DE2451480C2 - - Google Patents

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DE2451480C2
DE2451480C2 DE2451480A DE2451480A DE2451480C2 DE 2451480 C2 DE2451480 C2 DE 2451480C2 DE 2451480 A DE2451480 A DE 2451480A DE 2451480 A DE2451480 A DE 2451480A DE 2451480 C2 DE2451480 C2 DE 2451480C2
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Takashi Suita Jp Kamiya
Kunihiko Tanaka
Tsutomu Toyonaka Jp Teraji
Keiji Kyoto Jp Hemmi
Youichi Takatsuki Jp Shiokawa
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1H-Tetrazol-5-thiol-Derivaten der allgemeinen Formel
worin R₁ Alkyl, Aminoalkyl, Alkanoylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl oder alkylaminosubstituiertes Phenyl bedeutet, und ihrer Salze, sowie die dabei erhaltenen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
worin R′₁ Alkyl, Alkanoylaminoalkyl, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl oder alkylaminosubstituiertes Phenyl und R₂ Phenylalkyl bedeuten.
Sowohl die Verbindungen der Formel (I) als auch die Verbindungen der Formel (V) stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinderivaten mit einer anitbiotischen Aktivität, beispielsweise solchen der allgemeinen Formel dar
worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Aus der US-PS 23 86 869 ist die Herstellung von 1H- Tetrazol-5-thiol-Derivaten der Formel (I) bekannt, worin R₁ Alkyl, Aryl oder Halogenaryl bedeutet. Bei der Herstellung dieser Verbindunggen nach den bekannten Verfahren werden jedoch Metallazide, insbesondere Alkalimetallazide, eingesetzt, die bekanntlich hochtoxisch sind und in deren Verlauf Mercaptane mit einem äußerst unangenehmen Geruch freigesetzt werden.
Aufgabe der Erfindung war es daher, einen Weg zu finden, auf dem 1H-Tetrazol-5-thiol-Derivate der Formel (I) gefahrloser und ohne Umweltbeeinträchtigung hergestellt werden können, um so die großtechnische Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosporinen zu erleichtern.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgaben erfindungsgemäß dadurch gelöst werden kann, daß man anstelle von Metallaziden wie gemäß Stand der Technik zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) Alkylthiosemicarbazide einsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1H-Tetrazol-5-thiol-Derivaten der oben angegebenen Formel (I) und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein substituiertes Thiosemicarbazid der Formel
worin R′₁ Alkyl, Alkanoylamino, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl oder alkylaminosubstituiertes Phenyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
R₂-X (III)
worin R₂ Phenylalkyl und X den Rest einer Säure bedeuten,
umsetzt unter Bildung eines N,S-disubstituierten Thiosemicarbazids der Formel
worin R′₁, R₂ die oben angegebene Bedeutung haben,
die dabei erhaltene Verbindung der Formel (IV) diazotiert unter Bildung eines 5-Alkylthio-1H-tetrazols der Formel
worin R′₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
die dabei erhaltene Verbindung der Formel (V) mit einem Friedel-Crafts-Katalysator umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R′₁ die oben angegebene Bedeutung hat, und
gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung der Formel (I′), worin R′₁ Alkanoylaminoalkyl bedeutet, hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R″₁ Aminoalkyl bedeutet, und
außerdem gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I″) mit einem Reagens, das eine Alkoxycarbonylgruppe in die Aminogruppe einführen kann, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R₁″′ Alkoxycarbonylaminoalkyl bedeutet, und
ferner gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I′), (I″) oder (I″′) in ihr Salz überführt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die als Zwischenprodukte in dem obengenannten Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel
worin R′₁ Alkyl, Alkanoylaminoalkyl, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl oder alkylaminosubstituiertes Phenyl und R₂ Phenylalkyl bedeuten, sowie insbesondere die Verbindung 1-Methyl-5-benzylthio-1H-tetrazol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (V) stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinderivaten mit einer antibiotischen Aktivität dar, sie können aber auch im Rahmen des weiter oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eingesetzt werden, die ihrerseits geeignet sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinderivaten.
