LU86486A1 - Verfahren zur herstellung von 10 -methoxy-6-methylergolin-derivaten und ihren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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Verfahren zur Herstellung von lCa-Methoxy-ô-methylergolin-Berivaten und ihren Säureadditionssalzen

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung teilweise bekannter 10üc-Methoxy-6-methylergolin-Derivate und ihrer Säureadditionssalze. Die herzustellenden Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I) CH2OR' ch3°*(| /0*k^N-CH3 (i)

R-N-^\Y

worin Λ R für Wasserstoff oder Methylgruppe, X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und R* für Wasserstoff oder 5-Brom-nicotinoylgruppe steht.

A 3815-67 MR/tO

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Die Verbindungen und ihre pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man 2-Haiogen-lysergο1e (2-Halogen-6-methyl-8-hydro:xyraethyl-ergol-9-ene) der allgemeinen Formel (II)

CH2OH

, HN-L

Xx worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, durch eine photochemische Reaktion zu 2-Halogen-lumilysergolen der allgemeinen Formel (I) umsetzt, in denen R und R* für Wasserstoff stehen und die Bedeutung von X Chlor, Brom oder Jod ist, ge-wünschtenfalls die erhaltenen 2-Halogen-lumilysergole methy-liert, gewünschtenfalls von erhaltenen l-Methyl-2-halogen-lumilysergolen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Methylgruppe steht, während die Bedeutung von X und R* die gleiche wie oben ist, das in 2-Stellung des Ergolingerüstes befindliche Chlor-, Brom- oder Jodatom durch Reduktion entfernt, gewünsohtenfalls 1-Methyl-lumilysergole der allgemeinen Formel (I), in denen R* für Wasserstoff steht, durch Veresterung zu dem unter die Formel (I) fallenden Hicergolin ( 1 Qx-Hethoiy-l, 6-dimethyl-ergolin-8ß-methanol-5-bromnico tina t ), in dem X für Wasserstoff, R* für 5-Brom-nicotinoylgruppe und R für liethylgruppe steht, umsetzt, wobei man in jedem Schritt der Synthese die 10ä>Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate gewünschtenfalls zu ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umsetzen kann.

Die erfindungsgemäß herstellbaren, teilweise neuen Verbindungen sind zum Teil wertvolle Intermediäre für die Her- : * - 3 - J *

Stellung des als peripher gefäßerweiternd bekannten Nioer-golins, zum anderen sind die als R und R’ Wasserstoff, als * X Chlor, Brom oder Jod enthaltenden neuen 2-Halogen-lumily-sergole und die als R Methylgruppe, als R’ Wasserstoff und als X Chlor, Brom oder Jod enthaltenden neuen l-Methyl-2-halogen-lumilysergole auch selbst pharmakologisch wirksam# deshalb erstreckt sich die Erfindung auch auf die die neuen Verbindungen der allgemeinen Pormel (I) enthaltenden Arzneimittel und ihre Herstellung.,

Zur Herstellung des Nicergolins sind aus der Literatur mehrere Verfahren bekannt. Die Herstellung veresterter Derivate des lQ-Methoxy-l,5-dimethyl-ergolin-8-methanols, darunter auch des Nicergolins, sind in der Df-PS 2 112 273 und der US-PS 3 228 943 zum ersten Mal beschrieben (Parmitalia Milano).

Gemäß der genannten US-PS geht man von Lumilysergsäure oder 1-Methyl-lumilysergsäure aus und reduziert die Oarboxylgruppe ff in 8-Stellung mit Lithium-aluminium-hydrid in einem Äther zur OH-Gruppe. Diese wird dann mit dem Anhydrid oder dem Chlorid des entsprechenden Alkohols in Gegenwart eines tertiären Amins verestert. Bei der Verwendung von Lumilysergsäure als Ausgangsstoff wird die Methylierung mit einem Methylhalogenid, in flüssigem Ammoniak und in· Gegenwart metallischen Kaliums vorgenommen. Zur Herstellung der entsprechenden Luraiverbindungen werden die jeweiligen Säuren in einer verdünnten Mineralsäure gelöst und mit UV-Lioht bestrahlt. Gemäß der DT-PS 2 112 273 wird von Lumilysergol ausgegangen und nach der Veresterung methyliert.

