) Cyanameisensäureäthylester
in 30 ml Dioxan wurde, um eine vollständige Reaktion sicherzustellen,
70 Stunden am Rückfluß gehalten. Die erhaltene Reaktionsmischung
wurde dann im Vakuum eingeengt, wobei man 10,0 g
(88%) des Produktes in Form eines Öls erhielt. Das NMR-Spektrum
zeigte, daß das Produkt eine Reinheit von 88% aufwies, so daß
die eigentliche Ausbeute der Reaktion 77% betrug.
Eine Lösung von 5,0 g (50 mMol) Azidoessigsäure und 15,0 g
(150 mMol) Cyanameisensäureäthylester in 15 ml Toluol wurde
24 Stunden am Rückfluß (110°C) erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen.
Der verbleibende Feststoff wurde mit Toluol gerührt,
worauf die Titelverbindung [4,3 g (43%), F=138 bis 142°C]
abgetrennt wurde.
Die obige Reaktion wurde ebenfalls in Eisessig (Rückflußtemperatur,
7,5 Stunden, Ausbeute 36%, F=132 bis 144°C), in Pyridin
(Rückflußtemperatur, 18 Stunden, Ausbeute 17% eines öligen
Produktes), in Essigsäureanhydrid (95°C, 18 Stunden, Ausbeute
20%, F=142 bis 146°C) und in Dioxan (Rückflußtemperatur, 24 Stunden,
Ausbeute 45%, F=138 bis 142°C) durchgeführt. Die
Analyse des unter Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel erhaltenen
Produktes stellt sich wie folgt dar:
Analyse:
Berechnet:C 36,01, H 4,03, N 27,99%; Gefunden:C 36,20, H 4,21, N 22,77%.
Berechnet:C 36,01, H 4,03, N 27,99%; Gefunden:C 36,20, H 4,21, N 22,77%.
Die folgenden Beispiele erläutern Verfahren zur Hydrolyse der Ester.
Eine Probe von 5,0 g (22 mMol) 5-(Äthoxycarbonyl)-1H-tetrazolylessigsäure
äthylester wurde langsam in 10 ml am Rückfluß ge
haltene 1n-Chlorwasserstoffsäure eingetropft. Die erhaltene
Lösung hielt man weitere 30 Stunden am Rückfluß. Dann wurde die
Reaktionsmischung abgekühlt, und es wurden 2,1 g hydratisierter
1-Tetrazolylessigsäure isoliert. Dieses Material wurde erneut
in Äthylacetat gelöst und über Natriumsulfat getrocknet, worauf
das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde. Der Rückstand wurde
mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und filtriert.
Die Ausbeute an wasserfreier 1-Tetrazolylessigsäure betrug
1,63 g (58%, bezogen auf den als Ausgangsmaterial eingesetzten
Diester). F=124 bis 129°C.
Analyse:
Berechnet:C 28,13, H 3,15, N 43,74%; Gefunden:C 28,36, H 3,29, N 43,55%.
Berechnet:C 28,13, H 3,15, N 43,74%; Gefunden:C 28,36, H 3,29, N 43,55%.
1,0 g (5 mMol) 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäure wurde
während 5 Stunden in 12 ml 1n-Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß
gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 4×30 ml
Äthylacetat extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte über
Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wurden.
Die Ausbeute an 1-Tetrazolylessigsäure betrug 0,55 g (86%, bezogen
auf den als Ausgangsmaterial eingesetzten Ester). Das kristalline
Produkt zeigte einen F=120 bis 125°C. Der Mischschmelzpunkt
mit authentischer 1-Tetrazolylessigsäure betrug
123 bis 126°C.
3,0 g 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäureäthylester wurden
1 Stunde in 15 ml 2n-methanol. Kaliumhydroxydlösung und 5 ml Methanol
am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann auf einen pH-Wert
von 2 angesäuert und mit 4×30 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die
vereinigten Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt wurden, wobei man 0,87 g (56%) 1-Tetrazolylessigsäure
in Form von farblosen Kristallen, F=117 bis 120°C, erhielt.
Eine Mischung aus 5,0 g (22 mMol) 5-(Äthoxycarbonyl)-1H-tetrazol-
1-essigsäureäthylester und einem mit Wasser gewaschenen Ionen
austauscherharz [DOWEX 50W-X2, Korngröße 0,037 bis 0,074 mm
(200 bis 400 mesh) in der Säureform] wurde während 48 Stunden
mit 10 ml Wasser am Rückfluß gehalten. Die heiße Mischung wurde
abfiltriert, dann wurde das Harz mit 1 ml Wasser gewaschen und
das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
Äthylacetat gelöst, die Lösung filtriert, über Na₂SO₄ getrocknet
und eingeengt. Nach dem Waschen des als Rückstand verbliebenen
crmefarbigen Feststoffs mit Äther im Vakuum erhielt man
1,63 g (58%) 1-Tetrazolylessigsäure, F=123 bis 129°C.
Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei man 1,2 g (5,4 mMol)
5-(Äthoxycarbonyl)-1H-tetrazol-1-essigsäure, etwa 0,5 g des Ionen
austauscherharzes und 10 ml Wasser verwendete. Die Mischung
wurde dann am Rückfluß während 18 Stunden erhitzt. Man erhielt
1-Tetrazolylessigsäure, F=124 bis 127°C, in einer Menge von
0,5 g (72%, bezogen auf den Tetrazolester).
