Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptldalkaloide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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worin R1 Wasserstoff oder Methyl und R. die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
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worin R1 und R obige Bedeutung haben, hydriert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Die Hydrierung kann katalytisch oder mit Hilfe von Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak durchgeführt werden. Die vorzugsweise katalytische Hydrierung wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Äthanol 1 Methylenchlorid, durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck, doch kann diese Hydrierung auch bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden. Von den üblichen Hydrierungskatalysatoren haben sich vor allem Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Trägern. wie Aluminiumoxid, aufgezogenes Palladium, bewährt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet, indem man vom Katalysator abfiltriert und die Endprodukte auf an sich bekannte Weise aus dem Filtrat isoliert und reinigt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Alkaloide der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Substanzen, die mit anorganischen oder starken organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristalline Salze bilden. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, als starke organische Säuren Weinsäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure benutzt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch eine ausgeprägte serotoninantagonistische Wirkung aus, wie in vitro am isolierten Rattenuterus festgestellt werden konnte. Die Verbindungen sind deshalb zur Intervall- oder prophylaktischen Behandlung von Migräne geeignet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rl Wasserstoff bedeutet und R. obige Bedeutung hat, zeigen zudem diuretische Wirkung, wie im Diuresetest an der Ratte in Dosen zwischen etwa 0,01 und 1 mg/kg Körpergewicht des Testtieres festgestellt werden konnte.
Bei der Migränebehandlung wird die zu verwendende Dosis von der gewählten Verbindung, der Art der Anwendung und der gewünschten Behandlung abhängen. Gewöhnlich jedoch können die Verbindungen in ähnlicher Weise wie die für diese Behandlung bereits bekannten Ergotalkaloide verwendet werden. Im allgemeinen werden befriedigende Ergebnisse erreicht mit Dosen zwischen ca. 0,0003 und 2 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres.
Für grössere Säugetiere beträgt die Tagesdosis etwa 0,2 bis 10 mg, die gewöhnlich in 2 bis 3 Teildosen oder in Retardform verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, cnterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Sie werden z.B. hergestellt, indem man Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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worin Rt obige Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel IV,
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worin R1 obige Bedeutung besitzt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittcls umsetzt. Bei dieser Kondensation können als reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel IV ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure, ihre Azide. vorzugsweise aber ihre Säurechlorid-hydrochloride, verwendet werden. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel eignen sich z.B.
Dimethylformamid Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform, als basisches Kondensationsmittel vor allem tertiäre organische Basen, z.B. Pyridin oder auch Triäthylamin, sowie schwache anorganische Basen, wie z.B. Alkalimetallkarbonate.
Die Umsetzung wird je nach der Art des verwendeten funktionellen, reaktionsfähigen Säurederivates bei Temperaturen zwischen etwa - 20 und + 200C durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden bei der Kondensation in Form ihrer Salze mit starken anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt. Als salzbiidende Säuren kommen u.a. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure sowie auch Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Weinsäure in Betracht.
Eine vorzugsweise Ausführungsform der Kondensation besteht darin, dass man Säurechlorid-hydrochloride von Säuren der allgemeinen Formel IV mit den obenerwähnten Salzen der Verbindungen der allgemeinen For mel III, z.B. in Methylenchlorid-Suspension. . unter Küh- lung auf etwa - 15 bis OOC in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Pyridin, umsetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls noch einige Zeit bei Raumtemperatur belassen.
Nach der Beendigung der Reaktion werden die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, zum Beispiel durch Verdünnen mit dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel, Waschen der Lösung mit basischen Waschlösungen und anschliessend mit Wasser, Trocknen und Eindampfen der Lösung und Chromatographie des Rückstandes, isoliert.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Kondensation verläuft beispielsweise wie folgt:
Das gemischte Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel IV mit Schwefelsäure wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, bei -15 bis OOC mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, die in Form der obenerwähnten Salze eingesetzt werden, kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt.
Nach einer anderen Ausführungsform der Kondensation wird die Lösung eines Azids einer Säure der allgemeinen Formel IV z.B. in Anwesenheit einer tertiären organischen Base bei Temperaturen von etwa OOC bis Raumtemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Form ihrer Salze umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neu und nur in Form ihrer Salze stabil.