Gemäß der DT-PS 2 752 533 (LEK, Jugoslawien) wird das Nicergolin erhalten, indem man 1-Methyl-lumilysergol mit 5-Brota-nicotinsäure verestert. Die Veresterung wird mit einem Imidazol-triphenylphosphit-Komplei in Gegenwart von Hexamethylen-phosphortriamid vorgenommen.

Des in der europäischen Patentschrift Nr. 4 664 (Mora, Italien) beschriebene Verfahren geht zur Herstellung des Nicergolins von lysergol aus* Das Lysergol wird mit UV-Licht in Gegenwart von Methanol zu Lumilysergol methoxyliert. Die a l - 4 - N-Indol-Methylierung erfolgt anschließend in Dimethylsulfoxyd, in Gegenwart von Kaliumhydroxyd mit Methyljodid. Das dabei erhaltene 1-Methyl-lumilysergol wird dann in Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Dicyclohexyl-carbodiimid als Kondensierungs-raittel, mit 5-Brora-nicotinsäure zum Nicergolin verestert.

Wie aus der Literatur zu entnehmen ist, gelang die Ver-* bindung der Methoxygruppe mit dem Kohlenstoffatom in 10-Stel- lung des Ergolingerüstes bisher nur auf photochemischem Wege. Die Versuche, die photochemische Reaktion zu umgehen (US-PS 3 814 765), führten nicht zum Erfolg, denn es bildeten sich Ergolen-Derivate, aus denen die gewünschten Ausgangsverbindungen nicht herstellbar waren.

Das Unternehmen LEK hat die dem Einbringen der Methoxygruppe dienende, in Gegenwart von UV-licht vorgenommene Reaktion für den Pall der Lysergsäure optimiert (C.A. ££ 434 34y).

Für die Durchführung der Indol-N-Methylierung ist außer den in den drei oben angegebenen Patentschriften beschriebenen Methoden aus der europäischen Patentschrift 0 533 noch ein als Phasentransfer-Reaktion ausgeführtes Methylierungsverfahren bekannt.

Die die Herstellung des Nicergolins betreffenden, oben geschilderten Verfahren haben den gemeinsamen Nachteil, daß im photochemischen Schritt in bedeutender Menge Nebenprodukte entstehen, was zur folge hat, daß zur Gewinnung des Produktes und zur Abtrennung der bei der Reaktion entstehenden Strukturisomeren und unerwünschten Farbstoffe· komplizierte chromatographische Verfahren erforderlich sind.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei der Herstellung der 10-Methoxy-ergolin-Derivate aus in 2-Stellung des Ergolengerüstes halogenierten Derivaten in der photochemischen Reaktion wesentlich weniger Nebenprodukte und Struktur-isomere gebildet werden, als dies bei den von Lysergol be- - 5 - ziehungsweise lysergsaure ausgehenden photochemischen Reaktionen der Pall ist. Deshalb brauchen die entstandenen 2-Halogen-luraiverbindungen nicht chromatographisch gereinigt zu werden, sondern zu ihrer Reinigung genügt eine einfache Kristallisation, und die Ausbeute ist höher als die mit den bekannten Verfahren bisher erreichten.

Das Einbringen einer aktivierenden Gruppe in das Zentrum C-2 ist mit weiteren unerwarteten Vorteilen verbunden. Bei den bekannten Methylierungsverfahren entsteht außer der gewünschten Ä-Methylverbindung immer auch ein bedeutender Anteil an O-Kethylderivat, von dem das gewünschte Produkt dann abgetrennt werden muß. Es wurde nun gefunden, daß die mit halogenierten Ergolinderivaten vorgenommene H-Methylierung innerhalb kürzerer Zeit verläuft und selektiver ist als die bekannten Verfahren, und das führt zu wesentlich höheren Ausbeuten.