Die Erfindung wird nachstehend näher erläutert.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Alkyl" ist eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe, vorzugsweise niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl oder Hexyl, und eine Cycloalkylgruppe, vorzugsweise niederes Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, zu verstehen. In den Aminoalkyl-, Alkanoylaminoalkyl- und Alkoxycarbonylaminoalkyl- Gruppen steht der Rest "Alkyl" für eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe, vorzugsweise niederes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, und bei der Aminoalkyl-Gruppe handelt es sich vorzugsweise um Amino(niedrig)alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Aminoethyl, Aminopropyl, Aminoisopropyl, Aminobutyl, Aminoisobutyl, Amino-t-butyl, Aminopentyl und Aminohexyl.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoylaminoalkyl" umfaßt N-acyliertes Aminoalkyl, worin die Aminoalkylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat, und die Acylgruppe umfaßt Alkanoyl, vorzugsweise niederes Alkanoyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl oder Caproyl, Aroyl, wie Benzoyl, Toluoyl oder Xylol, und heterocyclisches Carbonyl, wie Nicotinoyl, Thenoyl und Furoyl.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxycarbonylaminoalkyl" steht für die oben definierte Aminoalkylgruppe, deren Aminogruppe durch "Alkoxycarbonyl", vorzugsweise niederes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl, substituiert ist, und bei "Alkoxycarbonylaminoalkyl" handelt es sich vorzugsweise um Methoxycarbonylaminoethyl, Ethoxycarbonylaminoethyl, Propoxycarbonylaminoethyl oder t-Butoxycarbonylaminoethyl.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der hier verwendete Ausdruck "alkylaminosubstituiertes Phenyl" steht für die Phenylgrupe, die durch Alkylamino, vorzugsweise niederes Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Mono(niedrig)alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino oder Propylamino) oder Di(niedrig)alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino), substituiert ist.
Bei dem obengenannten "Säurerest" kann es sich um den Rest einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, von Schwefelsäure, Alkylschwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Dialkylcarbamidsäure handeln, und bei dem Salz der Verbindung der Formel (I) kann es sich um ein Säureadditionssalz, d. h. ein organisches oder anorganisches Säureadditionssalz (z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Succiinat, Tartrat oder Citrat) handeln, wenn R₁ Aminoalkyl bedeutet, oder es kann sich um ein Salz mit einer Base, wie z. B. einem Alkalimetall (wie Natrium oder Kalium) oder einem Erdalkalimetall (wie Magnesium oder Calcium) handeln.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Umsetzung eines substituierten Thiosemicarbazids der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III). Die Umsetzung kann in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol, Äther, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin oder einem anderen in der Umsetzung inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Beschränkung und die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden, je nach Art des praktisch verwendeten Ausgangsmaterials der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III). Das dabei erhaltene Produkt der Formel (IV) kann aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden und es kann auch ohne Isolierung oder Reinigung in der nachfolgenden Stufe verwendet werden.
Das dabei erhaltene N,S-disubstituierte Thiosemicarbazid der Fornel (IV) kann diazotiert werden unter Bildung des 5-Aralkylthio- 1-H-tetrazols der Formel (V). Die Diazotierung wird in der Regel durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit einem Diazotierungsmittel, wie Salpetersäre, Salpetriger Säure oder einem Derivat der Salpetrigen Säure. Bei dem Derivat der Salpetrigen Säure kann es sich um ein Alkylnitrit, wie Methylnitrit, Äthylnitrit, Amylnitrit, Isoamylnitrit, Nitrosylchlorid, Nitrosylsulfat oder Nitrosylacetat, handeln. Die Salpetrige Säure kann auch in Form eines Alkalimetallsalzes, z. B. in Form von Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, in der Regel in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet werden.
