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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4'" -O-Methyldigoxin (ss -Methyldi- goxin) durch partielle Methylierung von Digoxin.
Die Herstellung von Digoxinmonoalkyläthern durch Monomethylverätherung von Digoxin
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den üblichen Methylierungsmitteln, wie Diazomethan oder Dimethylsulfat, unter den an sich bekannten Verfahrensbedingungen durchführbar. Bei der Methylierung mit Dimethylsulfat entstehen aber in Mengen von 20 bis 30 Gew.-% Digoxinpolyäther als Nebenprodukte, die nicht mehr zu
Digoxin oder Monomethyldigoxin entmethyliert werden können. Diese Nebenprodukte müssen auf chromatographischem Weg abgetrennt werden und bedeuten einen erheblichen Verlust an teurem
Ausgangsmaterial.
Die Verwendung des giftigen und explosiven Diazomethans zur Monoalkylierung von Digoxin ist für ein grosstechnisches Herstellungsverfahren nicht geeignet.
Nach einem verbesserten Verfahren, wie es in der DE-AS 1961034 beschrieben ist, kann die Anwendung von Diazomethan vermieden werden und die Selektivität der Monoalkylierungsreaktion begünstigt werden, wenn man die an sich bekannte Umsetzung von Digoxin mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Bariumhydroxyd und einer basischen Aluminiumverbindung ausführt. Nach diesem Verfahren ist eine 45%ige Ausbeute an ss-Methyldigoxin zu erreichen, wenn man die Um- setzung in einer Mischung aus Dimethylformamid und Toluol bei Raumtemperatur vornimmt und dem Reaktionsgemisch Aluminiumoxyd zusetzt.
Zur Reinigung des rohen ss-Methyldigoxin, welches neben nicht umgesetztem Digoxin Beimengungen an a-Methyl-und Dimethyl-digoxin enthält, wird das Reaktionsgemisch unter Zusatz von Pyridin im Vakuum eingeengt und der Rückstand nach der Methode der multiplikativen Verteilung zwischen zwei Lösungsmittelphasen von nicht umge- setztem Digoxin befreit. Das in der wässerigen Phase befindliche Digoxin wird mit Chloroform extrahiert und einem weiteren Methylierungsvorgang zugeführt.
Aus der DE-OS 2233147 ist es bekannt, ss-Methyldigoxin als Ausgangsmaterial zur Synthese von 20, 22-Dihydro-4"'-O-methyldigoxin herzustellen, indem man Digoxin in Anwesenheit von
Strontiumhydroxyd und Aluminiumoxyd bei Raumtemperatur mit Dimethylsulfat umsetzt und das
Rohprodukt durch multiplikative Verteilung, Chloroformextraktion und Umkristallisieren aus Aceton reinigt. Im einzigen Beispiel dieser Offenlegungsschrift, das die Herstellung von ss-Methyldigoxin betrifft, wird mit einem molaren Verhältnis von Dimethylsulfat zu Digoxin von 19 : 1 gearbeitet.
Eine quantitative Aufarbeitung mittels Säulenchromatographie, die in der DE-OS 2233147 nicht angegeben ist, ergibt bei diesem Verfahren eine Produktverteilung von 11, 7% nicht umgesetztem Digoxin, 11, 5% 3''', 4'''-Dimethyldigoxin und 73, 6% rohem ss-Methyldigoxin, woraus nach dem Umkristallisieren in 57, 6% iger Ausbeute reines ss-Methyldigoxin isoliert werden kann.
In der DE-AS 2734401 wird die Herstellung von ss-Methyldigoxin durch Umsetzung von Digoxin mit Methylestern organischer oder anorganischer Schwefelsäuren in einer Inertgasatmosphäre und die Reinigung des Methylierungsprodukts durch Säulenchromatographie an Si02 beschrieben.