Von Vorteil ist ferner, daß die N-Methy 1-2-halogen-lumiverbin-dungen wesentlich schlechter löslich sind als die das Halogenatom nicht enthaltenden entsprechenden Verbindungen. Dadurch können sie einfacher - zum Beispiel ohne Extraktion mit Chloroform - isoliert werden, was ebenfalls zu höherer Ausbeute führt. .

Die Herstellung der für das erfindungsgemäße Verfahren als Au3gangsstoffe dienenden 2-Halogen-lysergole der allgemeinen Formel (II) kann gemäß den Beispielen 1-3 durchgeführt werden. Gemäß diesen Beispielen wird Lysergol halogeniert, oder 2-Halogen-elimoclavine werden isomerisiert*

Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 2-Halogen-lysergole der allgemeinen Formel (II) in einer photoohemischen Reaktion zu 2-Halogen-lumilysergolen umgesetzt.

Die photochemische Reaktion wird in schwefelsaurem Methanol durch Bestrahlen mit einer ÜV-Lichtquelle ausgeführt. Die Reaktion wird dünnsohichtchromatographisch verfolgt. Naoh Ablauf — 6 — der photoohemischen Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, das Gemisch wird mit Ammoniumhydroxyd auf pH 6 gestellt und mit einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Toluol, vorzugsweise jedoch mit Chloroform, extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der das 2-Halogen-lumilysergol enthaltende Eindampfrückstand wird aus einem aprotischen Lösungsmittel, zum 91

Beispiel Aceton, Athylaoetat, Benzol oder Acetonitril, kristallisiert. Zur Methylierung wird das 2-Halogen-lumilysergol in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem 15-20 °C warmem Gemisch aus wasserfreiem Dimethylsulfoxyd und Kaliumhydroxyd gelöst. Nach 30-35minütigem Rühren des Gemisches wird das Methyljodid zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und das ausgefallene l-Methyl-2-halogen-lumilysergol abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird aus einem der bei der photochemischen Reaktion genannten Lösungsmittel, vorzugsweise aus Aceton, umkristallisiert, oder gewünschtenfalls wird aus dem l-Methyl-2-halogen-lumilysergol das Halogenatom durch Dehalogenierung entfernt. Zur Dehalogenierung wird das l-Methyl-2-halogen-lumilysergol in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in

tt tf |Y

Äthanol, Methanol, Äther, Athylacetat, Acetonitril, Tetra- tf hydrofuran, Benzol oder Toluol, vorzugsweise jedoch in Äthanol, gelöst. Diese Lösung wird zu vorher angefeuchteter Palladiumaktivkohle gegeben, deren Menge bezogen auf die Menge der Substanz 10 # betragen sollte. Die Reduktion wird mit durchströmendem Wasserstoffgas vorgenommen und dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Nach dem Ablauf der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, kristallisiert. Aus dem erhaltenen -7- l-Methyl-lumilysergol wird das Nicergolin durch Veresterung hergestellt. Diese wird in zwei Stufen vorgenommen. In der ersten Stufe wird ein aktiver Ester bereitet, und in der zweiten Stufe wird dieser zur Veresterung verwendet.

Zur Herstellung des aktiven Esters wird N-Hydroxysuccin-imid in einem aprotisohen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetra- r» hydrofuran oder Athylaoetat (vorzugsweise in letzterem) gelöst und die Lösung zuerst mit einem Überschuß an 5-Brora-nicotin-säure, dann mit der bezogen auf das N-Hydroxysuccinimid moläquivalenten Menge Ν,Ν-Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem

Druok eingedampft. Der in Form einer weißen amorphen Substanz » erhaltene aktive Ester kann, falls erforderlich, aus Äthanol kristallisiert werden.