Bei diesem Verfahren können verschiedene Diazotierungsmethoden, je nach dem verwendeten Reagens, angewendet werden. Einige typische Methoden sind nachfolgend angegeben. Wenn als Reagens Stickoxyd verwendet wird, wird die Umsetzung in der Regel in der Weise durchgeführt, daß man dieses Gas durch eine Lösung der Verbindung der Formel (IV) leitet. Wenn ein Nitrit verwendet wird, wird die Umsetzung in der Regel in der Weise durchgeführt, daß man unter Eiskühlung eine wäßrige Lösung des Nitrats einer Lösung der Verbindung der Formel (IV) in einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, zusetzt. Wenn ein Alkylnitrit oder eine Nitrosylverbindung verwendet wird, wird die Umsetzung in der Regel in der Weise durchgeführt, daß man ein Alkylnitrit oder eine Nitrosylverbindung der Lösung der Verbindung der Formel (IV) in einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, zugibt. In der Regel wird Nitrosylsulfat in Schwefelsäure verwendet und am gebräuchlichsten ist die Verwendung von Nitrosylacetat in Essigsäure. Alle diese Methoden können bei Raumtemperatur oder einer niedrigeren Temperatur durchgeführt werden.
Das dabei erhaltene Produkt der Formel (V) kann auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, es kann aber auch ohne Isolierung oder Reinigung in der nachfolgenden Stufe verwendet werden.
Das oben erhaltene 1H-Tetrazol-Derivat der Formel (V) wird mit einem Friedel-Crafts-Katalysator behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I′). Unter dem bei dieser Umsetzung verwendeten Friedel-Crafts-Katalysator ist eine Lewis-Säure zu verstehen, wie sie als Kondensationsmittel bei der sogenannten Friedel-Crafts-Reaktion verwendet wird, und ein geeignetes Beispiel dafür ist ein Bortrihalogenid, z. B. Bortrichlorid oder Bortribromid, ein Aluminiumtri­ halogenid, wie Aluminiumtrichlorid oder Aluminiumtribromid, Zinkchlorid, sowie Schwefelsäure und andere Kondensationsmittel, wie sie üblicherweise bei der Friedel- Crafts-Reaktion verwendet werden.
Diese Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Xylol oder in einem anderen gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel oder einer Mischung davon, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen speziellen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das dabei erhaltene Produkt der Formel (I′) wird auf übliche Weise isoliert und gereinigt. Die so erhaltene Verbindung der Formel (I′), worin R₁′ Acylaminoalkyl bedeutet, kann gewünschtenfalls weiter hydrolysiert werden unter Bildung der Verbindung der Formel (I″). Die Hydrolyse wird zweckmäßig durch Erhitzen der Verbindung der Formel (I′), worin R₁′ Acylamnoalkyl bedeutet, oder eines Salzes davon in einer wäßrigen Lösung einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt.
Die dabei erhaltene Verbindung der Formel (I″) kann außerdem gewünschtenfalls mit einem Reagens umgesetzt werden, das in die Aminoalkylgruppe eine Alkoxycarbonylgruppe einführen kann, unter Bildung der Verbindung der Formel (I″′). Als Reagens, das in die Aminoalkylgruppe eine Alkoxycarbonylgruppe einführen kann, kann bei dieser Reaktion ein Alkoxycarbonylazid, Alkylchlorformiat, Dimethyl-2-alkoxycarbonyl­ oxyiminomalonat oder ein anderes Reagens verwendet werden, das üblicherweise für die Umwandlung einer Aminoalkylgruppe in eine Alkoxycarbonylaminoalkylgruppe durch Einführung einer Alkoxycarbonylgruppe in eine Aminoalkylgruppe verwendet werden kann. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triäthylamin oder Tetramethylguanidin, und in der Regel in einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann in geeigneter Weise ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Art der praktisch verwendeten Ausgangsverbindung und dem praktisch verwendeten Reagens.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze sowie die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (V) eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinderivaten mit einer antibiotischen Aktivität, z. B. solchen der allgemeinen Formel
worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, das beispielsweise hergestellt werden kann durch Umsetzung von 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure mit einer Verbindung der Formel (I)
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
(1) 3,15 g 4-Methylthiosemicarbazid und 4,175 g Benzylchlorid wurden zu 30 ml Äthanol zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand unter Erwärmen in 3 ml Methanol gelöst. Es wurden 10 ml Äther zu der erhaltenen Lösung zugegeben und die Mischung wurde geschüttelt. Unter Rühren wurden 3 ml Methanol zugetropft, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehengelasssen. Die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei man 4,707 g S-Benzyl-4-methylthiosemicarbazidhydrochlorid, F. 139,5 bis 141°C, erhielt.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde aus einem Methanol/Äther- (1/4)-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, wobei man weitere 1,567 g der gewünschten Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug somit 6,274 g.
