EP1735272A1 - Verfahren zur herstellung von azidoalkylaminen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von azidoalkylaminen

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Publication number
EP1735272A1
EP1735272A1 EP05736801A EP05736801A EP1735272A1 EP 1735272 A1 EP1735272 A1 EP 1735272A1 EP 05736801 A EP05736801 A EP 05736801A EP 05736801 A EP05736801 A EP 05736801A EP 1735272 A1 EP1735272 A1 EP 1735272A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amine
azide
bromo
water
azidoalkylamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05736801A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jan Haller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dynamit Nobel GmbH
Original Assignee
Dynamit Nobel GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dynamit Nobel GmbH filed Critical Dynamit Nobel GmbH
Publication of EP1735272A1 publication Critical patent/EP1735272A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of azidoalkylamines.
  • Azidoalkylamines play an important role as intermediates in organic synthesis.
  • azidoalkylamines are particularly problematic when additional positions on the amino group can be substituted. Either a poor yield or complex protection group technology has to be accepted.
  • JP 2002-332274 describes such a synthesis in which the amino groups are protected. This makes the synthesis very complex and the yield across all stages is below 40%.
  • the object of the invention is to overcome the disadvantages of the prior art and in particular to provide a process for the preparation of azidoalkylamines which delivers good yields with relatively little effort.
  • the object is achieved by a method with the characteristics of the main claim.
  • a bifunctional alkane with two different nucleofugic groups is reacted with an azide with elimination of a nucleofugic group to form a monofunctional azidoalkane.
  • the monofunctional azidoalkane is reacted with a primary or secondary amine to split off the second nucleofugic group to give the azidoalkylamine.
  • a bifunctional alkane is understood here to mean a compound which contains two different nucleofugic groups, in which each of the two nucleofugic groups is bonded to a primary, secondary or tertiary alkyl group and the two alkyl groups are connected to one another directly or via one or more intermediate members Z.
  • the monofunctional azidoalkane obtained in the first stage e.g. an azidochloroalkane
  • a primary or secondary amine without a prior exchange reaction being necessary (e.g. the less nucleofugic group chlorine is exchanged for a more reactive group such as iodine).
  • the monofunctional azidoalkane is reacted with an amine, it is not the double-azidoalkylated product but almost exclusively the desired single-azidoalkylated product.
  • G 1 nucleofuge group 1
  • G 2 nucleofuge group 2
  • n natural number from 1 to 20, preferably from 2 to 10, particularly preferably from 3 to 6.
  • R, R ' alkyl having 1 to 20, preferably 2 to 10, particularly preferably 3 to 6 C atoms or functionalized alkyl having 1 to 20, preferably 2 to 10, particularly preferably 3 to 6 C atoms, where R and R '' can also be connected to form a ring, for example with the following functional groups (non-restrictive list):
  • Alkenyl, alkynyl, aryl or heterocycle Alkenyl, alkynyl, aryl or heterocycle.
  • R 11 , R 1 ", R IV and R v independently of one another H, alkyl, aryl, also linked to one another to form a ring;
  • Z can also be omitted, in which case the two carbon atoms in the above formula are directly linked to one another.
  • Nucleofuge groups can e.g. be: chloride, bromide, iodide or sulfonates (such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, p-toluenesulfonate).
  • the nucleofugic group with the higher reactivity is substituted in the first reaction step (process step) by the azide group, while the nucleofugic group with the lower reactivity is only substituted in the second reaction step (process step) by the primary or secondary amine.
  • bifunctional alkanes are 1-bromo-2-chloroethane, 1-bromo-3-chloropropane, 1-bromo-3-chloro-2-methylpropane, 1-bromo-4-chlorobutane, 1-bromo-5-chloropentane, 1 -Bromo-6-chlorohexane, 2-bromo-1-chloropropane, 1-bromo-3-chloro-2,2-dimethoxypropane, 1-chloro-3-iodopropane, 1-chloro-4-iodobutane, 1-chloro-5 -iodpentane, 1-chloro-6-iodohexane, p-toluenesulfonic acid 2-chloroethyl ester, methanesulfonic acid 2-chloroethyl ester, p-toluenesulfonic acid 3-chloropropyl ester.
  • the first stage of the process is carried out in a polar solvent, e.g. Formamide, dimethylformarnide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, diethylene glycol, methanol, acetone or water.
  • a polar solvent e.g. Formamide, dimethylformarnide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, diethylene glycol, methanol, acetone or water.