Im zweiten Sohritt wird mit dem aktiven Ester die Veresterung bei 20-60 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem aprotisohen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Benzol oder Acetonitril, vorzugsweise jedoch in Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin t | oder Pyridin (vorzugsweise Pyridin) vorgenommen. Die orga- nische Base kann gleichzeitig als Lösungsmittel,-fungieren.

! Das 1-liethyl-lumilysergol wird in einem geeigneten Lösungs- i mittel oder im Überschuß der organischen Base gelöst und zu I der Lösung der aktive Ester gegeben. Die Reaktion wird dünn- $ ! schichtchromatographisch verfolgt« Wenn die Veresterung abge- : laufen ist, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das

Endprodukt wird von der organischen Base durch Extrahieren abgetrennt und nach dem Trocknen und im Vakuum vorgenommenen Eindampfen des Extraktes aus Diäthyläther kristallisiert. Das Produkt kann notwendigenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt werden.

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Von den mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen neu, die als R und B' Wasserstoff und als X Chlor, Brom oder Jod enthalten (2-Halogen-lumilysergole), sowie diejenigen, die als R Methylgruppe, als R’ Wasserstoff und als I Chlor,

Brom oder Jod enthalten (l-Methyl-2-halogen-lumilysergole).

Diese Verbindungen verfügen auch an sich über wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere wirken sie blockierend auf die D^-Rezeptoren.

Die Untersuchungen zur Blockierung der Dg-Rezeptoren wurden nach der Methode von Seeman (P. Seeman: Dopamin reoeptor measurment with -ligands, Methods in Biogenic Amine Research, Ed. by S. Parvez, T» Hagatsu, 1, flagatsu and H. Parvez, p. 591-622 /1983/, Elsevier) vorgenomraen. Zu den Untersuchungen wurden Striatum-Membranen von Ratten und als Ligand DjjJ-Spiroperidol verwendet.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten lûa-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden als Base isoliert, gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt oder gewünsohtenfalls zu einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz umgesetzt.

Zum Umkristallisieren kann ein aproti3ches oder proti- tf sches Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Äther, verwendet werden.

Zur Herstellung der Säureadditionssalze wird die Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Xohlenstoffatomec, gelöst und die Losung so lange mit der entsprechenden Säure oder der mit dem gleichen Lösungsmittel bereiteten Lösung dieser Säure versetzt, bis das Gemisch sauer reagiert. Das ausgefallene Säureadditionssalz wird dann auf eine geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

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Die neuen 2-Halogen-lumilysergole beziehungsweise 1-Methyl-2-halogen-lurailysergole der allgemeinen Formel (I) können mit den in der Arzneimittelindustrie üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen inerten festen oder flüssigen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (zum Beispiel Erdnußöl und Olivenöl) in Frage. Die Wirkstoffe können in Form der üblichen Arzneimittelpräparate, zum Beispiel in fester Form (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln wie Gelatinekapseln, Pillen, Suppositorien) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann in weiten Bereichen variieren und beträgt für eine Dosiereinheit im allgemeinen 25 mg bis 1 g. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netz- und Emulgiermittel usw. enthalten. Die Herstellung der Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel - im Falle fester Präparate -durch Sieben, Vermischen, Granulieren und Pressen der Komponenten. Die Präparate können weiteren, in der Arzneimittelherstellung üblichen Arbeitsgängen unterworfen, zum Beispiel sterilisiert werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1 2-Chlor-lysergol 1 g Itfsergol wird in 400 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und die Lösung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt, wobei darauf zu aohten ist, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 30 °C ansteigt. Das Voranschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn keine Ausgangssubstanz mehr nachweisbar ist, wird das Gemisch - 10 - auf 200 ml Eiswasser gegossen und sein pH-Wert mit Ammonium-» Hydroxyd auf 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. .Falls erforderlich, kann die Verbindung an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem im Verhältnis 80:20 bereiteten Gemisch aus Chloroform und Methanol als Elutionsmittel weiter gereinigt werden. Man erhält lg (60 #) der Titelverbindung, die bei 207 C schmilzt.

