DE3109281C2 - Verfahren zur Herstellung von 7α-Acylthio-4-en-3-oxosteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7α-Acylthio-4-en-3-oxosteroidenInfo
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 7 α-Acylthio-4-en-oxosteroiden, wie dem Antialdosteron-Diuretikum 7 α-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17 α-pregn-4-en-21-carbonsäure- γ-lacton (Spironolacton) beschrieben, das darin besteht, ein Steroidmaterial, das ein 7 β-Acylthio-4-en-3-oxosteroid enthält, mit einer Thiocarbonsäure umzusetzen.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7«-Acylthio-4-en-3-oxosteroiden gemäß Oberbegriff
des Patentanspruchs. Sie betrifft insbesondere ein technisches Verfahren zur Herstellung eines 7*-Acylthio-4-en-3-oxosteroids
(nachfolgend auch als »7«-Acylthioderivat« bezeichnet), wie 7Ä-AcetyIthio-17-hydroxy-S-oxo-^A-pregn-i-en^l-carbonsäure-^-lacton
(nachfolgend als »Spironolacton« bezeichnet), bei dem es sich um ein therapeutisch äußerst wirksames Antialdosteron-Diuretikum handelt.
Es ist bekannt, daß Spironolacton normalerweise dadurch hergestellt wird, daß man 17-Hydroxy-3<
χο-17λ-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-^-lacton
mit einem großen Überschuß Tioessigsäure unter Erwärmen umsetzt (J. Org. Chem. 27 [1962] 3325). Bei dieser Verfahrensweise wird jedoch das therapeutisch inaktive 7/^-Acetylthio- f^
derivat als Nebenprodukt in einer Menge von etwa 25% gebildet. §|
Demzufolge ist es zur Herstellung von Spironolacton in hoher Ausbeute aus 17-Hydroxy-3-oxo-17«-pregna- Ej
4,6-Dien-21-carbonsäure-^-lacton erforderlich, das unerwünschte 7/?-Acetylthioderivat in irgendeiner Weise in m
Spironolacton umzuwandeln. £1
Gemäß einer herkömmlichen Verfahrensweise wird die Reaktionsmischung der oben angesprochenen Additionsreaktion
mit Hilfe einer geeigneten Reinigungsmethode aufgearbeitet, beispielsweise durch Kristallisation,
um in dieser Weise das Spironolacton mit hoher Reinheit zu isolieren. Als Ergebnis davon fä'lt ein Filtrat oder
eine Mutterlauge an, die eine relativ große Menge Spironolacton zusammen mit dem als Nebenprodukt gebildeten
7/?-Acetylthioderivat enthält
Das 7/?-Acetylthioderivat kann in das Spironolacton umgewandelt werden, indem man es mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriummeihylat behandelt, wodurch das Ausgangsmaterial, nämlich 17-Hydroxy-3-oxo-17i*-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-/-lacton, gebildet wird, das man dann mit Thioessigsäure der Additionsreaktion unterwirft (diese Methode wird nachfolgend als »Eliminations-Additions-Methode« bezeichnet).
Das 7/?-Acetylthioderivat kann in das Spironolacton umgewandelt werden, indem man es mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriummeihylat behandelt, wodurch das Ausgangsmaterial, nämlich 17-Hydroxy-3-oxo-17i*-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-/-lacton, gebildet wird, das man dann mit Thioessigsäure der Additionsreaktion unterwirft (diese Methode wird nachfolgend als »Eliminations-Additions-Methode« bezeichnet).
Es hat sich jedoch erwiesen, daß die Eliminations-Additions-Methode erhebliche Nachteile aufweist. Zunächst
kann das als Zwischenprodukt anfallende 17-Hydroxy-3-oxo-17«-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-/-lacton nicht
mit einer Ausbeute von mehr als 90% erhalten werden und es werden erhebliche Mengen von Nebenprodukten
gebildet. Demzufolge besitzt das in dieser Weise erhaltene 17-Hydroxy-3-oxo-17«-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-/-lacton
nicht die erforderliche Reinheit, als daß es als Ausgangsmaterial für die Additionsreaktion mit
Thioessigsäure unter Bildung des Spironolactons mit hoher Reinheit eingesetzt werden könnte, so daß dieses
Material normalerweise vor seiner Verwendung gereinigt werden muß, was zu einer weiteren Verschlechterung
der Ausbeute Anlaß gibt.
Zweitens ist diese Methode insofern nachteilig, als eine relativ große Menge des Spironolactons, das normalerweise
das rohe 7/?-Acetylthioderivat begleitet, ebenfalls während der bei der Durchführung dieser Methode
erfolgenden Umsetzung mit der Base in das Ausgangsmaterial, l7Jo'-Hydroxy-3-oxo-17Ä-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-/-lacton,
umgewandelt wird. ν
Drittens muß, da sowohl das 7/?-Acetylthioderivat als auch das Spironolacton in das Ausgangsmaterial,
nämlich 17-Hydroxy-3-oxo-17«-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-/-lacton, umgewandelt werden, die Additionsreaktion mit Thioessigsäure erneut durchgeführt werden, um das gewünschte Spironolacton zu bilden. Während
dieser Umsetzung wird, wie bereits erwähnt, das therapeutisch inaktive 7/9-Acetylthioderivat erneut als Nebenprodukt
gebildet, so daß die Gesamtausbeute an Spironolacton relativ niedrig ist.
