DE2851028C2 - - Google Patents

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DE2851028C2
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Description

Die Erfindung betrifft Indolo[2,3-a]chinolizidine, sie enthalten pharmazeutische Zubereitungen und ein Verfahren zur Herstellung von cis- und trans-1-Ethyl-1-cyano-indolo[2,3- a]chinolizidin.
Die 1-Alkyl-1-(3-aminopropyl)- und 1-Alkyl-1-(2-cyanoethyl)- indolo[2,3-a]chinolizidinderivate der FR-PS 22 92 475 und 22 85 877 sind den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähnlich, ihre pharmakologische Wirksamkeit ist jedoch schlechter als die der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die neuen erfindungsgemäßen Indolo[2,3-a]chinolizidine besitzen die allgemeinen Formeln (I) und (II)
worin R Aminomethyl, Cyan, Ethoxycarbonylaminomethyl, 3,4,5- Trimethoxybenzoylaminomethyl, Phenoxycarbonylaminomethyl, N′-Diethylaminoethyl-N-ureidomethyl, Pentanoylaminomethyl, Pentylaminomethyl oder Guanidinocarbonylaminomethyl bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Säureadditionssalze der obigen Verbindungen, wenn sie verwendbar sind.
Bevorzugte Gruppen für R sind erfindungsgemäß Ethoxycarbonylaminomethyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoylaminomethyl, Phenoxycarbonylaminomethyl, N′-Diethylaminoethyl-N-ureidomethyl, Pentanoylaminomethyl und Pentylaminomethyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von besonderem Interesse wegen ihrer Aktivität auf dem Gebiet des Blutkreislaufs im Gehirn. Gegenstand der Erfindung sind somit auch therapeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere solcher Verbindungen im Gemisch mit einem therapeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die obengenannten Verbindungen, in denen R Cyan ist, können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man 2-Aminoäthyl- 3-indol mit 1-Chlor-4-cyan-4-chlorcarbonyl-hexan kondensiert unter Bildung des entsprechenden Amids, das Amid stark basischen Bedingungen zur Eliminierung von HCl und zur Ringbildung am Stickstoffatom des 3-Indol-Substituenten unterwirft, das erhaltene Produkt mit einem Dehydratisierungsmittel und anschließend mit einem Perchloratsalz behandelt, das entstehende Chinolizidinium-perchlorat unter Bildung des entsprechenden Indolo[2,3-a]chinolizidin-Isomerengemisches hydriert und die Isomeren trennt. Das entsprechende Reaktionsschema wird im folgenden unter der Überschrift "Erste allgemeine Wege" angegeben und führt nur zu den zwei isomeren Verbindungen, worin R -CN bedeutet.
Alle anderen erfindungsgemäßen Verbindungen leiten sich von diesen Verbindungen ab:
entweder direkt, so die Aminomethylverbindungen von den Nitrilen durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, oder indirekt von den Aminomethylderivaten nach an sich gut bekannten Verfahren.
In den folgenden Schemata bedeuten
I die Bezugnahme auf die cis-Isomeren,
II die Bezugnahme auf die trans-Isomeren, und
1(a) bis 1(g) bedeuten die verschiedenen Stufen des Beispiels 1, wobei die Aminomethylverbindungen oder ihre Derivate gebildet werden.
Erste allgemeine Wege
Typische Reaktionsbedingungen für jede Reaktionsstufensequenz werden in den folgenden Beispielen erläutert. Andere Bedingungen für die Durchführung der gleichen Umwandlungen sind dem Fachmann geläufig.