Beispiel 2 2-Chlor-lysergol 1 g 2-Chlor-elimoclavin wird zusammen mit 10 g Aluminiura-oxyd der Aktivität Brockman I in 70 ml Toluol suspendiert. Das Reaktionsgemisoh wird 15 Minuten lang gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Aluminiumoxyd abfiltriert. Der abfiltrierte Katalysator wird dreimal mit je 50 ml Methanol der Temperatur 40-50 °G aufgeschlämmt und abfiltriert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingedampft.

Han erhält 0,8 g (80 jb) der Titelverbindung, die bei 207 °C schmilzt.

Beispiel 3 2-Chlor-ly s ergol-pho sphat 1 g 2-Chlor-elimoclavin wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise isomerisiert und das Produkt ohne Kristallisierung isoliert. Nach dem Eindampfen wird der lösungsmittelfreie Eindampfrückstand (0,8 g) bei 80-90 °C in 70 ml 4 #iger Phosphorsäure gelöst. Die Lösung wird auf 0-5 °C gekühlt, wobei die Titelverbindung auskristallisiert. Kan erhält 0,8 g (75 %) der Substanz, die bei 248 °C schmilzt.

Eutektischer Schmelzpunkt in Dicyandiamid: 189 °C.

Beispiel 4 2-Chior-ly s ergol-phosphat 0,5 g 2-Chlor-elimoclavin werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise isomerisiert. Aus dem gekühlten Reaktionsgemisch wird das Aluminiuraoxyd abfiltriert. Der abfiltrierte - 11 -

Katalysator wird bei 80-90 °C dreimal mit je 15 ml 4 %iger = ' Phosphorsäure aufgeschlämmt, je 15 Minuten lang gerührt und die Lösung dann heiß filtriert. Das Filtrat wird auf 0-5 °C gekühlt, wobei die Titelverbindung kristallisiert. Man erhält 0,4 g (60 %) des Phosphates, das bei 248 °C schmilzt.

Beispiel 5 2-Brom-lysergol 3 g wasserfreies Lysergol werden bei 60 °C in 500 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zu der Lösung wird unter ständigem Rühren die mit Dioxan bereitete Lösung von 2,3 g K-Brom-succin-imid getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 60 °C 30 Minuten lang gerührt, dann mit Triäthylamin auf pH 8 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird an einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem im Verhältnis 80;20 bereiteten Semisch aus Chloroform und Methanol chromatogra-phiert und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,2 g (55 %) der Ti tel Verbindung, die bei 193 °C schmilzt.

Beispiel 6 2-Jod-lysergol 3 g wasserfreies Lysergol werden bei 60 °C in 600 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise mit 3,0 g H-Jod-succinimid umgesetzt. Das Gemisch wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 2,15 g (48 %) der TitelVerbindung.

^H-NMR (CDC13 + DMSOdg): 2,46 (b., 3H, H-CH3), 3,97 (b., 2H, CH2-0E), 6,29 (b., 1H, olefinisch), 6,96 (m, 3H, arom. Wasserstoff).

UV: λ = 312 nm max

Beispiel 7 2-Chlor-lumily s ergol 2,0 g (0,007 Mol) 2-Chlor-lysergol werden in 200 ml eines im Verhältnis 40:75 bereiteten Gemisches aus Methanol und Schwefelsäure gelöst. Bei 25~30 °C wird das Gemisch mit einer TTJHGSRAM-Quecksilberdampflampe der Leistung von 250 W bestrahlt.