  • Mixtures of these solvents in particular an organic solvent and water, can also be used.
  • Such a mixture preferably contains at most 30% by weight of water.
  • Those solvents are particularly preferred in which both the bifunctional alkane and the azide are at least 1% by weight soluble.
  • the azidoalkane which still contains a nucleofugic group, can - but does not have to - be purified before it reacts with the primary or secondary amine to form the azidoalkylamine.
  • the intermediate connection is preferred with a extracted non-polar solvent from the polar solvent of the first stage. It is particularly preferred to add water after the addition of the non-polar solvent.
  • the primary or secondary amine is preferably used in excess in the second process step.
  • the excess is particularly preferably 1 to 5000 mol%, in the case of monoamines preferably 10 to 100 mol% and in the case of polyvalent amines, such as diamines, preferably 100 to 1000 mol%.
  • the primary amine is a diamine and only one amino group is to be azidoalkylated, an excess of the diamine is used or this is used simultaneously as a solvent.
  • Water is preferably added before, during or after the reaction with the amine, or a water-containing amine is used.
  • the amount of water present in the reaction is preferably 5 to 90% by weight of the total amount of amine and water, particularly preferably 15 to 50% by weight.
  • the azidoalkylamine can be separated from the excess amine using an apolar solvent and distilled.
  • the azidoalkylamine can be precipitated as a salt by adding an acid and can be further purified by recrystallization.
  • N- (azidoalkyl) diaminoalkanes can be worked up in this way.
  • the azidoalkylamine is preferably fractionally precipitated by first precipitating the excess, unreacted amine with the required amount of acid and separating it before the azidoalkylamine is precipitated with acid.
  • the azidoalkylamine obtained can be purified by chromatography as a free base, as a salt of the acid which is released in the reaction in the second stage, or as a salt of precipitation with an acid.
  • the azidoalkylamine obtained can also be separated off and / or purified by distillation.
  • the invention is illustrated by the following examples, without restricting it:
  • Example 1 Preparation of N- (4-azidobutyl) -1,3-diaminopropane with addition of water and fractional precipitation as N- (4-azidobutyl) -1,3-propanediammonium bismethanesulfonate
  • the 1-azido-4-chlorobutane isolated from the hexane extract by distilling off the solvent has an extremely high decomposition energy of 4000 J / g and is sensitive to impact!
  • Example 2 Preparation of N- (4-azidobutyl) -1,3-propanediamine with addition of water and precipitation as N- (4-azidobutyl) -1,3-propanediammonium bis-methanesulfonate
  • Example 3 Preparation of N- (4-azidobutyl) -1,3-propanediamine using water-containing 1,3-diaminopropane and precipitation as N- (4-azidobutyl) -1,3-propanediammonium bismethanesulfonate
  • the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, warmed to 35 ° C., the hexane was distilled off in vacuo and the mixture was stirred at 35 ° C. for a further 4 hours.
  • the cooled, cloudy solution was extracted twice with 10 ml of toluene and the product was fractionally precipitated from the toluene phase by adding 5.4 g of methanesulfonic acid.
  • the solid was washed with acetonitrile and recrystallized from 50 ml of isopropanol.
  • Example 4 Preparation of N- (4-A_zidobutyl) -1,3-propanediamine and precipitation as N- (4-azidobutyl) -1,3-propanediarrimonium bismethanesulfonate
  • IR (KBr): v (cm "1 ) 2932, 2870, 2797, 2453, 2091, 1593, 1462, 1261.

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Azidoalkylaminen, bei dem in der ersten Verfahrensstufe ein bifunktionelles Alkan mit zwei unterschiedlich nucleofugen Gruppen mit einem Azid unter Abspaltung einer nucleofugen Gruppe zu einem monofunktionellen Azidoalkan und in der zweiten Stufe das monofunktionelle Azidoalkan mit einem primären oder sekundären Amin unter Abspaltung der zweiten nucleofugen Gruppe zum Azidoalkylamin umgesetzt wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von Azidoalkylaminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azidoalkylaminen.
Azidoalkylamine spielen als Zwischenprodukte in der organischen Synthese eine große Rolle.
Die Synthese von Alkylaziden mittels nucleophiler Substitution ist bekannt. Dabei reagiert die entsprechende Ausgangsverbindung mit einem Azid.
