DE2340409C2

DE2340409C2 -

Info

Publication number: DE2340409C2
Application number: DE2340409A
Authority: DE
Inventors: Allen Samuel Indianapolis Ind. Us Katner
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1972-08-14
Filing date: 1973-08-09
Publication date: 1988-03-17
Also published as: IL42843A; PL89385B1; CH588475A5; PH10552A; SU576935A3; NL7311222A; JPS4975580A; AT329555B; BE803520A; NL179380C; FR2196336A1; NL179380B; RO73460A; FR2196336B1; DE2340409A1; JPS5821628B2; GB1435809A; AU5857573A; HU166844B; CA998397A

Description

Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch angegebene Verfahren.

Die erhaltene 1-Tetrazolylessigsäure wird zur Synthese ge wisser antibiotisch wirkender Penicillin- und Cephalosporin verbindungen verwendet.

C. R. Jacobson et al. beschreiben in ihrem Aufsatz "Studies in Tetrazole Chemistry, IV, Tetrazoleacetic Acids and Esters" ("Journal of Organic Chemistry", Band 21, (1956), Seite 311 bis 315) ein Verfahren zur Herstellung 5-substituierter 1-Tetrazol- 1-essigsäure und deren Ester durch Ummetallisieren 1-substitu ierter Tetrazole, die ein Wasserstoffatom am α-Kohlenstoffatom des Substituenten in der 5-Stellung des Tetrazolrings enthalten, wobei entweder Phenyllithium oder Phenylnatrium eingesetzt werden. Die Carbonierung und anschließende Hydrolyse dieser 1-substituierten 5α-Metalltetrazole führt zu den gewünschten substituierten Tetrazolessigsäuren.

In "Journal of Organic Chemistry", Band 22, (1957), Seite 933 bis 936 ist von F. G. Fallon et al. in dem Artikel "Synthesis of 1-Substituted Tetrazoles" die Herstellung von sieben 1-Alkyltetrazolen durch Umsetzen von Alkylisocyaniden mit Stick stoffwasserstoffsäure in benzolischer Lösung beschrieben worden.

In dem Aufsatz "The Formation of Tetrazoles by the Condensation of Organic Azides with Nitriles" ("Journal of Organic Chemistry", Band 27, (1962), Seite 2085 bis 2087) wurde von W.R. Carpenter die Herstellung verschiedener 1,5-disubstituierter Tetrazole durch thermische Kondensation von Alkyl- oder Aryl aziden mit elektronegativen Halogenalkylnitrilen, z. B. Trifluor methylnitril, Perfluorpropylnitril, beschrieben, wobei jedoch als Produkte keine Tetrazolessigsäure oder ein Ester davon erhalten wurden.

Aus "Angewandte Chemie", internationale Ausgabe, Band 2, (1963), Nr. 10, Seite 10 ist zu entnehmen, daß lediglich die elektronenarmen C≡N-Dreifachbindungen von Cyanameisensäureäthylester oder Perfluoralkylcyaniden in der Lage sind, organische Azide unter Ausbildung von 5-Trifluormethyl-1-alkyl-1H-tetrazolen zu addieren, wobei jedoch keinerlei Reaktionsbedingungen angegeben sind.

In der US-PS 30 73 731 ist unter anderem die Herstellung von 1- und 2-Tetrazolessigsäureäthylestern aus Tetrazol und Brom essigsäureäthylester bekannt. Es wird ferner angegeben, daß diese Produkte als Weichmacher geeignet sind.

In "The Canadian Journal of Chemistry", Band 47, (1969), Seite 813 bis 819 ist von R. Raap et al. die Synthese verschiedener 1-, 2- und 5-Tetrazolessigsäureester durch Alkylieren der Tri äthylammoniumsalze von Tetrazol mit Bromessigsäureäthylester oder Chloressigsäuremethylester beschrieben. Diese Literatur stelle enthält ferner die Hydrolyse der Ester zu den Säuren und eine Bibliographie weiterer Arbeiten, die sich mit diesem Thema befassen. Aus dieser Veröffentlichung ist ferner die Herstellung von 5-Trifluormethyl-1-tetrazolylessigsäuremethylester aus Trifluoracetonitril und Azidoessigsäuremethylester unter An wendung der von Carpenter angegebenen Bedingungen (W.R. Carpenter, "J. Org. Chem.", 27, (1962), Seite 2085) bekannt.