Nach dem zuletzt genannten Verfahren wird die Umsetzung bei Verwendung von Dimethylsulfat als Methylierungsmittel in einem Gemisch aus trockenem Dimethylformamid und Dioxan in Gegenwart von Strontiumhydroxyd und Aluminiumoxyd bei Raumtemperatur ausgeführt.
Schliesslich ist in der EP-A-47. 928 noch die Herstellung von 10-Methyldigitoxigenin-bis-digitoxyd unter Verwendung von Strontiumhydroxydoctahydrat an einem Beispiel beschrieben. Das in der EP-A-47. 928 angegebene Beispiel betrifft aber nicht die Herstellung von ss -Methyldigoxin, sondern die Methylierung eines im Gegensatz zu Digoxin strukturell und sterisch verschieden aufgebauten Substrats, des Digitoxigenin-bis-digitoxyds.
Es wurde nunmehr gefunden, dass bei der Monomethylierung von Digoxin in der 16-Stellung der endständigen Digitoxose hinsichtlich Selektivität und Ausbeute der Reaktion überraschenderweise bessere Ergebnisse als die in der Patentliteratur angegebenen erzielt werden, wenn man die Umsetzung bei tieferen Temperaturen als der Raumtemperatur in Anwesenheit einer basischen Strontiumverbindung und gegebenenfalls eines inerten anorganischen Adsorbens durchführt und dem organischen Reaktionsmedium Wasser zusetzt.
Gegenstand der Erfindung ist demnach das im Oberbegriff des Patentanspruchs 1 genannte
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Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass als basische Strontiumverbindung Strontium- hydroxydoctahydrat, Strontiummethylat oder Strontiumhydroxymethylat und als inertes anorganisches
Adsorbens pro Mol Digoxin 1 bis 3 Mol eines Oxyds, Silikats oder Phosphats von Elementen der
2., 3., 4. oder 5.
Haupt- oder Nebengruppe des Periodensystems nach Mendelejeff mit einem
Wassergehalt bis zu 20 Gew.-% eingesetzt werden und die Umsetzung bei Temperaturen von -15 bis 15 C in Gegenwart von mindestens 8 Mol Wasser/Mol Digoxin durchgeführt wird, wobei das
Wasser in Form von Strontiumhydroxydoctahydrat und/oder durch den Wassergehalt des einge- setzten inerten anorganischen Adsorbens in das Reaktionsgemisch eingebracht wird.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Methylierung bei einer
Temperatur von-10 bis 10 C, vorzugsweise-5 bis 5 C.
Im allgemeinen wird das erfindungsgemässe Verfahren so durchgeführt, dass man eine Lösung von reinem Digoxin in einem Dimethylformamid-Toluol Gemisch vorlegt und diese mit der basischen
Strontiumverbindung und gegebenenfalls dem inerten anorganischen Adsorbens versetzt. Nach dem Durchmischen und Einstellen der gewünschten Reaktionstemperatur wird Dimethylsulfat in
Toluol gelöst zugetropft.
Verwendet man zum Regulieren des pH-Wertes und zur Begünstigung des selektiven Verlaufs der Methylierung Strontiumhydroxydoctahydrat, so ist es nicht notwendig, dem Reaktionsgemisch ein inertes wasserhältiges anorganisches Adsorbens zuzusetzen. Wenn man die Reaktion dagegen so führt, dass man als basische Strontiumverbindung Strontiummethylat oder Strontiumhydroxymethylat einsetzt, wird die für den glatten Reaktionsverlauf notwendige Wassermenge durch Zusatz eines inerten anorganischen Adsorbens mit einem Wassergehalt bis zu 20 Gew.-% in das Reaktionsmedium eingebracht.
Bevorzugte anorganische Adsorbentien sind die Oxyde von Elementen der 2., 3. und 4. Hauptgruppe des Periodensystems nach Mendelejeff mit einem Wassergehalt von 10 bis 20 Gew.-%, wobei wieder Aluminiumoxyd, Kieselgel, Titandioxyd, Kaolin und Talkum besonders bevorzugt sind.