In J. Org. Chem. 1957, 22, 238-240 wird die Synthese von Alkylaziden ausgehend von Alkylbromiden und -iodiden in Alkoholen oder 2-Alkoxyethanolen unter Zusatz von Wasser beschrieben. Die Alkylazide tragen keine weiteren funktioneilen Gruppen.
In Tetrahedron Lett. 1991 , 32, 183-186 wird die Herstellung von Diazidoall anen aus den korrespondierenden Dichlor- oder Dibromderivaten in Dimethylformamid beschrieben.
In J. Org. Chem. 1957, 22, 995-996 wird die Synthese von 2-Chlorethylazid ausgehend von 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat in einer Mischung aus Methanol und Wasser beschrieben. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden unter Rückfluss gehalten und das Produkt anschließend extrahiert und destilliert.
In J. Org. Chem. 1993, 58, 3736-3741 wird die Synthese von Azidoalkylaminen und N-(Azidoalkyl)-diaminoalkanen beschrieben, wobei N-(Halogenalkyl)-amine oder -diaminoalkane als Intermediate dienen. Diese besitzen den Nachteil, dass Ihre Synthese kompliziert ist und dass sie durch intramolekulare Substitution cyclisieren können. Insbesondere bei der Synthese von N-(4-Azidobutyl 1 ,3- propandiamin liegt die Ausbeute in der letzten Stufe nur bei 30 %, we il die ringschließende nucleophile Substitution zu N-(3-Aminopropyl)-pyrrolidin in den Vordergrund tritt. Des Weiteren wird die Synthese von Azidobutylaminen durch Aminolyse von 1-Azido-4-iodbutan beschrieben. Dieses wiederum wird in zwei Stufen durch die Reaktion von 1-Brom-4-chlorbutan mit Natriumazid zum 1-Azido- 4-chlorbutan und die Aktivierung der nucleofugen Gruppe Chlorid durch deren Austausch gegen lodid hergestellt.
Die Synthese von Azidoalkylaminen bereitet insbesondere dann Probleme, wenn weitere Positionen an der Aminogruppe substituiert werden können. Entweder muss eine schlechte Ausbeute oder aufwändige Schutzgruppentechnik in Kauf genommen werden.
Die JP 2002-332274 beschreibt eine solche Synthese, bei der die Aminogruppen geschützt werden. Die Synthese wird hierdurch sehr aufwändig und die Ausbeute über alle Stufen liegt unter 40 %.
Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Azidoalkylaminen zu schaffen, welches mit relativ geringem Aufwand gute Ausbeuten liefert.
Die Aufgabe wird durch ein Verfahren mit den Kennzeichen des Hauptanspruchs gelöst. Dabei wird in der ersten Verfahrensstufe ein bifunktionelles Alkan mit zwei unterschiedlich nucleofugen Gruppen mit einem Azid unter Abspaltung einer nucleofugen Gruppe zu einem monofunktionellen Azidoalkan umgesetzt. In der zweiten Stufe wird das monofunktionelle Azidoalkan mit einem primären oder sekundären Amin unter Abspaltung der zweiten nucleofugen Gruppe zum Azidoalkylamin umgesetzt.
Unter einem bifunktionellen Alkan wird hier eine Verbindung verstanden, die zwei unterschiedlich nucleofuge Gruppen enthält, bei der jede der beiden nucleofugen Gruppen an eine primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe gebunden ist und die beiden Alkylgruppen direkt oder über ein oder mehrere Zwischenglieder Z miteinander verbunden sind. Zwischenglieder Z können z.B. sein: gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffketten, Arylgruppen, gesättigte oder ungesättigte Carbocyclen, die weiterhin Brückenglieder wie z.B. -O-, -S-, -C(=O)-, -CO2-, - SO2- und nicht reagierende Substituenten wie Ester-, Amid- oder Ethergruppen enthalten können.