Die US-PS 34 68 874 betrifft ein Verfahren zur Herstellung ge wisser Tetrazolylessigsäureester durch Umsetzen von z. B. Iso cyanoessigsäure-tert.-butylester mit Stickstoffwasserstoffsäure oder durch Behandeln einer Mischung aus Tetrazol und Triäthylamin in Aceton mit Bromessigsäureäthylester. In dieser Patentschrift werden gewisse Penicillin- und Cephalosporin-Verbindungen beansprucht, die die Tetrazolacetamidogruppe in der 6-Stellung des Penicillinrings oder in der 7-Stellung des Cephalosporinrings enthalten.

Die veröffentlichte niederländische Patentanmeldung 67/17 107 (veröffentlicht am 17. Juni 1968) betrifft die Herstellung von 3-substituierten Tetrazolmethylcephalosporinen durch Umsetzen eines 3-Azidomethylcephalosporinesters mit gewissen dipolarophilen Verbindungen, wie Alkoxycarbonylcyaniden.

Es besteht jedoch weiterhin ein Bedürfnis zur Bereitstellung weiterer und verbesserter Verfahren zur Herstellung von 1-Tetra zolylessigsäure, die in vielfältiger Weise, wie es sich aus den oben angegebenen Vorveröffentlichungen ergibt, an gewandt werden kann. Aus keiner der angegebenen Literatur stellen ist jedoch nach Kenntnis der Anmelderin das erfindungs gemäße verbesserte und vereinfachte Verfahren zu entnehmen.

Die Acylcyanid-Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, können nach an sich bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Ver bindungen, bei denen die Gruppe R eine von aliphatischer Unsättigung freie Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, können dadurch erhalten werden, daß man z. B. ein Acyl-[R-C(O)-]-halogenid mit einem geeigneten Metallcyanid, wie Natriumcyanid oder Kupfer-(II)-cyanid, umsetzt. In dieser Weise kann man durch Umsetzen von Acetylchlorid mit Kupfer-(II)- cyanid Acetylcyanid erhalten. Ein anderes Verfahren besteht darin, konzentrierten wäßrigen Ammoniak zu einem gemischten Oxalsäureester der allgemeinen Formel

in der R′′ eine von aliphatischer Unsättigung freie Kohlenwasser stoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Alkohol unter Ausbildung des Oxamats zuzusetzen, worauf man die erhaltene Verbindung mit einer Base, wie Pyridin, vermischt, abkühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, so daß man die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel erhält

in der R′′ den Rest der Estergruppe bedeutet. Die Methyl- und Äthyl-Ester der Cyanameisensäure sind in dem von Ian Heilbron et al. herausgegebenen "Dictionary of Organic Compounds", 4. Auflage, Band 2, Seite 766, Oxford University Press, (1965) beschrieben. Aus der DE-PS 5 92 539 ist die Herstellung von Estern der Cyanameisensäure durch Behandeln von Chlorameisen säureestern mit festem Alkalicyanid, das 0,2 bis 7,0% Feuchtigkeit enthält, bei Temperaturen von nicht über 90°C bekannt. Ein Verfahren zur Herstellung von Cyanameisensäureestern ist in "Berichte", 70 B, Seite 1012 bis 1016 (1937) angegeben, gemäß dem langsam in gut gekühlten absoluten Alkohol eingebrachtes Acetoxyiminoacetylcyanid (AcON : CHCOCN) heftig und fast quantitativ ("C. A.", 31, 4957²) unter Bildung von z. B. Äthoxycarbonylcyanid, Siedepunkt 113 bis 115°C/710 mm Hg, reagiert. Die Herstellung von Cyanameisensäure-tert.-butylester ergibt sich aus Theilheimer, 16, 424 bis 425 N↓↑CO, 202. Aus der niederländischen Patentanmeldung Nr. 71/06 054 (vom 8. November 1971) ist die Herstellung von Verbindungen, wie Äthoxycarbonylcyanid, be kannt.