IR-Spektrum (Nujol): ν (cm-1): 3150, 1645, 1590
NMR-Spektrum (in D₂O): δ (ppm): 3,04 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,48 (5H, s).
(2) Zu einer Lösung von 1,158 g S-Benzyl-4-methylthiosemicarbazidhydrochlorid in 10 ml Wasser wurde eine Lösung von 0,345 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser unter Rühren bei 15 bis 20°C über einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft. Zu der Mischung wurden bei 10 bis 15°C unter Rühren über einen Zeitraum von 20 Minuten 2 ml 10%ige Chlorwasserstoffsäure zugetropft und dann wurde 30 Minuten lang bei 10°C gerührt. Die auftretenden Niederschläge wurden durch Abnutschen gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen unter Bildung von 0,957 g 1-Methyl-5-benzylthio-1H-tetrazol. Das Produkt wurde aus einer Äther/n-Hexan-Mischung umkristallisiert, wobei man die gewünschte reine Verbindung, F. 48,5 bis 49,5°C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): ν (cm-1): 770, 690
NMR-Spektrum (in CDCL₃): δ (ppm): 3,75 (3H, s), 4,49 (2H, s), 7,29 (5H, m).
(3) Eine Mischung aus 2,06 g 1-Methyl-5-benzylthio-1H- tetrazol, 2,003 g Aluminiumchlorid und 10 ml Toluol wurde unter Rühren 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung wurden langsam 20 ml Wasser zugegeben, um das überschüssige Aluminiumchlorid zu zersetzen. Es wurden weitere 15 ml Tolouol zugegeben und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die Toluolschicht wurde zweimal mit 15 ml und 10 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde viermal mit heißem Chloroform (25 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,012 g 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol erhielt. Das Produkt wurde aus 2 ml Chloroform umkristallisiert und man erhielt die gereinigte gewünschte Verbindung, F. 123,5 bis 124°C.
IR-Spektrum (Nujol): ν (cm-1): 3200 bis 2600, 1510.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 21 g 4-Methylthiosemicarbazid, 27,83 g Benzylchlorid und 150 ml Äthanol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 120 ml Wasser gelöst, 23 ml der 13,8 g Natriumnitrit enthaltenden wäßrigen Lösung wurden über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Rühren bei 10 bis 15°C zugegeben und dann wurden bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 40 Minuten 73 ml 10%ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt und mit 150 ml und 50 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Magnesiumsulfat wurde zweimal mit 15 ml Toluol gewaschen und dann wurden die Waschwässer und das Filtrat vereinigt. Die gemischte Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 120 ml eingeengt und zu dem Konzentrat wurden 33,375 g Aluminiumchloridpulver zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und portionsweise wurden 150 ml Wasser unter Eiskühlung zu der Reaktionsmischung zugegeben, dann wurden 30 ml Toluol zugegeben. Die Toluolschicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und mit 20 ml Toluol extrahiert.
Die oben erhaltene Toluollösung und der Extrakt wurden miteinander vereinigt und mit 10 ml einer 20%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5 ml Toluol gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt. Die auftretenden Kristalle wurden durch Absaugen filtriert, getrocknet und dann aus 3 ml Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 918 mg 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol, F. 122 bis 124,5°C, erhielt. Die nach der Extraktion mit 20 ml Toluol zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit 100 ml Äthylacetat und einmal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu der Magnesiumsulfat enthaltenden Lösung wurden 1,5 g Aktivkohle zugegeben und die Mischung wurde etwa 5 Minuten lang geschüttelt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und das Waschwasser wurde mit dem Äthylacetatfiltrat vereinigt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 20 bis 25 ml eingeengt, bis zum Auflösen der auftretenden Kristalle erhitzt und dann bei Raumtemperatur stehengelassen. Die auftretenden Kristalle wurden abfiltriert und mit 3 ml Äthylacetat gewaschen, wobei man 8,517 g 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol, F. 122,5 bis 125°C, erhielt. Das Filtrat wurde bis auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt, zum Auflösen der auftretenden Kristalle erhitzt und dann bei Raumtemperatur stehengelassen. Die auftretenden Kristalle wurden durch Absaugen abfiltriert und mit 2 ml Äthylacetat gewaschen, wobei man 4,303 g der gewünschten Verbindung erhielt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Erwärmen in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Niederschläge wurden durch Absaugen abfiltriert und mit kaltem Äthylacetat gewaschen, wobei man 1,781 g der gewünschten Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug somit 15,519 g.