Das molare Verhältnis von Digoxin zu basischer Strontiumverbindung zu Dimethylsulfat beträgt im allgemeinen 1 : 1 bis 3 : 1 bis 5. Innerhalb dieser Grenzen werden in bevorzugter und sparsamer Weise 2 Mol der basischen Strontiumverbindung/Mol Digoxin eingesetzt. Führt man das erfindungsgemässe Verfahren in Anwesenheit eines anorganischen Adsorbens aus, so empfiehlt es sich, pro Mol Digoxin 1 bis 3 Mol des Adsorbens, vorzugsweise 3 Mol einzusetzen. Die Menge an Dimethylsulfat, die pro Mol Digoxin eingesetzt wird, beträgt vorzugsweise 2 bis 3 Mol.
Das auf übliche Weise vorgereinigte Methylierungsprodukt wird zur säulenchromatographischen Trennung auf Kieselgel aufgegeben und mit einem Gemisch aus einem halogeniertem Kohlenwasserstoff und einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise einem Gemisch von Methylenchlorid zu Methanol von 9 : 1, eluiert und fraktioniert. Die Fraktionen, welche reines ss-Methyldigoxin enthalten, werden vereinigt und im Vakuum vom Elutionsmittel befreit. Das auf diese Weise isolierte ss-Methyldigoxin kann anschliessend beispielsweise aus Aceton umkristallisiert werden.
Das reine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte ss-Methyldigoxin wird durch Dünnschichtchromatographie, Schmelzpunkt und IR-Spektren identifiziert.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Die in den Beispielen angegebenen Ausbeuten und Selektivitäten der Reaktion werden nach folgenden Gleichungen bestimmt :
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Beispiel 1 :
2,34 g (3 Mol) Digoxin werden in 30 ml Dimethylformamid warm gelöst mit 30 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 1, 59 g (6 mMol) Strontiumhydroxydoctahydrat in 1, 13 g (9 mMol) Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 Gew.-% wird das Gemisch eine halbe Stunde bei 0 C gerührt.
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Anschliessend wird eine Lösung von 1, 14 g (9 mMol) Dimethylsulfat in 15 ml Toluol innerhalb von einer halben Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 h bei 0 C gerührt. Danach wird mit 150 ml Chloroform verdünnt, mit 3 ml Wasser kräftig ausgerührt, über Kieselgel filtriert, mit 75 ml Chloroform nachgewaschen und das Filtrat nach Zugabe von 5 ml Pyridin im Vakuum eingedampft. Der Trockenrückstand wird in 150 ml Chloroform aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Das vereinigte Waschwasser wird mit 50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformphasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer
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Digoxin und 1, 849 g (77, 53% d. Th.) ss-Methyldigoxin, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton 1, 801 g an reinem ss-Methyldigoxin ergibt.
Die Ausbeute beträgt 75, 5%, die Selektivität der Reaktion 82, 57%.
Beispiele 2, 3,4 und 5 :
In den nachfolgenden Beispielen wird die Monomethylierung von Digoxin bei gleicher Ansatzgrösse und gleicher Arbeitsweise, wie im Beispiel l, jedoch bei verschiedenen Reaktionstemperaturen ausgeführt. Reaktionstemperaturen, Ausbeuten und Selektivitäten der Reaktion sind in Tabelle I angegeben.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Reaktionstemperatur <SEP> Ausbeute <SEP> Selektivität <SEP>
<tb> oc <SEP> % <SEP> %
<tb> 2-5 <SEP> 73, <SEP> 08 <SEP> 83, <SEP> 68 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> 74, <SEP> 34 <SEP> 80, <SEP> 30 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 10 <SEP> 71, <SEP> 28 <SEP> 75, <SEP> 35 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 15 <SEP> 63, <SEP> 65 <SEP> 84, <SEP> 48 <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : 2, 34 g (3 mMol) Digoxin werden in 30 ml Dimethylformamid warm gelöst, mit 30 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 2, 39 g (9 mMol) Strontiumhydroxydoctahydrat wird das Gemisch eine halbe Stunde bei-10 C gerührt.