Beispiele für derartige Verbindungen, die verwendet werden können, umfassen Acylcyanidverbindungen der oben angegebenen Formel, in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, sek.- Pentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, n-Octyl-, 2-Äthylhexyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecyl-Gruppe, eine Cyclo alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclo propyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe, die Methylgruppen oder Äthylgruppen als Substituenten an den Ring kohlenstoffatomen aufweisen können, eine Arylgruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Diphenyl-, α-Naphthyl- oder β-Naphthylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl propyl-, Phenylbutyl-, Phenylisopropyl- oder Phenylisobutyl-Gruppe, bedeutet.

Weitere Beispiele für Acylcyanide, die erfindungsgemäß einge setzt werden können, sind Verbindungen, deren Gruppe R eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxy gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die 2,2,2-Trichlor äthoxygruppe, die p-Nitrobenzyloxygruppe, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyloxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkyl-, Cyclo alkyl-, Aryl- und Aralkyl-Gruppen den oben angegebenen Bedeu tungen entsprechen.

Die Azidoessigsäure oder deren Ester der allgemeinen Formel

N₃-CH₂-COOR′

in der R′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kann man durch bekannte Verfahrensweisen herstellen, z. B. durch Ersatz eines Halogenatoms X einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH₂COOR′ mit Hilfe eines Alkalimetallazids. Z. B. erhält man, wenn man Natriumazid in einer Aceton/Wasser-Mischung mit einem Halogenessigsäure-tert.-butylester umsetzt, den Azidoessigsäure- tert.-butylester. (Vergl. A. T. Moore und H. N. Rydon, "Organic Syntheses", 45, (1965), Seite 47.) Man kann die Verbindungen auch dadurch erhalten, daß man die oben angegebenen Reaktions teilnehmer in wäßrigem Äthanol umsetzt (vergl. M. O. Forster und H. E. Fierz, "J. Chem. Soc.", 93, 1908), 669). Die Azidoessigsäure, der Äthylester dieser Verbindung und das Säurechlorid dieser Verbindung sind aus dem "Dictionary of Organic Compounds", 4. Auflage, Band 1, Seite 307, herausgegeben von Ian Heilbron et al., Oxford University Press (1965) bekannt.

Beispiele für Ausgangsmaterialien umfassen Azidoessigsäure und die Alkylester dieser Verbindung, deren Alkylgruppen 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, n- Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, n-Octyl-, 2-Äthylhexyl-, Nonyl-, Decyl-, Un decyl- und Dodecyl-Ester, als auch die Cycloalkylester dieser Säure, deren Cycloalkylgruppen 4 bis 8 Kohlenstoffatome ent halten, wie die Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl- Ester als auch die Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, p-Nitrophenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- und Phenacyl- Ester. Es versteht sich, daß handelsübliche Mischungen von Acylcyaniden und Azidoessigsäure oder deren Ester eingesetzt werden können, wenn Verseifungs-, Decarboxylierungs- und Rei nigungsschritte vorgesehen sind.

Die Mischung aus dem Acylcyanid und der Azidoessigsäure kann als solche, d. h. als einfache Mischung der beiden Reaktions teilnehmer, oder in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer, d. h. einem inerten Lösungsmittel, das zwischen 80 und 135°C siedet, z. B. in Dioxan, Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Xylol und anderen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxyd, Eisessig, Pyridin oder Essigsäureanhydrid, gelöst oder suspendiert erhitzt werden.

Die Reaktionstemperaturen betragen etwa 80 bis 135°C. Bei höheren Temperaturen ergibt sich bei den einfacheren Azidreaktions teilnehmern ein erhöhtes Risiko einer spontanen thermischen Zer setzung.