Eine Probe von 6,0 g (30 mMol) 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäure
(F=134 bis 142°C) wurde in 10 ml Methanol gelöst.
Zu dieser Lösung gab man 15 ml 2n-Kaliumhydroxydlösung in Methanol
und erhitzte die Mischung zum Sieden am Rückfluß. Der erhaltene
Niederschlag wurde abfiltriert (3,6 g, F=202 bis 206°C,
Zers.). Durch Zugabe einer überschüssigen Kaliumhydroxydlösung
in Methanol zu dem Filtrat erhielt man eine zweite Charge von
2,1 g (F=208 bis 227°C, Zers.). Die Umkristallisation des Di
kaliumsalzes der 5-Carboxy-1-tetrazolylessigsäure aus Methanol
ergab das Produkt in Form von gelbbraunen Prismen (Zers. 245 bis
246°C, Ausbeute 57%). Nach dem Trocknen bei 120°C zeigte das
Produkt folgende Analysenwerte:
Analyse:
Berechnet:C 19,35, H 0,81, N 22,57, O 25,77%; Gefunden:C 19,26, H 0,97, N 22,28, O 25,50%.
Berechnet:C 19,35, H 0,81, N 22,57, O 25,77%; Gefunden:C 19,26, H 0,97, N 22,28, O 25,50%.
Eine in ähnlicher Weise hergestellte Probe des Dikaliumsalzes
der 5-Carboxy-1-tetrazolylessigsäure wurde durch Auflösen des
Kaliumsalzes in einer geringen Menge Wasser, Ansäuern der Lösung
mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert
von 2, Extrahieren der Lösung mit Äthylacetat, Trocknen über
Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, Behandeln
des verbleibenden Feststoffs mit einer geringen Menge Äthyläther
und Filtrieren in die 1-Tetrazolylessigsäure überführt. Die Ausbeute
an 1-Tetrazolylessigsäure betrug 40% d. Th., bezogen auf die
Menge des eingesetzten Monoesters. F=127 bis 128°C.
Eine Probe von 2,0 g (7,8 mMol) 5-Benzoyl-1-tetrazolylessigsäure
äthylester wurde 1 Stunde in 12 ml 2n-NaOH-Lösung zum Sieden
am Rückfluß erhitzt, worauf die Lösung auf einen pH-Wert von
etwa 2 angesäuert wurde, wobei sich ein farbloser Niederschlag
abschied, der abfiltriert wurde (1,57 g, F=97 bis 99,5°C).
Nach dem Trocknen ergab sich ein F=122 bis 124°C (Literatur
schmelzpunkt der Benzoesäure 123°C).
Analyse:
Berechnet:C 68,85, H 4,92%; Gefunden:C 68,30, H 4,80%.
Berechnet:C 68,85, H 4,92%; Gefunden:C 68,30, H 4,80%.
Das saure Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und über
Na₂SO₄ getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
wurde, wobei man 0,23 g farblose Kristalle erhielt (23% der
theoretischen Ausbeute für 1-Tetrazolylessigsäure, F=116 bis
123°C). NMR-Spektrum (DMSO) : δ 5,4 (s, 2 H), 9,37 (s, 1 H) mit
7% Benzoesäure als Verunreinigung (δ 7,8, m).
Claims (2)
- Verfahren zur Herstellung von 1-Tetrazolylessigsäure oder deren Alkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch, das
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R keine aliphatischen Mehrfachbindungen aufweisende Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen oder eine keine aliphatischen Mehrfachbindungen aufweisenden Kohlenwasserstoffoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenwasserstoffatomen bedeutet, und
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel N₃-CH₂-COOR′in der R′ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Tolyl gruppe, eine Xylylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Nitro phenylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine Phenyl äthylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe oder eine Phenacylgruppe bedeutet,
- enthält, während einer Zeit, die zur Ausbildung der Tetrazolessigsäure oder deren Ester der allgemeinen Formel in der R und R′ die oben angegebenen Bedeutungen be sitzen, ausreicht, auf eine Temperatur von etwa 80 bis etwa 135°C erhitzt und entweder a), falls die Gruppe R eine keine aliphatischen Mehrfachbindungen aufweisende Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen darstellt, das erhaltene Produkt weiter mit wäßriger Base unter Entfernung des 5-Acyl-Substituenten zu dem Alkalimetallsalz der 1-Tetrazolessigsäure umsetzt und dieses gewünschtenfalls durch Ansäuern in die freie Säure überführt oder b), falls die Gruppe R eine keine aliphatischen Mehrfachbindungen aufweisende Kohlenwasserstoffoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, das Produkt entweder 1) unter Entfernung des 5-Acyl-Substituenten mit einer Säure zu 1-Tetrazolessigsäure umsetzt und diese ge wünschtenfalls mit einer Base in das entsprechende Alkali metallsalz überführt oder 2) mit methanolischem Kalium hydroxyd in das Dikaliumsalz der 5-Carboxy-1H-tetrazol- 1-essigsäure überführt, dieses unter Decarboxylierung in der 5-Stellung und Bildung der 1-Tetrazolessigsäure mit einer Säure behandelt und die 1-Tetrazolessigsäure gewünschtenfalls mit einer Base in das entsprechende Alkalisalz überführt.
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