Anschliessend wird eine Lösung von 1, 14 g (9 mMol) Dimethylsulfat in 15 ml Toluol innerhalb von einer halben Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 h lang bei-10 C gerührt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1.
Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen erhält man 174 mg (7, 4% d. Th.) Dimethyldigoxin, 267 mg (11, 4% d. Th.) Digoxin und 1, 836 g (78, 29% d. Th.) ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren aus Aceton 1, 69 g reines ss-Methyldigoxin gewinnt. Die Ausbeute beträgt 72, 06%, die Selektivität der Reaktion 79, 98%.
Beispiel 7 :
Bei ansonst gleicher Ansatzgrösse und gleichen Reaktionsbedingungen, wie in Beispiel 6 angegeben, werden 1, 59 g (6 mMol) Strontiumhydroxydoctahydrat zugesetzt.
Man erhält so nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen und durch Umkristallisieren aus Aceton 1, 76 g reines ss-Methyldigoxin, was einer Ausbeute von 73. 79% d. Th. entspricht.
Beispiel 8 :
Bei ansonst gleichen Mengenverhältnissen und gleicher Arbeitsweise, wie im Beispiel 6, werden 1, 59 g (6 mMol) Strontiumhydroxydoctahydrat zugegeben und die Umsetzung bei OC ausgeführt.
Man erhält so nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen und Umkristallisieren aus Aceton, 1, 82 g reines ss-Methyldigoxin, was einer Ausbeute von 76, 31% d. Th. entspricht.
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Beispiel 9 :
Bei gleicher Arbeitsweise, wie im Beispiel 6, wird eine Lösung von 2, 34 g (3 mMol) Digoxin mit 797 mg (3 mMol) Strontiumhydroxydoctahydrat versetzt und mit 757 g (6 mMol) Dimethylsulfat bei 0 C methyliert. Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen erhält man 119 mg (4, 90% d. Th.) Dimethyldigoxin, 403 mg (17, 16%) Digoxin und 1, 732 g (72, 62% d. Th.) ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren an Aceton 1, 59 g reines ss-Methyldigoxin gewinnt.
Die Ausbeute beträgt 66, 67%, die Selektivität der Reaktion 80, 48%.
Beispiel 10 : 2, 34 g Digoxin werden in 30 ml Dimethylformamid warm gelöst, mit 30 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 1, 59 g (6 mMol) Strontiumhydroxydoctahydrat und 0, 92 g (9 mMol) Aluminium-
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Anschliessend wird eine Lösung von 1, 14 g (9 mMol) Dimethylsulfat in 15 ml Toluol innerhalb von einer halben Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 h bei 0 C gerührt. Die Aufarbei- tung erfolgt wie im Beispiel 1.
Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen und Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1, 78 g reines ss -Methyldigoxin, was einer Ausbeute von 74, 63% d. Th. entspricht.
Beispiel 11 : 2, 34 g (3 mMol) Digoxin werden in 30 ml Dimethylformamid warm gelöst, mit 30 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 0, 9 g (6 mMol) Strontiummethylat und 0, 92 g (9 mMol) Aluminium- oxyd mit einem Wassergehalt von 20 Gew.-% wird das Gemisch eine halbe Stunde bei 0 C gerührt.
Anschliessend wird eine Lösung von 1, 14 g (9 mMol) Dimethylsulfat in Toluol innerhalb einer halben Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 h bei 0 C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen erhält man 1, 323 g (55, 47% d. Th.) ss-Methyldigoxin, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton 1, 20 g reines ss-Methyldigoxin ergibt. Die Ausbeute beträgt 50, 31%, die Selektivität der Reaktion 50, 94%.