Vorzugsweise führt man die Reaktion mit den beiden Reaktionsteilnehmern bei einer Temperatur von etwa 90 bis 125°C während einer ausreichenden Zeit dauer durch, wobei man jedoch bei gewissen Paaren von Reaktions partner niedriger oder höher liegende Temperaturen anwenden kann, wenn die Reaktionsdauer nicht von wesentlicher Bedeutung ist.

Die Mischung aus zwei oder mehreren Reaktionsteilnehmern kann während der Zeitdauer, die erforderlich ist, um die gewünschte Menge der Tetrazolylessigsäure oder deren Ester zu bilden, erhitzt werden. Bei wirksamer Verfahrensführung betragen die Re aktionszeiten etwa 2 bis 40 Stunden in Abhängigkeit von den aus gewählten Reaktionsteilnehmern, der angewandten Reaktionstemperatur und der Tatsache, ob und welches Verdünnungsmittel verwendet wurde.

Wenn die Reaktion vollständig abgelaufen ist, können die Tetra zolylessigsäure oder deren Salze in üblicher Weise aus der Reaktions mischung gewonnen werden, z. B. durch Verdampfen der über schüssigen Reaktionsteilnehmer im Vakuum, Waschen des Rückstandes mit organischen Lösungsmitteln und Kristallisation des Pro duktes.

Beispiel 1 1-Tetrazolylessigsäure

Eine Mischung aus 13,1 g (0,1 Mol) Azidoessigsäureäthylester (Reinheit 98,5%) und 20,0 g (0,2 Mol) destilliertem Cyanameisen säureäthylester wurde 24 Stunden in einem Ölbad auf 110 bis 111°C erhitzt. Nach der Entfernung des überschüssigen Cyanameisen säureäthylesters im Vakuum erhielt man 22,25 g (98% d. Th.) 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäureäthylester, der, wie sich aus dem Kernresonanz-Spektrum ergab, eine Reinheit von 91% aufwies.

Zu dieser Reaktionsmischung gab man 40 ml einer 1n-Chlorwasser stoffsäure und hielt die Mischung während 22 Stunden am Rückfluß, worauf die Lösung abgekühlt und der Niederschlag filtriert wurde. Man erhielt 8,4 g hydratisierte 1-Tetrazolylessigsäure und bei weiterem Kühlen eine zweite Charge von 2,6 g des Produktes. Der Niederschlag (beide Chargen) wurde in Äthylacetat gelöst, über Na₂SO₄ getrocknet, mit Äthylacetat gewaschen, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde und man 8,37 g (Ausbeute 65%, bezogen auf Azidoessigsäureäthylester) 1-Tetrazolylessigsäure, F 127 bis 129,5°C, erhielt.

Analyse:
Berechnet:C 28,13, H 3,15, N 43,74%; Gefunden:C 28,39, H 3,16, N 43,65%.

Beide als Ausgangsmaterialien eingesetzte Verbindungen, nämlich Azidoessigsäureäthylester und Cyanameisensäureäthylester, wurden destilliert. Die Reinheit des Cyanameisensäureesters wurde nicht bestimmt, während die Reinheit des Azidoessigsäureäthylester gas chromatographisch mit 98,5% bestimmt wurde. Die angegebenen Aus beuten sind auf 100% reine Ausgangsmaterialien bezogen. Diese Reaktion konnte jedoch erfolgreich in einer halbtechnischen Anlage mit weniger reinen Reaktionsteilnehmern wiederholt werden.

Beispiel 2 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäureäthylester

Eine Mischung aus 6,4 g (50 mMol) Azidoessigsäureäthylester und 15,0 g (50 mMol) destilliertem Cyanameisensäureäthylester wurde 40 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die gelbe Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 9,4 g (83% d. Th.) eines Öls erhielt. Die Destillation der Probe bei 115 bis 117°C/0,015 mm Hg ergab ein viskoses Öl. Beim Stehen erhielt man die Titelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffs, F=26 bis 29,5°C.

Analyse:
Berechnet:C 42,11, H 5,30, N 24,55%; Gefunden:C 41,96, H 5,14, N 24,80%.