Überraschend wurde gefunden, dass das in der ersten Stufe gewonnene monofunktionelle Azidoalkan (z.B. ein Azidochloralkan) mit einem primären oder sekundären Amin reagiert, ohne dass eine vorherige Austauschreaktion notwendig ist (z.B. die wenig nucleofuge Gruppe Chlor gegen eine reaktivere Gruppe wie lod ausgetauscht wird). Weiterhin überraschend ist, dass bei der Umsetzung des monofunktionellen Azidoalkans mit einem Amin nicht das doppelt azidoalkylierte Produkt, sondern nahezu ausschließlich das gewünschte einfach azidoalkylierte Produkt entsteht.,
Schematisch lässt sich der Reaktionsablauf wie folgt darstellen (bifunktionelles Alkan enthält hier als Zwischenglieder Z nur unverzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffketten, zweite Stufe alternativ mit einem primären oder sekundären Amin):
-<CH2) (primäres Amin)
R
N3 \ NH N\ N3 CH2)^ R' (CH2)n R'7 HG1
(sekundäres Amin) mit:
G1 = nucleofuge Gruppe 1 G2 = nucleofuge Gruppe 2
n = natürliche Zahl von 1 bis 20, bevorzugt von 2 bis 10, besonders bevorzugt von 3 bis 6.
M = Metall, bevorzugt einwertiges Metall wie Li, Na, K, Rb, Cs (im Falle eines mehrwertigen Metalls ist die Formel MN3 entsprechend anzupassen, z.B. M(N3)2 im Falle eines 2-wertigen Metalls wie Ba, Zn, oder M(N3)3 im Falle eines 3- wertigen Metalls wie AI); Ammonium, gegegebenfalls auch mit organischen Substituenten, wobei bis zu vier H-Atome des Ammoniumions durch, gegegebenfalls auch verschiedene, organische Reste, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl) substituiert sein können, z.B. (NMe3H)+, (NEt3H)+, (NBu )+ oder (NMe3CH2Ph)+ oder mit M = substituiertes Metall oder Halbmetall, z.B. MN3 = SiMe3N3, SnBu3N3, AIEt2N3.
R, R' = Alkyl mit 1 bis 20, bevorzugt 2 bis 10, besonders bevorzugt 3 bis 6 C- Atomen oder funktionalisiertes Alkyl mit 1 bis 20, bevorzugt 2 bis 10, besonders bevorzugt 3 bis 6 C-Atomen, wobei R und R' auch zu einem Ring verbunden sein können, mit beispielsweise folgenden funktioneilen Gruppen (nicht einschränkende Aufzählung):
Amin,
-OR1 mit {R1 = H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclus, -C(=O)R2, -C(=S)R2 mit [R2 = Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclus, Alkoxy, Aryloxy, Hetero- cyclyloxy, -NR3R4 mit (R3 und R4 unabhängig voneinander = H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclus, wobei R3 und R4 auch zu einem Ring verknüpft sein können), -SR5 mit (R5 = Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heterocyclus)]}, -NR6R7 mit R6 und R7 unabhängig voneinander = R1 wie zuvor definiert und zusätzlich -SO2R5, wobei R6 und R7 auch zu einem Ring verknüpft sein können; -N=CR8R9 mit R8 und R9 unabhängig voneinander = R2 wie zuvor definiert, wobei R8 und R9 auch zu einem Ring verknüpft sein können,
-SR10 mit R10 = R1 wie zuvor definiert aber ohne H;
-C(=O)R11, -C(=O)C(=O)R11, -C(=NOR3)R11, -SOR11, -SO2R11, -P(=O)R11R12 mit R11 und R12 = R2 wie zuvor definiert und zusätzlich -OH;
-BR13R14 mit R13 und R14 unabhängig voneinander = R5, OR3, NR3R4 wie zuvor definiert;
-SiR15R16R17 mit R15, R16 und R17 unabhängig voneinander = R5, OR3;
-SnR18 3 mit R18 = Alkyl;
-F; -CN; -N3; -NO2;
Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Heterocyclus.
Alternativ kann als bifunktionelles Alkan auch eine zu folgender allgemeinen For- mel gehörende Verbindung eingesetzt werden:
mit R11, R1", RIV und Rv = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, untereinander auch zum Ring verknüpft; Z = gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 20 C-Atomen, bevorzugt 1 bis 4 C-Atome, Arylgruppen, gesättigte oder ungesättigte Carbocyc- len, die weiterhin Brückenglieder wie -O-, -S-, -C(=0)-, -CO2-, -SO2- und nicht reagierende Substituenten, wie Ester-, Amid- oder Ethergruppen. Z kann auch wegfallen, dann sind die beiden C-Atome in obiger Formel unmittelbar miteinander verbunden.