Beispiel 12 :
Bei ansonst gleichen Ansatzgrössen und gleicher Arbeitsweise, wie im Beispiel 11, werden als basische Strontiumverbindung 814 mg (6 mMol) Strontiumhydroxymethylat zugesetzt.
Man erhält so nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen 415 mg (17, 71% d. Th.) Dimethyldigoxin, 120 mg (5, 25% d. Th.) Digoxin und 1, 686 g (70, 69% d. Th.) ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren aus Aceton 1, 59 g an reinem ss-Methyldigoxin gewinnt. Die Ausbeute beträgt 66, 67%, die Selektivität der Reaktion 70, 36%.
Beispiel 13 : 2, 34 g (3 mMol) Digoxin werden in 30 ml Dimethylformamid warm gelöst, mit 30 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 1, 59 g (6 mMol) Strontiumhydroxydoctahydrat und 719 mg (9 mMol) Titandioxyd wird das Gemisch eine halbe Stunde bei 0 C gerührt.
Anschliessend wird die Lösung von 1, 14 g (9 mMol) Dimethylsulfat in 15 ml Toluol innerhalb von einer halben Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 h lang bei 0 C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1.
Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen erhält man 402 mg (16, 6% d. Th.) Dimethyldigoxin, 72 mg (3, 07% d. Th.) Digoxin und 1, 727 g (72, 41% d. Th.) ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren aus Aceton 1, 585 g reines ss-Methyldigoxin erhält. Die Ausbeute beträgt 66, 46%, die Selektivität der Reaktion 68, 56%.
Beispiel 14 :
Bei ansonst gleicher Ansatzgrösse und gleichen Reaktionsbedingungen, wie im Beispiel 13, werden als anorganisches Adsorbens 1, 55 g (9 mMol) Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat zugesetzt.
Man erhält so nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen 367 mg (15, 12% d. Th.) Dimethyldigoxin, 77 mg (3, 29% d. Th.) Digoxin und 1, 636 g (68, 6% d. Th.) ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren von Aceton 1, 425 g reines ss-Methyldigoxin erhält. Die Ausbeute beträgt 59, 75%, die Selektivität der Reaktion 61, 78%.
Beispiel 15 :
Bei ansonst gleicher Ansatzgrösse und gleichen Reaktionsbedingungen, wie im Beispiel 13, werden als anorganisches Adsorbens 1, 46 g (9 mMol) Kaolin zugesetzt.
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Man erhält so nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen 278 mg (11, 44% d. Th.) Di- methyldigoxin, 105 mg (4, 48% d. Th.) Digoxin und 1, 733 g (72, 66% d. Th.) ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren aus Aceton, 1, 62 g reines ss-Methyldigoxin gewinnt. Die Ausbeute beträgt 67, 93%, die Selektivität der Reaktion 71, 11%.
Beispiel 16 :
Bei ansonst gleicher Ansatzgrösse und gleichen Reaktionsbedingungen, wie im Beispiel 13, werden als anorganisches Adsorbens 1, 5 g Talkum zugegeben.
Man erhält nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen 356 mg (14, 67% d. Th.) Dimethyl- digoxin, 99 mg (4, 23% d. Th.) Digoxin und 1, 804 g (75, 64% d. Th.) ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren aus Aceton 1, 694 mg reines ss-Methyldigoxin gewinnt. Die Ausbeute beträgt 71, 03%, die Selektivität der Reaktion 75, 49%.
Vergleichsbeispiele :
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von ss-Methyldigoxin ist nachstehend hinsichtlich Ausbeute, Reinheit und Selektivität der Reaktion mit dem in der DE-OS 2233147, Beispiel 1, und mit dem in der DE-AS 2734401 angegebenen Verfahren verglichen.