Beispiel 3 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäure

Eine Mischung aus 5,0 g (50 mMol) Azidoessigsäure und 15,0 g (150 mMol) Cyanameisensäureäthylester wurde 8,5 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, worauf sich ein kristallines Produkt abschied, das abfiltriert und mit Toluol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und das erhaltene Öl wurde abgekühlt und mit einem Kristall des Produktes angeimpft, worauf man eine zweite Charge des Produktes erhielt. Man erhielt die Titelverbindung in einer Menge von 5,1 g (51%, wenn man davon ausgeht, daß die Ausgangsmaterialien rein sind), F (beide Chargen)=144 bis 147°C.

Analyse:
Berechnet:C 36,01, H 4,03, N 27,99%; Gefunden:C 36,20, H 4,21, N 27,77%.

Die in den Beispielen 1 bis 3 angegebenen Reaktionen wurden unter Anwendung verschiedener Reaktionsdauern und verschiedener Verhältnisse der Ausgangsmaterialien durchgeführt. Die Reaktion wird durch einen Überschuß des Cyanameisensäureäthylesters und eine Reaktionstemperatur von 105 bis 115°C begünstigt, wobei bei niedrigeren Temperaturen längere Reaktionsdauern erforderlich sind, sich jedoch reinere Produkte ergeben.

Beispiel 4 5-Benzoyl-1-tetrazolylessigsäureäthylester

Eine Mischung aus 5,1 g (39 mMol) Benzoylcyanid und 5,0 g (39 mMol) Azidoessigsäureäthylester wurde 20 Stunden auf 105°C erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt, das kristalline Pro dukt [6,5 g (64%), F=63 bis 67°C] abgetrennt und mit einer Mischung aus Äthyläther und Hexan gewaschen. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 6,5 g (64% d. Th.). F=63 bis 67°C.

Analyse:
Berechnet:C 55,38, H 4,65, N 21,53%; Gefunden:C 55,61, H 4,74, N 21,74%.

Die Reaktionen der Beispiele 1 bis 4 wurden in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung verschiedener Lösungsmittelmedien.

Beispiel 5 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäureäthylester

Eine Lösung von 6,45 g (50 mMol) Azidoessigsäureäthylester (Rein heit 98,5%) und 10,0 g (100 mMol) Cyanameisensäureäthylester in 30 ml Dioxan wurde, um eine vollständige Reaktion sicherzustellen, 70 Stunden am Rückfluß gehalten. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt, wobei man 10,0 g (88%) des Produktes in Form eines Öls erhielt. Das NMR-Spektrum zeigte, daß das Produkt eine Reinheit von 88% aufwies, so daß die eigentliche Ausbeute der Reaktion 77% betrug.

Beispiel 6 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäure

Eine Lösung von 5,0 g (50 mMol) Azidoessigsäure und 15,0 g (150 mMol) Cyanameisensäureäthylester in 15 ml Toluol wurde 24 Stunden am Rückfluß (110°C) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der verbleibende Feststoff wurde mit Toluol gerührt, worauf die Titelverbindung [4,3 g (43%), F=138 bis 142°C] abgetrennt wurde.

Die obige Reaktion wurde ebenfalls in Eisessig (Rückflußtemperatur, 7,5 Stunden, Ausbeute 36%, F=132 bis 144°C), in Pyridin (Rückflußtemperatur, 18 Stunden, Ausbeute 17% eines öligen Produktes), in Essigsäureanhydrid (95°C, 18 Stunden, Ausbeute 20%, F=142 bis 146°C) und in Dioxan (Rückflußtemperatur, 24 Stunden, Ausbeute 45%, F=138 bis 142°C) durchgeführt. Die Analyse des unter Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel erhaltenen Produktes stellt sich wie folgt dar:

Analyse:
Berechnet:C 36,01, H 4,03, N 27,99%; Gefunden:C 36,20, H 4,21, N 22,77%.

Die folgenden Beispiele erläutern Verfahren zur Hydrolyse der Ester.