Man kann sie herstellen, indem man 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester äthyliert resp. 2-Hydroxy-2-äthylmalonsäurediäthylester benzyliert, den so erhaltenen 2-Benzyloxy-2-äthyl-malonsäurediäthylester selektiv zum 2-Benzyloxy-2-äthyl-malonsäuremonoäthylester verseift, diesen in 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurechlorid-monoäthylester oder in 2- Benzyloxy -2- äthyimalonsäurebromid - mono- äthylester überführt, der mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa,
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worin - wie auch in den allgemeinen Formeln V bis X - R2 obige Bedeutung besitzt, kondensiert wird, von den entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel V
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die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei ein spontaner stereospezifischer Pvingschluss zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI
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stattfindet,
diese zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII
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verseift, die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
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überführt worin X für Chlor oder Brom steht, diese durch Reaktion mit Natriumazid zu den Säureaziden der allgemeinen Formel IX
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umsetzt, die entweder direkt durch Erhitzen mit einem geringen Überschuss von Wasser und Salzsäure oder durch Reaktion mit Benzylalkohol und folgender hydrogenolytischer Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel X
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in die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der entsprechenden Salze umgewandelt werden,
wobei die in der allgemeinen Formel II für das C-Atom in Position 2 festgelegte Konfiguration im Verlaufe der vom 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II führenden Syntheseschritte erhalten wird, indem man die Stereoisomeren entweder auf der Stufe des 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylesters mit Hilfe einer optisch aktiven Base oder auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI oder durch Chromatographie auftrennt.
Die Äthylierung des 2-Benzyloxymalonsäurediäthyl- esters wird in Anwesenheit von starken Basen, wie zum Beispiel Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, mit Reagentien, wie Diäthylsulfat, Äthyljodid oder Äthylbromid durchgeführt.
Die Benzylierung des 2-Hydroxy -2-äthylmalonsäurediäthylesters erfolgt in Gegenwart von starken Basen, wie Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholaten in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd mit Hilfe von Benzylierungsmittcln, beispielsweise Benzylhalogeniden, p-Toluolsulfonsäurebcnzy]ester, m-Nitrobenzolsulfonsäurebenzylester usw.
Der erhaltene 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester wird vorzugsweise mit Hilfe einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids in einem niederen aliphatischen Alkohol zum 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthyl- ester verseift. Auf der Stufe dieses Malonsäuremono äthylestcrs kann eine Trcnnung in die optischen Isomeren durchgeführt werden, indem man den racemischen Malonsäuremonoäthylester mit optisch aktiven Basen, z.B.
mit Pseudoephedrin oder Cinchonidin, in ein Diastereomercngemisch überführt, das durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren getrennt wird, aus denen auf an sich bekannte Weise die beiden optisch aktiven 2-Benzyloxy-2-äthyl malonsäuremonöäthyl- ester gewonnen werden könnten.
Der 2 - Benzyloxy - 2 - äthylmalonsäuremonoäthylester wird, cvtl. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines N-di(niederer) alkylsubstiluicrtcn Säurcamids einer al iphatisehen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlcnstoffatonlen. mit Chlorierungs- oder Bromicrungsmitleln zur Reaktion gebracht.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich zum Beispiel Chloroform. Methylenchlorid, oder aber das N-(di(nieder)alkylsubstituierte Säureamid selbst.
Der so erhaltene 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurehalo- genidmonoäthylester wird in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin, N-Äthyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin, bei etwa 20-80 mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV kondensiert.
Diese Kondensation kann in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, zum Beispiel Dioxan, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Von dem so erhaltenen Acylierungsprodukt der allgemeinen Formel V wird die Benzyloxygruppe hydrogenolytisch, z.B. durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck und Temperaturen zwischen 10 und 800C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkohol, Essigester oder Eisessig/Wasser-Gemischen, unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysator, abgespalten, wobei spontan ein stereospezifischer (bezüglich des C-Atoms in Position 10b) Ringschluss zu den Verbindungen der allgemeinen Formen VI stattfindet.
Eine Auftrennung der Diastereomeren kann weiter auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI oder X durch Chromatographie, z.B. an Silicagel, durchgeführt werden, wobei als Elutionsmittel beispielsweise Methylenchlorid mit verschiedenem Gehalt an Methanol gute Dienste leistet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden z.B. mit verdünnten wässrigem Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur zu den freien Säuren der allgemeinen Formel VII verseift, die mit frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid bei Zimmertemperatur oder in Form ihrer Natriumsalze durch Reaktion mit Oxalylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Petroläther-Äther-Gemischen, in die Säurechloride der allgemeinen Formel VIII übergeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vffi werden auf an sich bekannte Weise mit Natriumazid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IX umgesetzt, die nach der Umlagerung zum Isocyanat mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, die entsprechenden Urethane der Formel X ergeben.