Nucleofuge Gruppen (Substituenten) können z.B. sein : Chlorid, Bromid, lodid oder Sulfonate (wie z.B. Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, p-Toluolsulfo- nat). Die nucleofuge Gruppe mit der höheren Reaktivität wird im ersten Reaktionsschritt (Verfahrensstufe) durch die Azidgruppe substituiert, während die nucleofuge Gruppe mit der niedrigeren Reaktivität erst im zweiten Reaktionsschritt (Verfahrensstufe) durch das primäre oder sekundäre Amin substituiert wird. Beispiele für bifunktionelle Alkane sind 1-Brom-2-chlorethan, 1-Brom-3- chlorpropan, 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan, 1-Brom-4-chlorbutan, 1-Brom-5- chlorpentan, 1-Brom-6-chlorhexan, 2-Brom-1-chlorpropan, 1-Brom-3-chlor-2,2- dimethoxypropan, 1-Chlor-3-iodpropan, 1-Chlor-4-iodbutan, 1-Chlor-5-iodpentan, 1 -Chlor-6-iodhexan, p-Toluolsulfonsäure-2-chlorethylester, Methansulfonsäure-2- chlorethylester, p-Toluolsulfonsäure-3-chlorpropylester. Ein Beispiel für ein bifunktionelles Alkan mit Arylzwischenglied ist 2-(Chlormethyl)-benzylbromid.
Bevorzugt wird die erste Stufe des Verfahrens in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. Formamid, Dimethylformarnid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Diethylenglycol, Methanol, Aceton oder Wasser. Es können auch Mischungen dieser Lösungsmittel, insbesondere von einem organischen Lösungsmittel und Wasser verwendet werden. Bevorzugt enthält eine solche Mischung höchstens 30 Gew-% Wasser. Besonders bevorzugt sind solche Lösungsmittel, in denen sowohl das bifunktionelle Alkan als auch das Azid mindestens mit 1 Gew.-% löslich sind.
Das noch eine nucleofuge Gruppe enthaltende Azidoalkan kann - muss aber nicht - gereinigt werden, bevor es mit dem primären oder sekundären Amin zum Azidoalkylamin reagiert. Dabei wird die Zwischenverbindung bevorzugt mit einem unpolaren Lösungsmittel aus dem polaren Lösungsmittel der ersten Stufe extrahiert. Besonders bevorzugt ist dabei eine Zugabe von Wasser nach der Zugabe des unpolaren Lösungsmittels.
Bevorzugt wird im zweiten Verfahrensschritt das primäre oder sekundäre Amin im Überschuss eingesetzt. Besonders bevorzugt beträgt der Überschuss 1 bis 5000 mol-%, bei Monoaminen bevorzugt 10 bis 100 mol-% und bei mehrwertigen Aminen, wie Diaminen, bevorzugt 100 bis 1000 mol-%. Insbesondere, wenn es sich bei dem primären Amin um ein Diamin handelt und nur eine Aminogruppe azidoalkyliert werden soll, wird ein Überschuss des Diamins eingesetzt oder dieses gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet. Bevorzugt wird vor, während oder nach der Umsetzung mit dem Amin Wasser zugegeben, bzw. ein wasserhaltiges Amin eingesetzt. Die bei der Reaktion vorhandene Wassermenge beträgt bevorzugt 5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmenge von Amin und Wasser, besonders bevorzugt 15 bis 50 Gew.-%.
Zur Isolierung des Azidoalkylamins kann dieses extraktiv mit einem unpolaren Lösungsmittel vom überschüssigen Amin abgetrennt und destilliert werden. Das Azidoalkylamin kann durch Zusatz einer Säure als Salz gefällt und durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden. Insbesondere N-(Azidoalkyl)- diaminoalkane können so aufgearbeitet werden. Bevorzugt wird das Azidoalkylamin dabei fraktioniert gefällt, indem zunächst das überschüssige, nicht umgesetzte Amin mit der dafür benötigten Menge Säure gefällt und abgetrennt wird, bevor das Azidoalkylamin mit Säure gefällt wird.
Das erhaltene Azidoalkylamin kann als freie Base, als Salz der Säure, die bei der Umsetzung in der zweiten Stufe freigesetzt wird, oder als Salz der Fällung mit einer Säure durch Chromatografie gereinigt werden.