Beispiel 7 1-Tetrazolylessigsäure

Eine Probe von 5,0 g (22 mMol) 5-(Äthoxycarbonyl)-1H-tetrazolylessigsäure äthylester wurde langsam in 10 ml am Rückfluß ge haltene 1n-Chlorwasserstoffsäure eingetropft. Die erhaltene Lösung hielt man weitere 30 Stunden am Rückfluß. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, und es wurden 2,1 g hydratisierter 1-Tetrazolylessigsäure isoliert. Dieses Material wurde erneut in Äthylacetat gelöst und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und filtriert. Die Ausbeute an wasserfreier 1-Tetrazolylessigsäure betrug 1,63 g (58%, bezogen auf den als Ausgangsmaterial eingesetzten Diester). F=124 bis 129°C.

Analyse:
Berechnet:C 28,13, H 3,15, N 43,74%; Gefunden:C 28,36, H 3,29, N 43,55%.

Beispiel 8

1,0 g (5 mMol) 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäure wurde während 5 Stunden in 12 ml 1n-Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 4×30 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wurden. Die Ausbeute an 1-Tetrazolylessigsäure betrug 0,55 g (86%, bezogen auf den als Ausgangsmaterial eingesetzten Ester). Das kristalline Produkt zeigte einen F=120 bis 125°C. Der Mischschmelzpunkt mit authentischer 1-Tetrazolylessigsäure betrug 123 bis 126°C.

Beispiel 9

3,0 g 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäureäthylester wurden 1 Stunde in 15 ml 2n-methanol. Kaliumhydroxydlösung und 5 ml Methanol am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit 4×30 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wurden, wobei man 0,87 g (56%) 1-Tetrazolylessigsäure in Form von farblosen Kristallen, F=117 bis 120°C, erhielt.

Beispiel 10

Eine Mischung aus 5,0 g (22 mMol) 5-(Äthoxycarbonyl)-1H-tetrazol- 1-essigsäureäthylester und einem mit Wasser gewaschenen Ionen austauscherharz [DOWEX 50W-X2, Korngröße 0,037 bis 0,074 mm (200 bis 400 mesh) in der Säureform] wurde während 48 Stunden mit 10 ml Wasser am Rückfluß gehalten. Die heiße Mischung wurde abfiltriert, dann wurde das Harz mit 1 ml Wasser gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, die Lösung filtriert, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Nach dem Waschen des als Rückstand verbliebenen crmefarbigen Feststoffs mit Äther im Vakuum erhielt man 1,63 g (58%) 1-Tetrazolylessigsäure, F=123 bis 129°C.

Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei man 1,2 g (5,4 mMol) 5-(Äthoxycarbonyl)-1H-tetrazol-1-essigsäure, etwa 0,5 g des Ionen austauscherharzes und 10 ml Wasser verwendete. Die Mischung wurde dann am Rückfluß während 18 Stunden erhitzt. Man erhielt 1-Tetrazolylessigsäure, F=124 bis 127°C, in einer Menge von 0,5 g (72%, bezogen auf den Tetrazolester).

Beispiel 11

Eine Probe von 6,0 g (30 mMol) 5-(Äthoxycarbonyl)-1-tetrazolylessigsäure (F=134 bis 142°C) wurde in 10 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gab man 15 ml 2n-Kaliumhydroxydlösung in Methanol und erhitzte die Mischung zum Sieden am Rückfluß. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert (3,6 g, F=202 bis 206°C, Zers.). Durch Zugabe einer überschüssigen Kaliumhydroxydlösung in Methanol zu dem Filtrat erhielt man eine zweite Charge von 2,1 g (F=208 bis 227°C, Zers.). Die Umkristallisation des Di kaliumsalzes der 5-Carboxy-1-tetrazolylessigsäure aus Methanol ergab das Produkt in Form von gelbbraunen Prismen (Zers. 245 bis 246°C, Ausbeute 57%). Nach dem Trocknen bei 120°C zeigte das Produkt folgende Analysenwerte:

Analyse:
Berechnet:C 19,35, H 0,81, N 22,57, O 25,77%; Gefunden:C 19,26, H 0,97, N 22,28, O 25,50%.