Die Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. durch Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle bei Zimmertemperatur in saurer Lösung abgespalten werden, und man erhält so die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der betreffenden Salze.
Zu den Hydrochloriden von Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man jedoch auch gelangen, indem man Azide der allgemeinen Formel Ix in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in dem die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II schwer löslich sind, wie z.B. Dimethoxyäthan, mit annähernd der- theoretischen Menge Salzsäure und Wasser erhitzt.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren resp. analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Die pK-Bestimmungen wurden im System Äthylenglycolmonomethyläther/Wasser im Volumenverhältnis 80:20 ausgeführt.
Beispiel I 9, iO-Dihydro-ergoptin
5,62 g Ergoptin werden in 50 ml Methylenchlorid/ Methanol (1:1) gelöst und an 2,5 g vorhydriertem Pd auf Aluminiumoxid in 15 ml Äthanol bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2 Stunden bleibt die Hydrierung bei einer Wasserstoffaufnahme von 220 ml stehen. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt das Filtrat zu einem Schaum ein und kristallisiert das 9,10-Dihydro-ergoptin aus Essigester/Äther. Nach 4 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 1000: Zp. 218 - 220, [os]D20 = + 4,5 (c = 0,75, Methylenchlorid/Methanol (1:1).
Hydrochlorid
Aus Äthanol/Äther: Zp. 225-226 , []D20 = +17,60 (c = 0,5, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Das als Ausgangsprodukt für die Herstellung von 9,10-Dihydro-ergoptin verwendete Ergoptin kann folgendermassen hergestellt werden:
In eine auf 100 gekühlte, gerührte Suspension von 3,44 g (2R,5S, lOaS, lObS) - Amino-2-äthyl-5-isobutyl -3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyr- rolo[2,1-clpyrazin-hydrochlorid und 6 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 40 ml abs. Methylenchlorid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 ml abs. Pyridin so zu, dass die Temperatur konstant bleibt. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 00 und 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2 N wässriger Sodalösung ausgeschüttelt.
Anschliessend wird noch dreimal mit 50 ml Methylenchlorid das 5% Pyridin enthält, nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50 ml 10%iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei 600 wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerieren des Rückstandes mit zweimal 40 ml warmem Toluol und anschliessendem Abdestillieren entfernt. Der verbleibende braune Schaum wird 1 Stunde bei 600 im Hochvakuum getrocknet und an der 50fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-III) chromatographiert. Mit 0,1% Methanol in Methylenchlorid wird das Ergoptinin eluiert, das aus Methanol in farblosen Plättchen vom Zp. 198 - 2000 (ab 1930 Schwarzfärbung) kristallisiert. [aJ20 = + 4080 (c = 0,5, Chloroform).
Mit 0,5ob, Methanol in Methylenchlorid wird Ergoptin eluiert, das aus 70%igem wässrigem Aceton in hellbeigen Prismen kristallisiert. Nach 4 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 1000: Zp. 192-2000. [a]D20 = - 1800 (c = 1, Chloroform).
Bimaletnat-Monohydrat
Aus Äthanol: Zp. 176 - 1780, [a]D2o = + 100,50 (c = 1, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Das als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Ergoptin verwendete 2R ,SS, 1OaS, lObS)-2-A mino-2-äthyl- -5-isobptyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-actahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1 -cjpyrazin-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt: a) (3S,8aS,aS)-2-(a-Äthoxyearbonyl-a-benzyloxy- butyryl)-3-isobutyl-1 ,4-dioxo-octahydro-pyrrolo [1,2-a]pyrazin
In eine auf 700 erwärmte, gerührte Suspension von 21,0 g (3S,8aS)- 1 ,4-dioxo-3-isobutyl-octahydro-pyrrolo- [1,2-a]-pyrazin in 50 ml abs. Dioxan und 17,4 g N-Äthyl -diisopropylamin werden innerhalb 5 Minuten 34 g S( + )-2-Äthyl-2-benzyloxy - malonsäurechloridmonoäthyl - ester zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 21; Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Anschliessend wird mit 600 ml Äther verdünnt, zweimal mit 100 ml eiskalter 2 N Salzsäure, einmal mit 100 ml Eiswasser und einmal mit 100 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und liefern nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei 500 das (3S,8aS,aS)-2-(,x-Äthoxycarbonyl-a-benzyl- oxybutyryl)-3 -isobutyl-1,4-dioxo -octahydro-pyrrolo[ 1,2-a] pyrazin als öl, das sofort weiterverarbeitet wird.