Beispiel 1 (a) Herstellung von 3-[2′-(2′′-Cyano-2′′-äthyl-5′′-chlorvaleroylamino)- äthyl]-indol
In einen 1-l-Kolben gibt man 31 g (0,194 Mol) 3-(2′-Aminoäthyl)- indol (Tryptamin), 500 ml Dichlormethan und 20 g (0,198 Mol) Triäthylamin. Das Gemisch wird über Eis auf 0°C gekühlt und mit 40 g (0,192 Mol) 2-Cyano-2-äthyl-5-chlor-valeroylchlorid, gelöst in 150 ml Methylendichlorid, versetzt. Nach 2 h bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Wasser, dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure und schließlich mit 10%igem Natriumhydroxid gewaschen. Es wird dann getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt. Das aus Isopropyläther/ Petroläther umkristallisierte Produkt schmilzt bei 120°C (Ausbeute 40 g). Die Analysenergebnisse sind wie folgt:
für C₁₈H₂₂N₃ClO
berechnet:
C 65,0%  H 6,64% N 12,65%;
gefunden:
C 64,03% H 6,78% N 12,60%.
(b) Herstellung von 1-[(2′-Indol-3′′-yl-äthyl)-3-äthyl-3- cyano]-2-piperidon
In einen 1-l-Rundkolben füllt man 22 g (0,0665 Mol) des Produktes der obigen Stufe (a), 200 ml Tetrahydrofuran und 300 ml t-Butanol. Das Gemisch wird über Eis auf 0°C gekühlt und dazu gibt man in geringen Mengen 8,5 g (0,076 Mol) Kalium-tert.- butoxid. Nach 2 h bei Zimmertemperatur wird das Volumen des Gemisches verringert und dann wird hydrolysiert. Die organische Phase wird mit Methylendichlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt. Das gewünschte Produkt, umkristallisiert aus Äthanol/Äther (50/50), schmilzt bei 180°C (Ausbeute 15 g, 80%). Die Analysenergebisse sind wie folgt:
für C₁₈H₂₃N₃O
berechnet:
C 73,2%  H 7,1%  N 14,2%;
gefunden:
C 72,46% H 7,15% N 14,01%.
(c) Herstellung von 1-Äthyl-1-cyano-5,12b-didehydro-indolo- [2,3-a]chinolizidinium-perchlorat
In einen 1-l-Kolben gibt man unter Rühren 50 g (0,169 Mol) des Produktes der obigen Stufe (b) und 700 ml Phosphorylchlorid. Nach 20stündigem Erhitzen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch konzentriert und 2- oder 3mal mit 500 ml Methylendichlorid extrahiert, das dann durch Verdampfen entfernt wird. Das Produkt wird dann in 300 ml Methylendichlorid aufgenommen, über Eis gekühlt und unter heftigem Rühren mit 300 ml einer Lösung aus Lithiumperchlorat (1 Mol) versetzt. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, der aus Methanol umkristallisiert wird und einen Fp. von 260°C besitzt (Ausbeute 44 g, 70%). Die Analysenergebnisse sind wie folgt:
(d) Herstellung von 1-Äthyl-1-cyano-indolo[2,3-a]chinolizidin (12b-H; 1-C₂H₅-trans-Isomer)
In einen 1-l-Rundkolben füllt man 200 ml Methanol, 100 ml Methylendichlorid und 13,5 g (0,036 Mol) des Perchloratproduktes der obigen Stufe (c). Der Kolben wird auf etwa 5°C gekühlt und 5 g Natriumborhydrat werden in kleinen Mengen zugegeben. Die Lösung wird dann 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, konzentriert, mit Wasser gewaschen und mit Methylendichlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 8 g gelbe Kristalle, die aus Isopropyläther umkristallisiert werden und bei 160°C schmelzen (Ausbeute 80%). Die Analysenergebnisse sind wie folgt:
NMR (Dimethylsulfoxid d₆, 80 MHz) δ:
0,86  3H (T) (CH₃)
3,77  1H (S) (H bei C9a)
9,66  1H (S) (NH)
für C₁₈H₂₁N₃
berechnet:
C 77,7%  H 7,2%  N 15,2%;
gefunden:
C 77,55% H 7,32% N 15,10%.