UV-Spektrum: λ 247 nm, λ 224 nm
IR-Spektrum (Nujol): ν (cm-1): 3200 bis 2600, 1510.
NMR-Spektrum (in DMSO-d₆): δ (ppm): 3,66 (3H, s),
Beispiel 3
Aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auf entsprechende Weise wie in den Beispielen 1 und 2 die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • (1) 1-Äthyl-1H-tetrazol-5-thiol
    F. 48-50°C (Zers.)
    U. V. Spektrum: λ 226 nm
  • (2) 1-Propyl-1H-tetrazol-5-thiol
    F. 60-65°C
    U. V. Spektrum: λ 225 nm
  • (3) 1-Butyl-1H-tetrazol-5-thiol
    F. 36-38°C
    U. V. Spektrum: λ 225 nm
  • (4) 1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-thiol
    F. 84-87°C
    U: V. Spektrum: λ 230 nm
  • (5) 1-Acetamidoäthyl-1H-tetrazol-5-thiol
    F. 137,5-139,5°C
  • (6) 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-thiol
    F. 155°C
  • (7) 1-(o-Tolyl)-1H-tetrazol-5-thiol
    F. 109-115°C
  • (8) 1-(4-Chlor-phenyl)-1H-tetrazol-5-thiol
    F. 178°C
  • (9) 1-(4-Dimethylaminophenyl)-1H-tetrazol- 5-thiol
    F. 179°C (Zers.)
Beispiel 4
Eine Mischung auf 1,56 g 1-(2-Acetamidoäthyl)-1H-tetrazol- 5-thiol in 20 ml 6 n Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck über Kaliumhydroxyd getrocknet und man erhielt 1,45 g 1-(2-Aminoäthyl)- 1H-tetrazol-5-thiolhydrochlorid, F. 190 bis 193°C (Zers.)
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 1,82 g 1-(2-Aminoäthyl)-1H-tetrazol- 5-thiolhydrochlorid, 2,86 g t-Butoxycrabonylazid, 20 ml Wasser und 20 ml Dioxan wurden 6,0 g Triäthylamin zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Dioxan unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 bis 8,0 eingestellt und zweimal mit Äther gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 2,05 g 1-(2-t-Butoxycarbonylaminoäthyl)-1H- tetrazol-5-thiol, F. 117 bis 120°C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol): ν (cm-1): 3260 3100, 1670

Claims (3)

1. Verbindung der Formel worin R₁′ (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkanoylamino-(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl oder (C₁-C₆)-alkylaminosubstituiertes Phenyl und R₂ Phenyl-(C₁-C₆)-alkyl bedeuten.
2. 1-Methyl-5-benzylthio-1H-tetrazol.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁ (C₁-C₆)-Alkyl, Amino-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₇)-Alkanoylamino- (C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₇)-Alkoxycarbonylamino-(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl oder (C₁-C₆)-alkylaminosubstituiertes Phenyl bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Thiosemicarbazid der Formel worin R₁′ (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkanoylamino-(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl oder (C₁-C₆)-alkylaminosubstituiertes Phenyl bedeutet, mit einer Verbindung der FormelR₂-X (III)worin R₂ Phenyl-(C₁-C₆)-alkyl und X den Rest einer Säure bedeuten, umsetzt unter Bildung eines N,S-disubstituierten Thiosemicarbazids der Formel worin R₁′ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, die dabei erhaltene Verbindung der Formel IV diazotiert unter Bildung eines 5-Phenyl-(C₁-C₆)-alkylthio-1H-tetrazols der Formel worin R₁′ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die dabei erhaltene Verbindung der Formel V mit einem Friedel-Crafts- Katalysator umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel worin R₁′ die oben angegebenen Bedeutungen hat, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I′, worin R₁′ (C₁-C₇)-Alkanoyl­ amino-(C₁-C₆)-alkyl bedeutet, hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel worin R₁″ Amino-(C₁-C₆)-alkyl bedeutet,
und außerdem gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I″ mit einem Reagens, das eine (C₂-C₇)-Alkoxycarbonylgruppe in die Aminogruppe einführen kann, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel worin R₁″′ (C₂-C₇)-Alkoxycarbonylamino-(C₁-C₆)-alkyl bedeutet, und ferner gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I′, I″ oder I″′ in ihr Salz überführt.