Aus den vereinigten wässrigen Phasen erhält man durch Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen über Natriumsulfat, Abdestillieren des Lösungsmittels und anschliessender Kristallisation aus Aceton reines (3S,8aS) -1,4 -Dioxo - 3 - isobutyl - octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin vom Smp. 163-1650 zurück.
b) (2R 5S,IOaS,IObS)-2 -Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5- -isobutyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxa zolo[3,2-a]pyrrolo[2, 1-c]pyrazin (3S,8aS,aS) -2-a-Äthoxycarbonyl-a-benzyloxybutyryl) - -3-isobutyl - 1,4 - dioxo - octahydro - pyrrolo [1 .2-a] pyrazin wird bei 500 unter Normaldruck an 20 g Pd/C-Katalysator (10% Pd) in 800 ml unvergälltem Alkohol hydriert.
Nach 4 bis 6 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 500 eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropyläther aufgenommen, wobei schon ein Teil reines (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-Äthoxy- carbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3, -3,6-dioxo - 1 Ob-hydroxy - octa hydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin vom Smp.
94-950 erhalten wird. Das Filtrat wird wieder eingeengt und an der 20fachen Menge Kieselgel chromatographiert.
Mit 1% Methanol in Methylenchlorid und anschliessender Kristallisation lässt sich die Ausbeute an reinem (2R,5S, 1 OaS, 1 ObS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl - 5 - isobutyl -3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyr- rolo[2,1-c]-pyrazin vom Smp. 94-960 noch wesentlich erhöhen. [ X]D20 - 3,50 (c = 1, Methylenchlorid, pKMeS = 10,8.
c) (2R,5S,lOaS, OaS,IObS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl- -3,6-dioxo-l Ob-hydroxy-octakydro-8H-oxazolo[3,2-a]- pyrrolo[2, I -c] pyrazin
36,8 g (2R,5S, 1 OaS, 1 ObS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl -5-isobutyl - 3,6 - dioxo - lOb - hydroxy-octahydro-8H-oxa zolo-[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 150 ml 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen der klaren Lösung auf 00 wird mit 2 N eiskalter Salzsäurelösung deutlich angesäuert und mit Essigester erschöpfend extrahiert.
Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen des Lösungsmittels bei 300 im Vakuum auf ca. 300 ml wird mit 300 ml n-Hexan versetzt und zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen 0 und -100 stehen gelassen. Nach Abfiltrieren und Trocknen der Kristalle während 16 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum wird (2R,5S, 1 OaS, ObS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo - lOb- -hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin als Monohydrat vom Zp. 138-1400 erhalten. Die wasserfreie Säure lässt sich durch Auflösen des Monohydrates in abs.
Essigester, 2 Stunden Stehen über Linde Molekularsieb 4A und anschliessende Kristallisation durch Verdünnen mit n-Hexan erhalten, wodurch sich der Zp. auf 142-1430 erhöht. []D20 = ¯170 (c = 1, Pyridin), pKi ,S = 3,98 und 12,3.
d) (2R,SS,IOaS,lObS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-iso- butyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin
In eine auf 00 gekühlte, gerührte Lösung von 23 g frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid in 1400 ml abs. Äther werden 34,0 g (2R,SS,lOaS,lObS)-2-Carboxy- -2-äthyl .5 -isobutyl-3, 6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-octahydro-8H- -oxazolo[3 ,2.a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin eingetragen, worauf man das Reaktionsgemisch so lange bei Raumtemperatur weiterrührt, bis eine klare Lösung erreicht ist (ca. 1 Stunde). Nach Einengen bei 200 zur Hälfte wird vorsichtig unter Ankratzen solange abs. Cyclohexan zugesetzt, bis die Kristallisation des Säurechlorids einsetzt.
Nach 1 Stunde Stehen zwischen 0 und - 100 wird reines, äusserst feuchtigkeitsempfindliches (2R,5S, 1OaS,1ObS)-2- -Chloroformyl-2-äthyl-5-isobutyl-3, 6-dioxo- 10 b-hydroxy -octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin vom Zp. 113 - 1150 erhalten, das sofort weiterverarbeitet werden muss.
e) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-iso- butyl-3,6-dioxo-l -hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin
38,6 g frisch kristallisiertes (2R,SS,lOaS,lObS)-2- -Chloroformyl-2-äthyl-5-isobutyl-3, 6-dioxo- 10 b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid bei 0 gelöst und 4 Minuten zwischen -50 und 00 kräftig mit einer Lösung von 55 g Natriumazid in 250 ml Wasser vibriert. Nach Zugabe von 300 ml gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung wird noch 1 Minute bei dieser Temperatur vibriert und nach Abtrennen der Phasen noch zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Eiswasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bei 200 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus abs. Äther/Petroläther. Smp. uncharakteristisch unter Verpuffen. Das auf diese Weise erhaltene (2R,5S,1 OaS,lObS)-2-Azidocar- bonyl - 2 - äthyl-5-isobutyl-3, 6-dioxo.lOb-hydroxy-octahy- dro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin wird sofort weiterverarbeitet.