Das erhaltene Azidoalkylamin kann auch destillativ abgetrennt und/oder gereinigt werden. Die Erfindung soll anhand der folgenden Beispiele näher erläutert werden, ohne sie einzuschränken:
Beispiel 1 : Herstellung von N-(4-Azidobutyl)-1,3-diaminopropan unter Zugabe von Wasser und fraktionierte Fällung als N-(4-Azidobutyl)-1,3-propandi- ammoniumbismethansulfonat
Stufe 2)
Zu 27,1 g Natriumazid in 455 ml Dimethylsulfoxid wurden bei Raumtemperatur 65 g 1-Brom-4-chlorbutan dosiert. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur entstand eine Suspension, ie mit 250 ml Hexan und mit 455 ml Wasser versetzt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit weiteren 125 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 250 ml Wasser gewaschen und mit 140,5 g 1 ,3-Diaminopropan versetzt. Nach dem Zudosieren von 40 ml Wasser wurde das Hexan bei 35 °C im Vakuum abdestilliert und die Mischung weitere 5 Stunden bei 35 °C gerührt. Die erkaltete Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 390 ml und 130 ml Toluol extrahiert. Es wurden 515,5 g Toluolextrakt erhalten. Aus 250 g der Toluolphase wurde der Hauptteil des 1 ,3- Diaminopropans entsprechend dem analytisch bestimmten Gehalt durch Zusatz von 16,9 g Methansulfonsäure als 1 ,3-Propandiammoniumbismethansuifonat fraktioniert gefällt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 30 ml Toluol gewaschen und getrocknet. Es wurden 24,2 g eines farblosen Feststoffes erhalten, der 0,9 Gew.-% N-(4-Azidobutyl)-1 ,3-propandiammoniumbismethansulfonat enthielt. Aus den vereinigten Filtraten wurden durch Zudosieren von 22,3 g Methansulfonsäure das Hauptprodukt gefällt, abfiltriert und mit 30 ml Toluol und zweimal mit je 30 ml Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen des Feststoffes wurden 39,6 g N- (4-Azidobutyl)-1 ,3-propandiammoniumbismethansulfonat als farbloser Feststoff mit einer Reinheit von 98,2 Gew.-% (58 % Ausbeute) erhalten. Aus dem Filtrat konnten durch Ansäuern auf pH 3 mit weiteren 7,7 g Methansulfonsäure, Filtrieren, Waschen des Feststoffes mit Toluol und Isopropanol und Trocknen weitere 11 ,5 g Produkt mit einem Gehalt von 80,6 Gew.-% (14 % Ausbeute) N-(4- Azidobutyl)-1 ,3-propandiammoniumbismethansulfonat gewonnen werden.
300 MHZ- 1H-NMR (CD3OD): δ = 1 ,65-1 ,74 (m, 2H); 1 ,76-1 ,86 (m, 2H); 2,05-2,16 (m, 2H); 2,73 (s, 6H); 3,05-3,17 (m, 6H); 3,41 (t, 2H).
IR (KBr): v (cm"1) = 3425, 2947, 2781, 2098, 1504, 1196, 1161, 1057, 783, 563,
536.
Schmelzpunkt (DSC): 115 °C; Zersetzung (DSC): 217 °C (Onset).
Warnung: Das aus dem Hexanextrakt durch Abdestillieren des Lösungsmittels isolierte 1-Azido-4-chlorbutan weist eine extrem hohe Zersetzungsenergie von 4000 J/g auf und ist schlagempfindlich!
Beispiel 2: Herstellung von N-(4-Azidobutyl)-1,3-propandiamin unter Zugabe von Wasser und Fällung als N-(4-Azidobutyl)-1,3-propandiammoniumbis- methansulfonat
Zu 27,1 g Natriumazid in 260 ml Dimethylsulfoxid wurden bei Raumtemperatur 65 g 1-Brom-4-chlorbutan dosiert. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur entstand eine Suspension, die mit 260 ml Hexan und mit 260 ml Wasser versetzt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit weiteren 130 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 260 ml Wasser gewaschen und mit 140,4 g 1 ,3-Diaminopropan versetzt. Nach dem Zudosieren von 40 ml Wasser wurde das Hexan bei 35 °C im Vakuum abdestilliert und die Mischung weitere 4 Stunden bei 35 °C gerührt. Die erkaltete Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 390 ml und 130 ml Toluol extrahiert und das Produkt aus der Toluolphase durch Zusatz von 120 g Methansulfonsäure gefällt. Der Feststoff wurde mit 130 ml Isopropanol gewaschen und mit 730 ml heißem Isopropanol extrahiert. Aus dem abgekühlten Extrakt kristallisierten 69,4 g (56 % Ausbeute) N-(4-Azidobutyl)-1 ,3-propandiammoniumbismethansιιlfonat als farbloser Feststoff mit einer Rein heit von 95 %. Das Produkt konnte durch Umkristallisieren aus Isopropanol/Wasser weiter gereinigt werden.