(e) Herstellung von 1-Äthyl-1-cyano-indolo[2,3-a]chinolizidin (12b-H; 1-C₂H₅-cis-Isomer)
In einen 1-l-Kolben füllt man 19 g des Perchloratproduktes der obigen Stufe (c), 300 cm³ 95%iges Äthanol und 40 g Zinkpulver. Dann gibt man in einer Ampulle 100 ml konz. Chlorwasserstoffsäure hinzu. Während der Zugabe der Säure kann ein geringes Sieden am Rückfluß beobachtet werden. Das Gemisch kann 10 h bei Zimmertemperatur stehen. Es wird dann konzentriert, mit Wasser gewaschen und mit Methylendichlorid extrahiert. Es wird durch Natriumhydroxid alkalisch gemacht und durch Kieselgur filtriert. Nach dem Abdekantieren, Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 6 g Produkt, das in Äther unlöslich ist und bei 250°C schmilzt. Die Analysenergebnisse sind wie folgt:
für C₁₈H₂₁N₃ · 1/4 H₂O
berechnet:
C 76,5%  H 7,60% N 14,85%;
gefunden:
C 76,59% H 7,80% N 14,55%.
Die Ätherextrakte werden konzentriert; man erhält 4 g (Gesamtausbeute 71,5%) des cis-Isomeren des gleichen Produktes wie bei der obigen Stufe (d).
δ:  1,05  3H (T) (CH₃)
   3,45  1H (S) (H bei C9a)
  10,32  1H (S) (NH)
(f) Herstellung von 1-Äthyl-1-aminomethyl-indolo[2,3-a]chinolizidin (12b-H; 1-C₂H₅-trans-Isomer II)
In einen 1-l-Kolben füllt man 4 g Lithiumaluminiumhydrid und 400 ml trockenen Äther. Der Kolben wird auf 0 bis 5°C gekühlt und in geringen Mengen von 8,9 g des Produktes der obigen Stufe (d) beschickt. Der Kolben wird 1 h bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann werden 60 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man tropfenweise 40 ml Wasser und anschließend 200 ml Methylendichlorid zu. Das Gemisch wird 15 min gerührt. Nach dem Filtrieren über Kieselgur, Trocknen und Konzentrieren des Filtrats erhält man 7,2 g weiße Kristalle, die, aus Äther umkristallisiert, bei 175°C schmelzen (Ausbeute 80%). Die Analysenergebnisse sind wie folgt:
Es tritt kein CN-Peak bei etwa 2250 cm-1 auf.
für C₁₈H₂₅N₃
berechnet:
C 76,4%  H 8,85% N 14,8%;
gefunden:
C 75,85% H 8,90% N 15,52%.
(g) Herstellung von 1-Äthyl-1-aminomethyl-indolo[2,3-a]chinolizidin (12b-H; 1-C₂H₅-cis-Isomer I)
In einen 500 ml-Kolben gibt man 3,4 g Lithiumaluminiumhydrid, 200 ml Äther und 100 ml Tetrahydrofuran. Unter Kühlen über Eis werden in geringen Mengen 6,9 g cis-Isomer der obigen Stufe (e) zugegeben. Das Gemisch wird 15 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Produkt wird wie in der obigen Stufe (f) isoliert. Nach der Umkristallisation aus Diäthyläther/Petroläther (50/50) erhält man 5 g eines Produktes mit einem Fp. von 51,7°C ( Ausbeute 71%).
für C₁₈H₂₅N₃
berechnet:
C 76,4%  H 8,85% N 14,8%;
gefunden:
C 76,25% H 8,61% N 14,43%.
Beispiel 2 1-Äthoxycarbonyl-aminomethyl-1-äthyl-indolo[2,3-a]chinolizidin- hydrochlorid (12b-H; 1-C₂H₅-trans-Isomer II)
Zu einer Lösung aus 2 g (0,00705 Mol) des trans-Produktes II des Beispiels 1(f) in 20 ml Dimethoxyäthan, gekühlt auf 0°C, gibt man alternierend, so daß der pH-Wert basisch gehalten wird, Teile von 800 mg Äthylchlorformiat, gelöst in 5 ml Dimethoxyäthan, und 750 mg Natriumcarbonat, gelöst in 5 ml Wasser.
Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wiegt 2 g (Ausbeute 80%) und besitzt einen Fp. von 140°C.
Die Ergebnisse der Mikroanalyse sind wie folgt:
für C₂₁H₂₉N₃O₂
berechnet:
C 71,0%  H 8,17% N 11,8%;
gefunden:
C 70,94% H 8,16% N 11,54.
Das Hydrochloridsalz wird aus den obigen 2 g des Produktes durch Zugabe von 4 N HCl in 20 ml Äthanol gebildet. Es wiegt 2 g (Ausbeute 90%) und besitzt einen Fp. von 260°C.
Beispiel 3 1-Phenoxycarbonyl-aminomethyl-1-äthyl-indolo[2,3-a]chinolizidin (12b-H; 1-C₂H₅-trans- und cis-Isomer)
Das trans-Isomere der Titelverbindung wird durch Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 2 erhalten, wobei jedoch Äthylchlorformiat durch Phenylchlorformiat ersetzt wird. Die Umsetzung des cis-Isomeren I des Beispiels 1(g) mit Phenylchlorformiat entsprechend dem Verfahren des Beispiels 2 liefert das cis-Isomere der Titelverbindung.
Beispiel 4 1-(3′,4′,5′-Trimethoxybenzoylaminomethyl)-1-äthyl-indolo[2,3-a]chino-lizidin- hydrochlorid (12b-H; 1-C₂H₅-trans-Isomer II)
In einen mit einem Rührer, einem CaCl₂-Rohr, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüsteten Dreihalskolben mit einer Kapazität von 250 ml gibt man 2,85 g des trans- Produktes II von Beispiel 1(f), 1,1 g Triäthylamin und 50 ml Dichlormethan.
Das Gemisch wird gerührt und auf 0,2°C gekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man langsam 2,31 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 15 ml Dichlormethan hinzu. Die Zugabe dauert 15 bis 20 min. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C und dann 15 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mehrere Male mit Wasser, dann mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid und dann erneut mit Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung einer nichtkristallinen Masse mit einer Baiserstruktur und einem Fp. von etwa 100°C konzentriert.
Zur Herstellung des Hydrochloridsalzes wird das obige Produkt in einem 1 : 1 Gemisch aus Diisopropyläther und Isopropanol aufgelöst und 4 N Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben. Das Hydrochloridsalz kristallisiert aus der Wärme aus, es wird heiß abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Man erhält 4,5 g (Ausbeute 88%) des Produktes.
Die Mikroanalyse ergibt folgende Werte:
für C₂₈H₃₅N₃O₄ · HCl
berechnet:
C 65,45% H 7,00% N 8,18%;
gefunden:
C 64,34% H 7,17% N 8,11%;
C 64,15% H 7,16% N 7,96%.
Beispiel 5 1-[N′-(Diäthylaminoäthyl)-N-ureidomethyl]-1-äthyl-indolo[2,3-a]chino-lizidin (12b-H; 1-C₂H₅-trans-Isomer II)
Zuerst wird das entsprechende 1-Phenoxycarbonylaminomethyl-1- äthyl-Derivat hergestellt. 7 g des trans-Produktes II von Beispiel 1(f) und 100 ml Tetrahydrofuran werden in einen mit Rührer und zwei Tropftrichtern ausgerüsteten Dreihalskolben mit einer Kapazität von 500 ml gegeben. Der Kolben wird auf 0 bis 5°C gekühlt, und bei dieser Temperatur werden gleichzeitig 4,25 g Phenylchlorformiat in 50 ml Tetrahydrofuran und 2,9 g Natriumcarbonat in 500 ml Wasser zugegeben. Die Zugaberaten werden so eingestellt, daß der pH-Wert bei 6 bis 7 gehalten wird. Der Kolben kann sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen, und es wird weitere 3 h gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit 100 ml Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, bevor er mit Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen konzentriert wird. Man erhält 11 g Produkt in Form eines Öls.