f) (2R,5S, JOaS, iObS).2-Benzyloxyearbonylamino-2- -äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro- -8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
39,3 g frisch kristallisiertes (2R,5S,lOaS,lObS)-2-Azi- docarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy - octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-el pyrazin werden in 150 ml abs. Chloroform gelöst, mit 32 ml Benzylalko.
hol versetzt und möglichst rasch in ein vorgewärmtes ölbad eingetaucht, so dass sofort Stickstoffentwicklung einsetzt. Nach 40 Minuten Erhitzen zum Sieden unter Rückfluss wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum bei 800 vom überschüssigen Benzylalkohol befreit. Nach Kristallisation aus Essigester wird als freikristallines Pulver vom Zp. 212-2140, das bereits dünnschichtchromatographisch reine (2R,5S,
1 OaS, 1 ObS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2.äthyl - 5 - isobu- tyl-3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-octahydro - 8H-oxazolo[3,2-a]- pyrrolo[2,l-cJ.pyrazin erhalten. [a]o'0 = -2,80 (c = 2, Methylenchlorid).
g) (2R,SS,IOaS,IObS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6- -dioxo-l Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a] pyr- rolo[2, J-elpyrazin-hydrochlofld
In eine Suspension von 30 g vorhydriertem Pd/C Katalysator (10% Pd) in 400 ml abs. Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 44,5 g (2R,5S,lOaS,lObS)-2-Ben- zyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isobutyl -3,6- dioxo - lOb -hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyra- zin in 480 ml abs. Tetrahydrofuran, das 120 mMol HCI- Gas gelöst enthält, zugetropft. Anschliessend wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 40 Minuten bleibt die Hydrierung bei einer Wasserstoffaufnahme von ca. 2 Liter stehen. Nun wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat verworfen.
Der Katalysator wird in mehreren Fraktionen Methylenchlorid/Methanol (1:1) gut ausgewaschen und das Filtrat bei 200 im Vakuum zu einem gelben Schaum eingeengt. Aus Dimethoxy-äthan kristallisiert das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5- -isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy - octahydro-8H-oxazolo [3,2.a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin-hydrochlorid, welches nach Trocknen über Nacht im Hochvakuum noch ca. 1,4 Mol Kristall-Dimethoxy-äthan enthält. Zp. 181-1820.
Beispiel 2
I -Methyl-9,10-dihydroergonin
Man löst 5,62 g 1-Methyl-ergonin in 100 ml Äthanol unter Zugabe von wenig Methylenchlorid und hydriert an 3 g Palladium auf Aluminiumoxid (5% Palladium) unter Normaldruck und Raumtemperatur. Nach 4 Stunden sind 230 ml Wasserstoff absorbiert. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt das Filtrat zu einem Schaum ein und kristallisiert die Titelverbindung aus Essigester. Smp. 205-2080 (Zers.), ta] 30 = 550 (c = 1, Pyridin).
Das als Ausangsprodukt für die Herstellung von 1 -Methyl-9,10-dihydroergonin verwendete l-Methyl-ergonin kann folgendermassen hergestellt werden:
In eine auf -10 gekühlte, gerührte Suspension von 3,3 g (2R, 5S, lOaS, lObS)-2-Amino-2-äthyl - 5 - isopropyl- -3,6-dioXo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyr- rolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid und 6,2 g 1-Methyl-d -lysergsäurechlorid.hydrochlorid in 40 ml abs. Methylenchlorid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 ml abs.
Pyridin so zu, dass die Temperatur konstant bleibt. Anschliessend wird die braune Suspension 30 Minuten bei 0 und darauf 3 Stunden bei 200 weitergeführt. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2 N wässriger Sodalösung geschüttelt. Anschliessend wird noch dreimal mit 50 ml Methylenchlorid, das 5% Pyridin enthält, nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50 ml 10%iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei einer Badtemperatur von 600 wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerieren des Rückstandes mit 2 X 40 ml warmem Toluol und anschliessendem Abdestillieren entfernt.