DE19742451480 1973-10-31 1974-10-30 Verfahren zur herstellung von 1htetrazol-5-thiol-derivaten und die dabei erhaltenen verbindungen Granted DE2451480A1 (de)

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JP7044074A JPS5919944B2 (ja) 1974-06-19 1974-06-19 １−アミノアルキル−１ｈ−テトラゾ−ル−５−チオ−ル類の製造法

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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4297489A (en) * 1974-09-03 1981-10-27 Bristol-Myers Company 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4286089A (en) * 1974-12-27 1981-08-25 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
BE845338A (fr) * 1975-09-02 1977-02-21 Nouvelles cephalosporines, procede pour leur obtention et application pharmaceutique
US4171362A (en) * 1975-10-30 1979-10-16 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
US4171368A (en) * 1975-10-30 1979-10-16 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
IL50546A (en) * 1975-10-30 1980-07-31 Smithkline Corp 7-acyl-3-(1-(2-sulfaminoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4171433A (en) * 1975-10-30 1979-10-16 Smithkline Corporation 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins
US4101656A (en) * 1976-07-12 1978-07-18 Smithkline Corporation 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
US4210587A (en) * 1977-06-24 1980-07-01 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino)ethyl]tetrazol-5-ylthio methyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
US4526978A (en) * 1978-09-05 1985-07-02 American Home Products Corporation Process for preparing 1-H-tetrazole-5-thiols and intermediate compounds
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
EP0029998B1 (de) * 1979-11-30 1985-03-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephemverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
NL8100089A (nl) 1980-01-17 1981-08-17 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thiolen en de bereiding daarvan.
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
US4351947A (en) * 1980-03-06 1982-09-28 Asahi Chemical Industry Co., Ltd. Tetrazole derivative
US4663461A (en) * 1980-08-29 1987-05-05 American Home Products Corporation Process for preparing 1-H-tetrazole-5-thiols
US4338452A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 Eli Lilly And Company 1-and 2-(1-Alkyl-1H-tetrazol-5-yl-methyl)-1H-tetrazol-5-thiols and 1-cyanomethyl tetrazole-5-thiol
JPS58164567A (ja) * 1982-03-24 1983-09-29 Shionogi & Co Ltd 異項環チオ−ル化合物とその製法
JPS58178345A (ja) * 1982-04-14 1983-10-19 Fuji Photo Film Co Ltd 直接ポジハロゲン化銀感光材料の処理方法
US4515958A (en) * 1983-07-25 1985-05-07 Olin Corporation Process for preparing 1-alkyl-5-mercaptotetrazoles
US4707488A (en) * 1985-02-11 1987-11-17 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors and use thereof
US5455222A (en) * 1994-12-21 1995-10-03 The Dow Chemical Company 1-substituted-5-thiomethylthiocyanato-1H-tetrazoles, compositions containing them and their use as antimicrobial and marine antifouling agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2386869A (en) * 1945-10-16 Manufacture of
DE241502C (de) *
US3639417A (en) * 1963-02-28 1972-02-01 Eastman Kodak Co 2-tetrazolylthiohydroquinones
DE1251327B (de) * 1964-10-26 1967-10-05 Eastman Kodak Company, Rochester, NY (V St A) Verfahren zur Her Stellung von in 5 Stellung substituierten 1 Aryl-lH-tetrazolen
US3557285A (en) * 1969-03-06 1971-01-19 Armour Pharma Methods for providing muscle relaxation with 1-(substituted) - 5-amino-tetrazoles

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