Vergleichsbeispiel 1 :
Herstellung von ss-Methyldigoxin gemäss Beispiel 1 der DE-OS 2233147 mit Strontiumhydroxyd :
5 g Digoxin werden in 38, 5 ml Dimethylformamid gelöst, mit 38, 5 ml Toluol, 6, 15 g Strontiumhydroxyd und 3, 85 g Aluminiumoxyd (Merck : nach Brockmann I bis II) versetzt. 11, 55 ml Dimethylsulfat in 61, 5 ml Toluol werden unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Anschliessend wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Chloroform verdünnt, über Kieselgel abgesaugt, mit 150 ml Chloroform gewaschen, mit 60 ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zähflüssigen Rückstand eingeengt. Dieser wird in 150 ml Chloroform aufgenommen und dreimal mit 25 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die gesammelten Waschwasser werden noch einmal mit 25 ml Chloroform ausgeschüt- telt und die vereinigten Chloroformphasen nach Trocknen über Natriumsulfat in Vakuum eingeengt, wobei nach dem Trocknen im Hochvakuum 5, 55 g an rohem Reaktionsprodukt verbleiben.
Säulenchromatographische Trennung und Reinigung :
2, 602 g rohes Reaktionsprodukt werden an einer Kieselgelsäule absorbiert und mit Methylenchlorid/Methanol im Verhältnis 9 : 1 eluiert. Nach dem Eindampfen der im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen erhält man weniger als 1% nicht umgesetztes Digoxin, 1, 627 g (68, 17% d. Th.), 3''', 4"'-Dimethyldigoxin und 694 mg ss-Methyldigoxin, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton 590 mg reines ss-Methyldigoxin ergibt. Die Ausbeute beträgt 24, 72% d. Th., die Selektivität der Reaktion beträgt 22% bei einer nicht umgesetzten Menge an Digoxin von 1%.
Vergleichsbeispiel 2 :
Herstellung von ss -Methyldigoxin gemäss Beispiel 1 der DE-OS 2233147 mit Strontiumhydroxyd- octahydrat, Reinigung durch multiplikative Verteilung :
5 g Digoxin werden in 38, 5 ml Dimethylformamid gelöst, mit 38, 5 ml Toluol, 6, 15 g Strontium-
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Dimethylsulfat in 61, 5 ml Toluol werden uner Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Anschliessend wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Chloroform verdünnt, über Kieselgel abgesaugt, mit 150 ml Chloroform gewaschen, mit 60 ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zähflüssigen Rückstand eingeengt. Dieser wird in 150 ml Chloroform aufgenommen und dreimal mit 25 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die gesammelten Waschwasser werden noch einmal mit 25 ml Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformphasen nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt, wobei nach dem Trocknen im Hochvakuum 5, 33 g an rohem Reaktionsprodukt verbleiben.
Multiplikative Verteilung :
Das Rohprodukt wird in einem Gemisch von 60 ml Tetrachlorkohlenstoff, 20 ml Essigester und 40 ml Methanol gelöst und mit 40 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Unterschicht wird abgetrennt und die Oberschicht wird zehnmal mit je 25 ml Unterschicht eines Gemisches von 210 ml Tetrachlorkohlenstoff, 70 ml Essigester, 140 ml Methanol und 140 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Eindampfen aller Unterschichten erhält man einen Rückstand von 2, 50 g.
Die Oberschicht wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, wobei man 2, 88 g rohes ss-Methyldigoxin erhält.
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Das Rohprodukt wird in 100 ml Chloroform und 2 ml Methanol gelöst, über 45 g Aluminium- oxyd (nach Brockmann II) filtriert, mit 100 ml Chloroform und 2 ml Methanol gewaschen. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man 2, 5 g rohes ss-Methyldigoxin, welches nach dem Umkristalli- sieren aus 30 ml Aceton 1, 77 g (34, 77%) an kristallinem ss-Methyldigoxin ergibt, das dünnschicht- chromatographisch nicht einheitlich ist, sondern im Dünnschichtchromatogramm in mehrere einzelne
Reaktionskomponenten aufspaltet.