Der erhaltene hellbraune Schaum wird noch 1 Stunde bei 600 im Hochvak.uum getrocknet und an der 50fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-III) chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird l-Methyl- ergoninin eluiert, das für die Weiterverarbeitung nicht benötigt wird. Mit 0,3-0,5% Methanol in Methylenchlorid wird l-Methylergonin eluiert, das aus Aceton unter Zugabe von Wasser kristallisiert. Zp. 155-1570 (4 Stunden bei 1000 im Hochvakuum getrocknet), []D20 = - 16,90 (c = 1, Pyridin).
Das als Ausgangsmaterial für die Herstellung von l-Methyl-ergonin verwendete (2R,5S,10aS,10bS)-2-Ami- no-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro- -8H-oxazolo [3,2 - a] pyrrolo [2,1- c] pyrazin - hydrochlorid wird die folgt hergestellt: a) (3S,8aS, S).2-(a.Äthoxycarbonyl.a.benzyloxybu.
ryru)-3-isopropyl-l,4-dioxo-octahydro-p pyrazin
Ein Gemisch von 19,6 g (3S,8aS).1,4.Dioxo.3.isopro.
pyl.octahydro-pyrrolo[l,2.a]pyrazin, 15 ml abs. Pyridin, 28,5 g S( + )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmo- noäthylester und 12 ml Dioxan wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend ll/2 Stunden bei 750 gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 700 ml Äther verdünnt, mit eiskalter 2 N Salzsäure geschüttelt, mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 500 wird ein rötliches, viskoses öl erhalten, das gleich weiterverarbeitet werden kann.
b) (2R,5S,JOaS,JOhS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-54so- propyl-3,6-dioxo-1Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo- [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin 3S,8aS, S) -2-(a - Äthoxycarbonyl-a-benzyloxybutyryl) -3-isopropyl-1,4-dioxo - octahydro - pyrrolo [1, 2-a] pyrazin wird in 800 ml 70%iger wässriger Essigsäure an 10 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator (5% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach ca. 20 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 500 soweit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wird an der 20fachen Menge Kieselgel chromatographiert.
Mit 1% Methanol in Methylenchlorid wird das (2R,5S,l OaS, 1ObS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5- -isopropyl-3 ,6-dioxo- 1 Ob-hydroxyl octahydro-8H-oxazolo - [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin eluiert und aus Isopropyl äther in farblosen Kristallen vom Smp. 90-930 erhalten.
Das analysenreine (2R,5S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl- -2-äthyl-5-isopropyl-3, 6-dioxo - lOb - hydroxy - octahydro -8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2, 1 -elpyrazin schmilzt nach einmaliger Umkristallisation bei 94-950, [a]D20 = + 0,80 (c = 2, Äthanol). pKs = 11,1.
c) (2R,SS,IOaS,IObS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isopropyl- -3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]- pyrrolo [2,1 c]pyrazin
35,4 g (2R,5S, 1 OaS, 1 ObS)-2-Äthoxycarbonyl -2-äthyl- -5-isopropyl-3, 6-dioxo-1Ob-hydroxy-octahydro - 8 H - oxa zolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 150 ml 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht trübe Lösung wird einmal mit Essigester ausgeschüttelt, dann mit 2 N eiskalter Salzsäure deutlich angesäuert und sofort mit viermal 300 ml Essigester erschöpfend extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 300 im Vakuum eingeengt, wobei das (2R,SS,lOaS,lObS)-2- -Carboxy-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy - oc tahydro-8H-oxazolo[3,2-ajpyrrolo[2, 1 -elpyrazin mit 1 Mol Kristall-Essigester in farblosen Kristallen vom Zp. 1541550 anfällt. Die lösungsmittelfreie Säure kann nach einmaligem Umfällen aus Essigester n-Heptan erhalten werden. Zp. 147-1480, [a]'0 = 2,20 (c = 2, Pyridin), pK1 = 3,92 in MCS, pk2 = 12,4 in MCS.
d) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-isopro- pyt-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo- [3,2-a]py-rolo[2,1-c]pyrozin
32,6 g (2R,5S, 1OaS,1 ObS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isopro- pyl-3,6-dioxo-l0b-hydroxy - octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in eine auf 0 gekühlte Lösung von 23,1 g frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid in 500 ml abs. Äther eingetragen und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 700 ml abs.
Petroläther wird zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen 00 und 10 stehen gelassen.