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Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel 60 F^, Cilloroform 1111(1 Methanol um Verhältnis 80;20). Nach Ablauf der Reaktion wird das Gemisch mit 0,2 g Aktivkohle geklärt, nach dem Filtrieren auf 300 ml Siswasser gegossen und mit Ammoniumhydroxyd auf pH 8 gestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 70 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Bindampf-rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 2,0 g (90 %) der Titelverbindung, die bei 227 °C schmilzt.

(DMSOd'k + CDCl^) ppm; 2,50 (b.,3H, N-CH^), 2,85 (b., 3H, -Q-CH3), 3,55 Cm, 2H, -CH2-0H), 7,13-7,24 (m, 3H, arom. H) IR (in KBr) cm”1: 2910 (-OCH^), 780 (arom. Halogen).

Beispiel 8 2-Chlor-lumilysergol-maleinat 0,8 g (2,46 miîol) 2-Chlor-lumilysergol werden in einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 30 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung 0,3 g (2,58 mMol) Maleinsäure gegeben. Nachdem sich alles gelöst hat, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der trockene Rückstand wird mit 50 ml Diäthyläther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute; 0,92 g (84,9 ,¾).

Beispiel 9 l-Methyl-2-chlor-lumilysergol * 1,54 g fein gepulvertes Kaliumhydroxyd werden zu 12,7 ml

Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt, dann auf 15-20 °C temperiert und mit 2,0 g 2-Ghlor-lumilysergol versetzt. Das Gemisch wird 35 Minuten lang gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, mit 0,6 g Methyljodid versetzt und nach weiteren 10 Minuten Rühren auf 400 ml Ei3wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum einge- , * - 13 - ; dampft und der .Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhält 1,77 g (85 #) der Titelverbindung, die bei 252 °C schmilzt.

^H-BMR (DMSOdg + TPA) ppm: 2,50 (b., 3H, li-CH^), 2,85 (b., 3H, -0-CH3), 3,55 (o, 2ÏÏ, -CH20H), 3,73 (b., 3H, Indol-lf-CH3), 7,13-7,44 (m, 3H, arom. H).

IR (in KBr) cm“1! 2910 (OCB^), 2820 (Indol-C^), 780 (arom. CI) Beispiel 10 1- Methyl-2-ohlor-lumilysergol-hydrochlorid 0,3 g (0,89 mMol) l-Methyl-2-chlor-lumilysergol werden n in 40 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird 10 %iges tl salzsaures Äthanol in moläquivalenter Menge gegeben. (Der ge- n naue Säuregehalt des salzsauren Äthanols wird vorher duroh Titrieren mit Hatronlauge bestimmt.) Die erhaltene Lösung wird auf ein Volumen von 10 ml eingedampft und bei 0 °C über Hacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen. Ausbeute: 0,28 g (83,8 #).

Beispiel 11 2- Brom-lumilysergol

Man arbeitet auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Ausgangsstoff 2,0 g (5,98 mMol) 2-Brom-lysergol. Ausbeute: 1,86 g (85 %)

Eutektischer Schmelzpunkt mit Dicyandiamid : 206 °C.

1H-NMR (CDC13) ppm: 2,47 (b., 3H, H-CH^, 2,87 (b., 3H, 0-CH^, 3,47 (m, 2H, CHg-OH), 7,07 (m, 3H, arom. H) IR (in KBr) cm"1: 3400 (OH), 2910 (-0CH3), 3150 (Indol-HH).

Beispiel 12 l-Methyl-2-brom-lumilys ergol

Als Ausgangsstoff dient 1,0 g (2,7 mMol) des gemäß Beispiel 11 hergestellten 2-Brom-lumilysergols. Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise. Man erhält 0,78 g (75 %) der Titelverbindung, die bei 240-242 °C schmilzt.

- 14 - 1H-HMR (DMSOdg) 2,49 (b., 3H, N-CH^, 2,9 (b., 3H, OCH^, 3,55 (m, 2H, CH^OH), 3,75 (b., 3H, Indol-), 7,17-7,31 (æ, 3H, arom. H).