Das 1-Ureidomethyl-Produkt wird folgendermaßen hergestellt. In einen mit einem Kühler ausgerüsteten 500 ml Kolben gibt man 11 g des obigen Öls, 3,5 g Diäthylamino-äthylamin und 180 ml Methanol. Die Menge an verwendetem Diäthylamino- äthylamin entspricht einem 20%igen Überschuß. Das Gemisch wird 2,5 h am Rückfluß erhitzt, und dann wird das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird er konzentriert, wobei ein gelbliches, kristallines Produkt erhalten wird. Das Produkt wird in zwei Stufen in Diäthyläther aufgenommen und zentrifugiert. Bei der ersten Stufe erhält man 4,6 g kristallines Produkt, Fp. 202°C; bei der zweiten Stufe erhält man 0,8 g kristallines Produkt, Fp. 198°C. Die vereinigten Produkte werden dann aus Benzol umkristallisiert; man erhält 4,65 g Endprodukt; Fp. 204°C; Ausbeute 45%, bezogen auf das Amin (II).
Die Mikroanalyse ergibt die folgenden Werte:
für C₂₅H₃₉N₅O
berechnet:
C 70,6%  H 9,17% N16,45%;
gefunden:
C 70,58% H 9,20% N 16,67.
Beispiel 6 1-Pentanoylaminomethyl-1-äthyl-indolo[2,3-a]chinolizidin (12b-H; 1-C₂H₅-trans-Isomer II)
Unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und -verfahren, die identisch mit denen des Beispiels 4 sind, werden eine Lösung aus 5,7 g des trans-Produktes II von Beispiel 1(f) und 2,1 g Triäthylamin in 120 ml Dichlormethan und eine Lösung aus 2,45 g Pentanoylchlorid in 20 ml Dichlormethan umgesetzt.
Man erhält 7,8 g eines Öls, das geringe Mengen an restlichem Triäthylamin enthält.
Aus dem Öl kann man Kristalle des Produktes mit einem Fp. von 110°C erhalten.
Beispiel 7 1-Pentylaminomethyl-1-äthyl-indolo[2,3-a]chinolizidin (12b-H; 1-C₂H₅-trans-Isomer II)
In einen mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten Dreihalskolben mit einer Kapazität von 500 ml gibt man 100 ml wasserfreien Diäthyläther. Nach dem Kühlen in einem Eisbad werden 4 g Lithiumhydrid zugegeben, und der Kolbeninhalt wird 15 min gerührt. Dann wird eine Lösung aus 7,4 g des Produktes von Beispiel 6 in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther sehr langsam zugegeben. Das Gemisch wird 2 h am Rückfluß erhitzt und weitere 15 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird dann über einem Eisbad gekühlt, und tropfenweise werden 20 ml Wasser und dann 150 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann über Kieselgur filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen konzentriert. Man erhält 7 g eines Öls, das zu einem Produkt mit einem Fp. von 80°C kristallisiert werden konnte.
Umkristallisation aus einer minimalen Menge Isopropanol ergibt 4,3 g kristallines Produkt mit einem Fp. von 97°C.
Dosis der Base mit HClO₄: 100% (2 Funktionen)
Die Mikroanalyse ergibt die folgenden Eigenschaften:
für C₂₃H₃₅N₃
berechnet:
C 78,20% H 9,92% N 11,90%;
gefunden:
C 78,18% H 9,81% N 12,00%.
Dimaleat
Ein Säureadditionssalz mit Maleinsäure wird hergestellt, wobei man in Lösung in einem Gemisch aus Isopropanol und Diisopropyläther arbeitet. Zunächst bildet sich das Salz in Form eines Öls, das jedoch nach der Umkristallisation aus Äthylacetat 6,7 g Dimaleat, Fp. 105°C, ergibt.
Dosis des Dimaleats mit HClO₄: 99,6% (2 Funktionen)
Rf: 90/10  9/10.