Nach Abfiltrieren wird das kristalline, farblose (2R,5S, 1 OaS, 1 ObS) -2-Chloroformyl-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo - 10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]- pyrazin erhalten, das äusserst feuchtigkeitsempfindlich ist und sofort weiterverarbeitet werden muss.
e) (2R,SS, lOaS,lOhS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-54so- propyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin
34,4 g (2R,5S, 1OaS, 1 ObS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5- -isopropyl-3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo- [3,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin werden in 500 ml abs. Methylenchlorid gelöst, auf 0 gekühlt und nach Überschichten mit einer kalten Lösung von 15g Natriumazid in 70 ml Wasser 4 Minuten kräftig vibriert. Nach Zugabe von 100 ml gesättigter Kalium-hydrogen-carbonatlösung wird noch 1 Minute bei 00 vibriert und die wässrige Phase nach Abtrennen im Scheidetrichter noch zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 200 im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der sofort weiterverarbeitet wird.
f) (2R,SS,lOaS,IOhS)-2-Benzyloxycarbonsylamino-2- -äthyl -5-isopropyl-36-dioxo-l Ob-hydroxy-octahydro- -8H-oxazolo[3,2-a] pyrrolo[2, 1-c]pyrazin
Rohes (2R,5S, lOaS,lObS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5- -isopropyl-3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2, 1 -elpyrazin wird in 400 ml abs. Chloroform gelöst und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Nach Zugabe von 30 ml abs. Benzylalkohol wird noch 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, zuletzt im Hochvakuum bei 800, soweit wie möglich eingeengt. Der teil weise kristalline Rückstand wird in 100 ml Essigester aufgenommen und nach einstündigem Stehen bei 0 filtriert. Man erhält auf diese Weise bereits analysenreines (2R, 5S, lOaS. 10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2- -äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy - octahydro-8H -oxazolo[3.2-a]pyrrolo[2,l -c]pyrazin in Form eines feinkristallinen weissen Pulvers vom Zp. 216-2180, [OC]D20 = +40,20 (c= 1, Äthanol), = +410 (C = 1, Chloroform).
g) (2R ,5S, 10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6- -dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyr- rolo[2,1 -c]pyrazin-hydrochlorid
43,1 g (2R,5S, 1 OaS, 1 ObS)-2-Benzyloxycarbonylamino -2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo -10 b - hydroxy - octahydro -8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 800 ml abs. Tetrahydrofuran, das 4,2 g HC1-Gas gelöst enthält, aufgenommen und an 25 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator (10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach ca. 40 Minuten wird kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert (das Filtrat kann verworfen werden) und in mehreren Portionen mit insgesamt 1 Liter Mehylenchlorid/ Methanol (1:1) ausgewaschen.
Das Eluat wird bei einer Badtemperatur von 200 im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der in 300 ml abs. Dimethoxy-äthan aufgenommen, nach Ankratzen und 30 Minuten Stehen zwischen 0 und - 100 (2R, 5S, l0aS, lObS)-2-Amino-2- -äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy - octahydro-8H oxazolo[3,2-ajpyrrolo[2, 1 -cjpyrazin-hydrochlorid in gelb.
lichen, feinen Kristallen vom Zp. 172-1730 ergibt. Die Verbindung ist für die Weiterverarbeitung genügend rein und kann nicht ohne Zersetzung umkristallisiert werden.
[OC]D20 = + 170 (c = 0,9, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Der als Ausgangsverbindung für die Verfahren der Beispiele la) und 2a) verwendete S-(+)-2-Äthyl-2-ben- zyloxy-mdlonsäurechlorzdmonoäthylester kann wie folgt hergestellt werden: a) 2"Athyl-2-benzylaxy-rnalonsäurediäthylester (Weg 1)
In einem Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Calciumchloridrohr und Tropffilter, werden 200 ml Dimethylacetamid und 11,5 g Natriumhydrid-dispersion vorgelegt. 40,8 g 2-Äthyl-2-hydroxy-malonsäurediäthylester werden unter Kühlen zwischen 20 und 300 zugetropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird der Kolbeninhalt auf 500 erwärmt und das Benzylchlorid eingetragen. Anschliessend wird vier Stunden auf 60-650 erwärmt.
Nun wird eine Lösung von 0,46 g Natrium in 26 ml Alkohol abs. zugesetzt und nochmals eine halbe Stunde bei 600 weitergerührt. Darauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Essig neutralisiert.