IE (in KBr) cm“1: 2910 (OC^), 2920 ( Indol-N-CH.^ ),

Beispiel 13 l-Methyl-lumilysergol . « 0,1 g 10 %ige Pallaàiumaktivkohle wird mit 3 ml Äthanol befeuchtet. Dazu gibt man die mit Tetrahydrofuran bereitete Lösung von 1,0 g l-Methyl-2-chlor-lumilysergol. Man läßt Wasserstoff durch das Gemisch strömen und verfolgt den Verlauf der Reduktion dünnschichtchromatographisch. Hach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und zweimal mit je ff 4 ml Äthanol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Han erhält 0,85 g (95 %) der Titelverbindung, die bei 213-215 °C schmilzt.

Beispiel 14 ïi-Hydroxy-succinimid-5-brom-nicotinat (aktiver Ester) 1 g N-Hydroxy-succinimid und 5,2 g 5-Brom-nicotinsäure " o werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol bei 50 0 gelöst und zu der Lösung 1,77 g Ι,ϊΓ-Dicyclohexyl-carbodiimid gegeben. Das Reaktionsgemisoh wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann auf 5 °C gekühlt und die ausgefallene weiße kristalline Substanz abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft tf und der Eindampfrückstand aus Äthanol umkristalliaiert·

Beispiel 15 Nicergolin 1 g 1-Hethyl-lumilysergol wird in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der Lösung werden 0,96 g des gemäß Beispiel 14 hergestellten aktiven Esters gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Voranschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch ver- i - 15 - folgt. Nach Ablauf der Veresterung wird das Reaktionsgemisoh unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml 10 %ige Ratriumcarbonatlösung eingegossen und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren unter vermindertem tt

Druok eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert * und erforderlichenfalls ohromatographisch gereinigt. Man er hält 1,5 g (93 %) der Titelverbindung, die bei 135 °C schmilzt.

Claims (4)

1. 4. Verfahren zur Herstellung von 10oc-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) ch2or' i CH3°*(| οι N"CH3 R-nJCx t 4 i - 17 - $ A worin “ R für Wasserstoff oder Methylgruppe, X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und R» für Wasserstoff oder 5-Brom-nicotinoylgrupp e steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogen-lysergole (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxyraethyl-ergol- 9-ene) der allgemeinen Formel (II) CH2OH (oÇT • HN_JS worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, durch eine photo-chemisohe Reaktion zu unter die allgemeine Formel (I) fallenden 2-Halogen-lumilysergolen, in denen R und R* für Wasserstoff stehen und X die Bedeutung Chlor, Brom oder Jod hat, umsetzt, gewünschtenfalls diese 2-Halogen-lurailysergole methyliert, gewünschtenfalls die erhaltenen l-Methyl-2-halogen-lumilyser-gole, in denen R für Methylgruppe und X für Chlor, Brom oder Jod steht, dehalogeniert, gewünschtenfalls l-Methyl-lumilyser-gole der allgemeinen Formel (I), in denen R* für Wasserstoff steht, verestert, wobei man in jedem Schritt der Synthese die lQx-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate zu ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen Umsätzen kann.
2. 5. Verfahren nach .Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Methyl-lumilysergol mit einem aktiven Ester, vorzugsweise mit dem aus li-Hydroxy-suocinimid und 5-Brora-niootinsäure bereiteten aktiven Ester, zu 10»-Methoxy-l,6-diraethyl-ergolin-8ß-methanol-5-bromnicotinat (Nicergolin) verestert. » - 13 -
3. 6. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an lOûG-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivaten der allge-! meinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ihren Säureadditions- 1 salzen.
4. 7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man lObc-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder die Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit den in der Arzneimittelindustrie üblichen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert. ! i i \ \ ) i i 5 i ! δ t t ! » >t » i