Beispiel 8 1-Guanidinocarbonylaminomethyl-1-äthyl-indolo[2,3-a]chinolizidin- dimaleat (12b-H; 1-C₂H₅-trans-Isomer)
In einen 250-ml-Kolben gibt man 9 g der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung, 2,2 g Basen-Guanidin (freigesetzt aus 3 g Chlorhydrat durch das Äthylat-Äthanol-Paar) in 120 ml Äthanol. Das Gemisch wird 48 h am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird erneut mit einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid behandelt, über Kieselgur filtriert und dekantiert. Die organische Phase wird erneut mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird dann zweimal mit einer 5%igen Essigsäurelösung gewaschen, und die sauren Wasser werden mit Natriumbicarbonat in Anwesenheit von Äther bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die Ätherphasen werden getrocknet und verdampft.
Man erhält 6,4 g einer porösen Masse und chromatographiert an Silika (60 g Silika; Eluierungsmittel CH₂Cl₂-MeOH 80/20).
Nach dem Abtrennen von 0,7 g eines ersten Produktes wird ein zweites isoliert und aus Äther kristallisiert. Ausbeute 3,5 g, Fp. 150°C.
Das Dimaleat wird in Isopropanol hergestellt.
Mikroanalyse: C₂₀H₂₈N₆O + C₈H₈O₈, Molekulargewicht = 600
berechnet:
C 56,00% H 6,00% N 14,00%;
gefunden:
C 56,07% H 6,46% N 12,59.
Beispiel 9 1-Äthoxycarbonylaminomethyl-1-äthyl-indolo[2,3-a]chinolizidin- hydrochlorid (12b-H; 1-C₂H₅-cis-Isomer I)
Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das cis-Produkt (I) von Beispiel 1(g) anstelle des trans-Produktes (II) von Beispiel 1(f) verwendet wird. Man erhält 2,1 g der freien Base (84% Ausbeute), Fp. 210°C.
Die Mikroanalyse ergibt folgende Werte:
für C₂₁H₂₉N₃O₂
berechnet:
C 71,0%  H 8,17% N 11,82%;
gefunden:
C 70,85% H 8,22% N 11,94%.
NMR (CDCl₃; innerer Standard TMS) δ:
1,1 (6H, T, CH₃ Äthyl und Äthylester); 1,5 bis 3,5 (15H, Feststoff); 3,9 (2H, Q, CH₂O); 5,65 (1H, M, NH-amid); 7,25 (4H, Feststoff, aromatische Substanzen); 7,9 (1H, S, NH-indol)
Das Hydrochloridsalz wird unter Verwendung von 4 N Chlorwasserstoffsäure in Aceton hergestellt; Ausbeute 90%; Fp. 250°C.
Beispiel 10 1-(N′-[Diäthylaminoäthyl]-N-ureidomethyl)-1-äthyl-indolo[2,3-a]chino-lizidin (12b-H; 1-C₂H₅-cis-Isomer I)
Der erste Teil des Beispiels 5 wird unter Verwendung des cis- Produktes I von Beispiel 1(g) anstelle des trans-Produktes II von Beispiel 1(f) wiederholt. Der zweite Teil des Beispiels 5 wird dann in kleinerem Maßstab unter Verwendung von 3 g 1-Phenoxycarbonylaminomethylderivat, 1,2 g Diäthylaminoäthylamin und 50 ml Methanol wiederholt. Man erhält 2,8 g des obigen Produktes in Form eines Öls.
Das Dihydrochloridsalz wird durch Behandlung mit 4 N Chlorwasserstoffsäure in Aceton erhalten. Das Salz wird durch Konzentrieren der Acetonlösung und Umkristallisation aus einem 1 : 1 Gemisch von Äthylacetat und Äthanol isoliert.
Man erhält 1,8 g Produkt, Fp. 250°C, Ausbeute 48,5%, bezogen auf das Gewicht der Aminbase.
IR:  3300 und 1640 cm-1.