Nach Zugabe von 1 Liter Wasser wird ausgeäthert und die Ätherlösung mit Wasser und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird bei einer Badtemperatur von 1800 am Hochvakuum destilliert und ergibt reinen 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester, Kp = 120 bis 1400 / 0,2 mm Hg.
b) 2-sthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester (Weg 2)
133 g 2-Benzyloxy-malonsäurediäthylester und 92,5 g Diäthylsulfat werden in einem Sulfierkolben (Rührer, Rückflusskühler, Thermometer) vorgelegt. Innert ca l1/2 Stunden wird die aus 15,0 g Natrium und 300 ml Äthanol zubereitete Natriumäthylatlösung unter leichtem Kühlen zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 35 und 450 gehalten wird. Anschliessend wird während 2 Stunden bei 450 und einer Stunde bei 600 weitergerührt. Alsdann kühlt man auf Zimmertemperatur, neutralisiert mit Eisessig und setzt 1,5 Liter Wasser zu. Zur Aufarbeitung extrahiert man mehrmals mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und verdampft den Äther.
Der Rückstand wird am Hochvakuum bei ca. 0,1 mm destilliert, wobei man das ölbad bis ca. 2000 aufheizt. Dabei destilliert reiner 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester. Kp = 120 bis 1400 / 0,1 mm Hg über.
c) Racemischer2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremono äthylester
605 g (2,06 Mol) roher 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester werden in 1730 ml abs. Äthanol gelöst und auf +100 abgekühlt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 118 g KOH (2,11 Mol) in
1150 ml abs. Äthanol innert einer halben Stunde bei 10-150 zugetropft. Anschliessend lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vor der Aufarbeitung wird das Äthanol bei einer Badtemperatur von 500 entfernt, der Rückstand mit 500 g Eis, 500 ml ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 300 ml Wasser verdünnt und die wässrigalkalische Lösung zur Entfernung des Neutralteiles dreimal mit je 1 Liter Toluol extrahiert.
Die wässrige Lösung des Natriumsalzes des Halbesters wird anschliessend mit- eiskalter verdünnter Phosphorsäure angesäuert (pH 2,5-3) und dreimal mit je
1,5 Liter Benzol extrahiert, die Benzol-Lösungen zweimal mit je · Liter Wasser gewaschen und mit 500 g Na2SOi getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 50600 entfernt, wobei der Halbester (ein viskoses, gelb gefärbtes öl) als Rückstand hinterbleibt. nD20 = 1,4980.
d) (+ ) -2-Äthyl-2 -benzyloxy-malonsäuremonoäthylester
532 g (2,13 Mol) roher, rac. 2-Äthyl-2-benzyloxy -malonsäuremonoäthylester und 630 g Cinchonidin (2,13 Mol) werden in möglichst wenig Essigester warm gelöst und beim Erkalten mit 700 ml Heptan verdünnt, wobei langsam Kristallisation einsetzt. Man lässt einen Tag bei +50 stehen, wobei ein dicker Kristallbrei des Cinchonidinsalzen von (- )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malon- säuremonoäthylester entsteht. Die Kristalle werden nochmals aus Essigester umkristallisiert. Das Cinchonidinsalz des (- ) -2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters fällt dabei bereits optisch rein an: farblose Nadeln, Smp. 147-1480, C5C]D20 = ¯ -660 (c = 1 in Äthanol).
Die erste Mutterlauge, die das angereicherte Cinchonidinsalz des (+)-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremono äthylesters enthält, wird durch Verteilen zwischen Äther und 10-proz. wässriger Phosphorsäure zu Cinchonidin und angereichertem (+ )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester aufgespalten. Nach Verdampfen des über Natriumsulfat getrockneten Äthers erhält man den (+)-2-Äthyl - 2 - benzyloxy-malonsäuremonoäthylester als braunes öl, [X]D20 = + 2,30 (c = 4 in Äthanol), nD22 = 1,4965.
e) S-( + )--2-Äthyl-2-benzyioxy-2-malonsäurechlorid- monoäthylester
187 g(-I-)-2-Äthyl-2- benzyloxy- malonsäuremono- äthylester in 200 ml abs. Methylenchlorid versetzt man mit 55,5 g abs. Dimethylformamid und kühlt auf + 100 ab. Zu dieser Lösung tropft man bei +100 im Verlauf einer Stunde 55,5 ml frisch destilliertes Thionylchlorid zu und lässt das Gemisch 2 Tage bei 200 stehen. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Wasserstrahlvakuum zunächst bei Zimmertemperatur, darauf im ölbad bei 1000 entfernt. Auf diese Weise lässt sich das Dimethylformamid, begleitet von kleineren Mengen anderer unbekannter Produkte, wegdestillieren.
Der Rückstand wird dann am Hochvakuum destilliert und der S-( + )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester wird hierbei als praktisch farbloses öl vom Sdp.
85-900/0,001 Torr. und20 = 1,5000, [ffi]D20 = + 190 (c = 2 in Benzol) erhalten.