Beispiel 3: Herstellung von N-(4-_Azidobutyl)-1,3-propandiamin unter Verwendung von wasserhaltigem 1,3-Diaminopropan und Fällung als N-(4-Azi- dobutyl)-1 ,3-propandiammoniumbismethansulfonat
Zu 1 ,9 g Natriumazid in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden bei Raumtemperatur 5 g 1-Brom-4-chlorbutan dosiert. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht entstand eine Suspension, die mit 20 ml Hexan und mit 20 ml Wasser versetzt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit weiteren 20 ml He- xan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und zu 9,7 g 1 ,3-Diaminopropan, welches ca. 20 Gew.-% Wasser enthielt, gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 35 °C erwärmt, das Hexan im Vakuu m abdestilliert und die Mischung weitere 4- Stunden bei 35 °C gerührt. Die erkaltete, trübe Lösung wurde zweimal mit je 10 ml Toluol extrahiert und das Pro ukt aus der Toluolphase durch Zusatz von 5,4 g Methansulfonsäure fraktioniert gefällt. Der Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 6,0 g (56 % Ausbeute) N-(4-Azidobutyl)-1 ,3-propandiammoniumbismethansulfonat als farbloser Feststoff mit einer Reinheit von 98,4 °/o erhalten.
Beispiel 4: Herstellung von N-(4-A_zidobutyl)-1,3-propandiamin und Fällung als N-(4-Azidobutyl)-1 ,3-propandiarrιmoniumbismethansulfonat
Zu 8 g Natriumazid in 80 ml Dimethylsulfoxid wurden bei 35 °C 20 g 1-Brom-4- chlorbutan dosiert. Nach zweistündigem Rühren bei 35 °C entstand eine Suspension, die nach dem Abkühlen auf Rau mtemperatur mit 77 ml Hexan und mit 77 ml Wasser versetzt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit weiteren 40 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 80 ml Wasser gewaschen und mit 43,2 g 1 ,3-Diaminopropan versetzt. Die Mischung wurde auf 35 °C erwärmt, d as Hexan im Vakuum abdestilliert und die Mischung weitere 4 Stunden bei 35 °C gerührt. Hierbei kristallisierte ein farbloser Feststoff aus. Die erkaltete Mischung wurde zweimal mit je 40 ml Toluol behandelt und dabei der hauptsächlich aus 1 ,3-Propandiaminhydrochlorid bestehende Feststoff abgetrennt. Das Produkt wurde aus der Toluolphase durch Zusatz von 21 ,5 g Methansulfonsäure gefällt. Der Feststoff wurde nacheinander mit 25 ml Toluol und 50 ml Isopropanol gewaschen und in 450 ml heißem Isopropanol aufgenommen. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Nach dem Erkalten des Filtrates wurden hieraus 19,8 g (56 % Ausbeute) N-(4-Azidobutyl)- 1 ,3-propandiammoniumbismethansulfonat als farbloser Feststoff mit einer Reinheit von 90,8 % erhalten und durch Umkristallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt.
Beispiel 5: Herstellung von 4-Azidodibutylaminhydrochlorid
Stufe 2)
Zu 10 g Natriumazid in 175 ml Dimethylsulfoxid wurden bei 25 bis 28 °C 25 g 1-Brom-4-chlorbutan dosiert. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wur- de die Mischung mit 100 ml Hexan und 175 ml Wasser versetzt, die abgetrennte wässrige Phase mit 50 ml Hexan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml Wasser gewaschen. Es wurden 113,4 g einer Lösung von 1- Azido-4-chlorbutan in Hexan erhalten. 17,5 g dieser Lösung wurden mit 3,3 g Butylamin und 10 ml Ethanol versetzt und das Hexan bei 30 °C im Vakuum abdestilliert. Nach vierstündigem Rühren bei 30 °C wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und 4-Azidodibutylammoniumhydrochlorid durch Säulenchromatografie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol gereinigt. Es wurden 1 ,3 g (28 % Ausbeute) 4-Azidodibutylammoniumhydrochlorid als farbloser Feststoff erhalten. 300 MHZ- 1H-NMR (CD3OD): δ = 1,00 (t, 3H); 1,37-1,48 (m, 2H); 1,62-1,76 (m,
6H); 2,90-2,98 (m, 4H); 3,39 (t, 2H).