Vergleichsbeispiel 3 :
Herstellung von ss-Methyldigoxin gemäss Beispiel 1 der DE-OS 2233147, mit Strontiumhydroxyd- octahydrat, Reinigung durch säulenchromatographische Trennung :
10 g Digoxin werden in 77 ml Dimethylformamid gelöst, mit 77 ml Toluol, 12, 3 g Strontium- hydroxydoctahydrat und 7, 7 g Aluminiumoxyd (Merck : nach Brockmann) versetzt. 23, 1 ml Dimethyl- sulfat in 123 ml Toluol werden unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Anschliessend wird
4 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 400 ml Chloroform verdünnt, über Kieselgel abgesaugt, mit 300 ml Chloroform gewaschen, mit 120 ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zähflüssigen
Rückstand eingeengt. Dieser wird in 300 ml Chloroform aufgenommen und dreimal mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die gesammelten Waschwasser werden noch einmal mit 50 ml Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformphasen nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt, wobei nach dem Trocknen im Hochvakuum ein Rückstand von 10, 21 g verbleibt.
Trennung und Reinigung :
3, 953 g des Trockenrückstandes werden an einer Kieselgelsäule adsorbiert und mit Methylenchlorid/Methanol im Verhältnis 9 : 1 eluiert. Nach dem Eindampfen der im Dünnschicht-Chromatogramm einheitlichen Fraktionen erhält man 459 mg (11, 65% der eingesetzten Menge) nicht umgesetztes Digoxin, 453 mg (11, 49% d. Th.) 3I', 4"'-Dimethyldigoxin und 2, 901 g ss-Methyldigoxin, welches nach dem Umkristallisieren aus 20 ml Aceton 2, 276 g an reinem ss-Methyldigoxin ergibt. Die Ausbeute beträgt 57, 57% d. Th., die Selektivität der Reaktion ist 64, 14%.
Vergleichsbeispiel 4 :
Herstellung von ss-Methyldigoxin gemäss Beispiel 2 der DE-AS 2734401, mit Strontiumhydroxyd- octahydrat :
5 g Digoxin werden in 40 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, mit 20 ml Dioxan, 1, 75 g Strontiumhydroxydoctahydrat und 5 g Aluminiumoxyd (Aktivität 2, nach Brockmann) versetzt. In die Suspension werden unter Druchleiten von Argon und Rühren 6 g p-Toluolsulfonsäuremethylester in 20 ml Dioxan innerhalb von 1 eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 80 ml Chloroform versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert mit 50 ml Chloroform gewaschen, das Filtrat wird mit 20 ml Pyridin versetzt und im Vakuum zum öligen Rückstand eingeengt.
Der Rückstand wird mit 150 ml Chloroform verdünnt und viermal mit je 20 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zum Trockenrückstand eingeengt, wobei man 6, 5 g rohen Rückstand erhält.
Trennung und Reinigung : 2, 478 g des Trockenrückstandes werden an einer Kieselgelsäule absorbiert und mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol im Verhältnis 9 : 1 eluiert. Nach dem Eindampfen der im Dünnschicht-Chromatogramm einheitlichen Fraktionen erhält man 1, 026 g (53, 8% d. Th. eingesetzten
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reines ss -Methyldigoxin erhält. Die Ausbeute beträgt 23, 2% d. Th., die Selektivität der Reaktion ist 50, 2%.
Anmerkung : Die in der DE-AS 2734401 Beispiel 2 angegebene Umkristallisation aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff-Gemisch (1 : 8) wurde versucht, erwies sich aber als undurchführbar.
Vergleichsbeispiel 5 :
Herstellung von ss-Methyldigoxin gemäss Beispiel 3 der DE-AS 2734401, mit Strontiumhydroxyd- octahydrat :
5 g reines Digoxin werden in 40 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, mit 20 ml Dioxan,
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1, 65 g Strontiumhydroxydoctahydrat und 3 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, nach Brockmann) versetzt. In einer Argon-Schutzgasatmosphäre wird unter Rühren eine Lösung von 3, 75 g (2, 82 ml) Dimethylsulfat in 20 ml Dioxan innerhalb von 2 h zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 2 h unter Argon-Atmosphäre gerührt und mit 100 ml Chloroform versetzt, der Niederschlag wird abgesaugt und mit 50 ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird mit 23 ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zu einem zähen, öligen Rückstand eingedampft.
Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform aufgenommen und viermal mit je 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht, wobei man 5,62 g an rohem Trockenrückstand erhält.
Trennung und Reinigung : 2, 558 g des Trockenrückstandes werden an einer Kieselgelsäule adsorbiert und mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol im Verhältnis 9 : 1 eluiert. Nach dem Eindampfen der im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen erhält man 820 mg (35, 40% der eingesetzten Menge) nicht umgesetztes Digoxin, 146 mg (6, 31% d. Th.), 3''', 4"'-Dimethyldigoxin und rohes ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren aus Aceton mit 3% Petrolätherzusatz 1, 11 g reines ss-Methyldigoxin erhält. Die Ausbeute beträgt 47, 91% d. Th., die Selektivität der Reaktion ist 74, 86%.
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Tabelle II Produktaufteilung, Ausbeuten und Selektivitäten der erfindungsgemässen Beispiele 1 und 6 und der Vergleichsbeispiele 1 bis 5
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<tb>
<tb> Ausführungsform <SEP> nicht <SEP> umgesetztes <SEP> Digoxin <SEP> 3"', <SEP> 4'''-Dimethyldigoxin <SEP> reines <SEP> ss-Methyldigoxin <SEP> Selektivität <SEP> der
<tb> in <SEP> % <SEP> in <SEP> % <SEP> in <SEP> % <SEP> Reaktion
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> Strontiumhydroxydoctahydrat <SEP> 8, <SEP> 55 <SEP> 8, <SEP> 24 <SEP> 75, <SEP> 5 <SEP> 82, <SEP> 57 <SEP>
<tb> Säulenchromatographie
<tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> Strontiumhydroxydoctahydrat <SEP> 11, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 72, <SEP> 06 <SEP> 79, <SEP> 98 <SEP>
<tb> Säulenchromatographie
<tb> Vergleichs- <SEP> Strontiumhydroxyd <SEP> 1 <SEP> 68, <SEP> 17 <SEP> 24,
<SEP> 72 <SEP> 22
<tb> beispiel <SEP> 1 <SEP> Säulenchromatographie
<tb> Vergleichs-Strontiumhydroxydoctahydrat <SEP> Produkte <SEP> in <SEP> der <SEP> multiplikativen <SEP> Verteilung <SEP> nicht <SEP> 34, <SEP> 77 <SEP>
<tb> beispiel <SEP> 2 <SEP> multiplikative <SEP> Verteilung <SEP> aufgetrennt <SEP> im <SEP> DC <SEP> nicht <SEP> einheitlich
<tb> Vergleichs-Strontiumhydroxydoctahydrat <SEP> 11, <SEP> 65 <SEP> 11, <SEP> 49 <SEP> 57, <SEP> 57 <SEP> 64, <SEP> 14 <SEP>
<tb> beispiel <SEP> 3 <SEP> Säulenchromatographie
<tb> Vergleichs-Strontiumhydroxydoctahydrat <SEP> 53, <SEP> 8 <SEP> 7, <SEP> 34 <SEP> 23, <SEP> 2 <SEP> 50, <SEP> 2 <SEP>
<tb> beispiel <SEP> 4 <SEP> Säulenchromatographie
<tb> Vergleichs- <SEP> Strontiumhydroxydoctahydrat <SEP> 35, <SEP> 40 <SEP> 6, <SEP> 31 <SEP> 47, <SEP> 91 <SEP> 74, <SEP> 86 <SEP>
<tb> beispiel <SEP> 5 <SEP> Säulenchromatographie
<tb>