Die Mikroanalyse ergibt die folgenden Ergebnisse, wobei man 1 Mol Kristallisationswasser annimmt.
für C₂₅H₃₉N₅O · 2 HCl · H₂O
berechnet:
C 58,30% H 8,35% N 13,74%;
gefunden:
C 58,56% H 8,25% N 13,60%.
Toxizität
Die LD₅₀ wurde bei Mäusen per os bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Toxizität, die vergleichbar ist mit der von Vincamin, oder eine niedrigere. Die stärker toxischen Verbindungen LD₅₀: 400 mg/kg; Vincamin 450/kg) sind die der Beispiele 1(f) und 2; die weniger toxischen sind die der Beispiele 4 und 10 wobei die restlichen Verbindungen eine dazwischenliegende Toxizität aufweisen.
Pharmakologie
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am femoralen und vertebralen Fluß, Arteriendruck und Herzrhytmus bestimmt.
Es wurden Vergleichsversuche durchgeführt, in denen erfindungsgemäße Verbindungen mit Vincamin, einer Verbindung der FR-PS 22 85 877 (Verbindung I) und einer Verbindung der FR-PS 22 92 475 (Verbindung II) verglichen wurden. Die Tests wurden entsprechend den pharmakologischen Untersuchungen in der FR-PS 22 85 877 am Hund durchgeführt, der mit Mebubarbital anästhesiert und mit 3,5 mg/kg Vincamin bzw. mit einem molekularen Äquivalent jeder der anderen Verbindungen behandelt wurde.
Die Untersuchungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt (nachgereicht am 8. Februar 1985). Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Erhöhung des vertebralen Durchsatzes ergeben, wobei die Verbindungen der beiden FR-PSen kaum wirken und das Vincamin den Durchsatz verringert. Die starke Erhöhung des vertebralen Durchsatzes erfolgt bei gleichzeitiger Erhöhung des femoralen Durchsatzes, der etwa dem der beiden FR-PSen entspricht, wobei Vincamin ebenfalls verringert wirkt. Eine Auswirkung auf den Arterienblutdruck und die Herzfrequenz ergibt sich im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch nicht, was im Gegensatz zu den starken unerwünschten Auswirkungen bei den Vergleichsverbindungen I und II der beiden FR-PSen und dem Vincamin steht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich somit durch eine nicht vorhersehbare überlegene Wirkung hinsichtlich des vertebralen und femoralen Blutdurchsatzes gegenüber den aus den beiden FR-PSen bekannten Verbindungen aus.
Verbindung I Verbindung II
Tabelle
Posologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können i. v. oder per os verabreicht werden, bei Dosiseinheiten, die vergleichbar sind mit denen, die für Vincamin verwendet werden (Dosiseinheiten bei 5 bis 40 mg).

Claims (3)

1. Neue Indolo[2,3-a]chinolizidine der allgemeinen Formeln (I) und (II) worin R Aminomethyl, Cyan, Ethoxycarbonylaminomethyl, 3,4,5- Trimethoxybenzoylaminomethyl, Phenoxycarbonylaminomethyl, N′-Diethylaminoethyl-N-ureidomethyl, Pentanoylaminomethyl, Pentylaminomethyl oder Guanidinocarbonylaminomethyl bedeutet, und ihre therapeutisch annehmbaren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) des Anspruchs 1, in denen R Cyan bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Aminoäthyl-3-indol mit 1-Chlor-4-cyan- 4-chlorcarbonylhexan kondensiert, das erhaltene Amid stark basischen Bedingungen zur Abspaltung von HCl und zur Ringbildung am Stickstoffatom des 3-Indol-Substituenten unterwirft, das erhaltene Produkt mit einem Dehydratisierungsmittel und anschließend mit einem Perchloratsalz behandelt, das entstandene Chinolizidiniumperchlorat unter Bildung des entsprechenden Indolo[2,3-a]chinolizidin-Isomerengemisches hydriert und die Isomeren trennt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Träger für die ausgewählte Verabreichungsform erhält.
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