IR (KBr): v (cm"1) = 2932, 2870, 2797, 2453, 2091, 1593, 1462, 1261.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Azidoalkylaminen, dadurch gekennzeich net, dass in der ersten Verfahrensstufe ein bifunktionelles Alkan mit zwei unterschiedlich nucleofugen Gruppen mit einem Azid unter Abspaltung einer nucleofugen Gruppe zu einem monofunktionellen Azidoalkan und in einer zweiten Verfahrensstufe das monofunktionelle Azidoalkan mit einem Amin unter Abspaltung der zweiten nucleofugen Gruppe zum Azidoalkylamin umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Amin ein primäres Amin ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Azid ein Metallazid mit einem einwertigen Metall aus der Gruppe Li, Na, K, Rb, Cs ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Azid ein Metallazid mit einem mehrwertigen Metall aus der Gruppe Ba, Zn, AI ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Azid ein Ammoniumazid ist, wobei bis zu vier H-Atome des Ammoniumstickstoffs durch organische Reste substituiert sein können.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Azid ein Metall- oder Halbmetallazid ist, bei dem das Metall oder das Halbmetall organische Substituenten trägt.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die nucleofugen Gruppen ausgewählt sind aus: Chlorid, Bromid, lodid oder Sulfonaten.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als bifun ktionelles Alkan 1-Brom-2-chlorethan, 1-Brom- 3-chlorpropan, 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan, 1-Brom-4-chlorbutan, 1-Brom- 5-chlorpentan, 1-Brom-6-chlorhexan, 2-Brom-1-chlorpropan, 1-Brom-3-chlor- 2,2-dimethoxypropan, 1-Chlor-3-iodpropan, 1-Chlor-4-iodbutan, 1 -Chlor-5- iodpentan, 1-Chlor-6-iodhexan, p-Toluolsulfonsäure-2-chlorethylester, MethansuIfonsäure-2-chlorethylester, p-Toluolsulfonsäure-3-chlorpropylester oder 2-(ChIormethyl)-benzylbromid eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Stufe des Verfahrens in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
10.Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Stufe des Verfahrens in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, in dem sowohl das bifunktionelle Alkan als auch das Azid mindestens zu je 1 Gew.-% löslich sind.
11.Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Diethylenglycol eingesetzt wird.
12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das monofunktionelle Azidoalkan mit einem unpolaren Lösungsmittel aus dem polaren Lösungsmittel der ersten Stufe extrahiert wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Extraktion des monofunktionellen Azidoalkans nach der Zugabe des unpolaren Lösungsmittels zusätzlich Wasser hinzugefügt wird.
14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das monofunktionelle Azidoalkan ohne Isolierung als Reinsubstanz mit dem Amin umgesetzt wird.
15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass in der zweiten Stufe des Verfahrens das Amin in einem Überschuss von 1 bis 5000 mol-% eingesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass in der zweiten Stufe des Verfahrens das Amin in einem Überschuss von 10 bis 1 00 mol-% eingesetzt wir .
17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin eine oder mehrere weitere funktioneile Gruppen enthält.
18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin ein Diamin ist.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Diamin in einem Überschuss von 100 bis 1000 mol-% eingesetzt wird.
20. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass vor, während oder nach der Umsetzung mit dem Amin Wasser zugegeben, bzw. ein wasserhaltiges Amin eingesetzt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die bei der Reaktion vorhandene Wassermenge 5 bis 90 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge von Amin und Wasser beträgt.
22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die bei der Reaktion vorhandene Wassermenge 15 bis 50 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge von Amin und Wasser beträgt.
23. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Azidoalkylamin ein N-(Azidoalkyl)-diaminoalkan ist und extraktiv mit einem unpolaren Lösemittel vom überschüssigen Amin abgetrennt wird.
24. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Azidoalkylamin durch Zusatz einer Säure gefällt wird.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Azidoalkylamin durch Zusatz einer Säure fraktioniert gefällt wird .
26. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Azidoalkylamin als freie Base, als Salz mit der Säure, die bei der Umsetzung in der zweiten Stufe freigesetzt wird, oder als Salz der Fällung mit einer Säure durch Chromatografie gereinigt wird.
27. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Azidoalkylamin durch Destillation abgetrennt und/oder gereinigt wird.
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