Eine in ähnlicher Weise hergestellte Probe des Dikaliumsalzes der 5-Carboxy-1-tetrazolylessigsäure wurde durch Auflösen des Kaliumsalzes in einer geringen Menge Wasser, Ansäuern der Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2, Extrahieren der Lösung mit Äthylacetat, Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, Behandeln des verbleibenden Feststoffs mit einer geringen Menge Äthyläther und Filtrieren in die 1-Tetrazolylessigsäure überführt. Die Ausbeute an 1-Tetrazolylessigsäure betrug 40% d. Th., bezogen auf die Menge des eingesetzten Monoesters. F=127 bis 128°C.

Beispiel 12 Hydrolyse des 5-Benzoyl-1-tetrazolylessigsäureäthylesters zu 1-Tetrazolylessigsäure und Benzoesäure

Eine Probe von 2,0 g (7,8 mMol) 5-Benzoyl-1-tetrazolylessigsäure äthylester wurde 1 Stunde in 12 ml 2n-NaOH-Lösung zum Sieden am Rückfluß erhitzt, worauf die Lösung auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert wurde, wobei sich ein farbloser Niederschlag abschied, der abfiltriert wurde (1,57 g, F=97 bis 99,5°C). Nach dem Trocknen ergab sich ein F=122 bis 124°C (Literatur schmelzpunkt der Benzoesäure 123°C).

Analyse:
Berechnet:C 68,85, H 4,92%; Gefunden:C 68,30, H 4,80%.

Das saure Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, wobei man 0,23 g farblose Kristalle erhielt (23% der theoretischen Ausbeute für 1-Tetrazolylessigsäure, F=116 bis 123°C). NMR-Spektrum (DMSO) : δ 5,4 (s, 2 H), 9,37 (s, 1 H) mit 7% Benzoesäure als Verunreinigung (δ 7,8, m).

Claims

Verfahren zur Herstellung von 1-Tetrazolylessigsäure oder deren Alkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch, das
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R keine aliphatischen Mehrfachbindungen aufweisende Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen oder eine keine aliphatischen Mehrfachbindungen aufweisenden Kohlenwasserstoffoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenwasserstoffatomen bedeutet, und
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel N₃-CH₂-COOR′in der R′ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Tolyl gruppe, eine Xylylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Nitro phenylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine Phenyl äthylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe oder eine Phenacylgruppe bedeutet,
enthält, während einer Zeit, die zur Ausbildung der Tetrazolessigsäure oder deren Ester der allgemeinen Formel in der R und R′ die oben angegebenen Bedeutungen be sitzen, ausreicht, auf eine Temperatur von etwa 80 bis etwa 135°C erhitzt und entweder a), falls die Gruppe R eine keine aliphatischen Mehrfachbindungen aufweisende Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen darstellt, das erhaltene Produkt weiter mit wäßriger Base unter Entfernung des 5-Acyl-Substituenten zu dem Alkalimetallsalz der 1-Tetrazolessigsäure umsetzt und dieses gewünschtenfalls durch Ansäuern in die freie Säure überführt oder b), falls die Gruppe R eine keine aliphatischen Mehrfachbindungen aufweisende Kohlenwasserstoffoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, das Produkt entweder 1) unter Entfernung des 5-Acyl-Substituenten mit einer Säure zu 1-Tetrazolessigsäure umsetzt und diese ge wünschtenfalls mit einer Base in das entsprechende Alkali metallsalz überführt oder 2) mit methanolischem Kalium hydroxyd in das Dikaliumsalz der 5-Carboxy-1H-tetrazol- 1-essigsäure überführt, dieses unter Decarboxylierung in der 5-Stellung und Bildung der 1-Tetrazolessigsäure mit einer Säure behandelt und die 1-Tetrazolessigsäure gewünschtenfalls mit einer Base in das entsprechende Alkalisalz überführt.