Schließlich ist aus den obigen Ausführungen ohne weiteres erkennbar, daß die Eliminations-Additions-Methode
als technisch durchzuführende Methode äußerst nachteiüj ist, da sie eine große Vielzahl von Verfahrensschritten und kornpiäzierien Behandlungsmaßriahnrien umfaßt.
Aas der DE-OS 28 09 838 ist es bereits bekannt, daß man 7/9-Acylthio-steroid-derivate in Benzol in Gegenwart
von Thioessigsäure und p-Toluolsulfonsä'jre in das entsprechende 7*-Derivat isomerisieren kann. Allerdings ist
diese Arbeitsweise im Hinblick auf die erzielten Ausbeuten und die Reinheit der gewonnenen Produkte verbesserungswürdig.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, ein Verfahren zur Herstellung von 7*-Acylthio-4-en-3-oxosteroiden
der im Oberbegriff des Patentanspruchs angegebenen Gattung derart zu verbessern, daß
die gewünschten Produkte mit höheren Ausbeuten und größeren Reinheiten erhalten werden.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß man dann, wenn man die Isomerisierung des entsprechenden 7^-Acylthio-4-en-3-oxosteroids
in N-Methyl-2-pyrrolidon und/oder Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel durchführt,
man nicht nur eine deutliche Steigerung der Ausbeute des gewünschten Produktes zuungunsten des als Nebenprodukt
anfallenden 7>?-Acetylthioderivats erzielt, sondern das Produkt auch mit einer überraschend hohen
Reinheit anfällt.
Die obige Aufgabe wird daher erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß bei dem Verfahren der eingangs angegebenen
Gattung als Lösungsmittel N-Methyl-2-pyrrolidon und/oder Ν,Ν-Dimethylacetamid eingesetzt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren gemäß Patentanspruch.
Das erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendete Steroidmaterial enthält ein 7/?-Acylthioderivat. Bei-
Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren gemäß Patentanspruch.
Das erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendete Steroidmaterial enthält ein 7/?-Acylthioderivat. Bei-
spiele für solche 7/?-AcyIthioderivate sind 7/?-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17d:-pregn-4-en-21-carbonsäure-;'-lacton,
7/?-Acetylthioandrost-4-en-3,l 7-dion, 7^-AcetyIthio-17/?-acetoxyandrost-4-en-3-on, 7/?-Acetylthio-1 λ,2λ-methylen-l
7/?-acetoxyandrost~4-en-3-on und Iß-Acetylthio-17«-methyl-1 T^-acetoxyandrost^-en-S-on.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Steroidmaterial kann neben dem 7y?-Acylthioderivat eines oder mehrere
Steroide, wie 4,6-Dien-3oxosteroide, z. B. ^-Hydroxy-S-oxo-U^-pregna^.e-dien^l-carbonsäure-^-lacton
und 7ac-Acylthioderivate, wie beispielsweise Spironolacton, enthalten.
Dies ist im allgemeinen der Fall, da, wie bereits erwähnt, die 7/?-Acylthioderivate im allgemeinen in. dem
ungereinigten Material als Nebenprodukt vorhanden sind.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Steroidmateria!, das das 7^-Acylthioderivat enthält wird normalerweise
als Nebenprodukt erhalten, beispielsweise bei einem Verfahren zur Herstellung von 7«-Acylthioderivaten, bei
dem eine Addition einer Thiocarbonsäure, wie Tnicessigsäure oder Thiopropionsäure, in einem Lösungsmittel
an ein 4,6-Dien-3-oxosteroid durchgeführt wird.
Beispiele für 4,6-Dien-3-oxosteroide, die für diese Verfahrensweise geeignet sind, schließen ein: 17-Hydroxy-S-oxo-^ar-pregna^.e-dien^l-carbonsäure-^lacton,
Anrir^sta-4,6-dien-3,l 7-dion, 17/?-Acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on,
la£ar-Methylen-17/?-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on und ^«-Methyl-l^/i-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man als Lösungsmittel N-Methyl-2-pyrrolidon und/oder
N.N-Dimethylacetamid.
Das beanspruchte Verfahren ist insofern von Vorteil, als nicht nur das therapeutisch aktive 7«-Acylthioderivat
mit hoher Ausbeute gebildet wird, sondern auch die Bildung von Nebenprodukten, abgesehen von den gewünschten
7-AcyIthioderivaten, praktisch vollständig unterdrückt werden kann.
Das Lösungsmittel wird in einer Menge von 1 bis 10 Milliliter, vorzugsweise 3 bis 6 Milliliter pro Gramm des
als Ausgangsmaterial eingesetzten 4,6-Dieii-3-oxosteroids verwendet, während die Thiocarbonsäure in einer
Menge von 1,1 bis 20 Mol, vorzugsweise 15 bis 7 Mol pro MoI des Ausgangssteroids eingesetzt wird. Die
Temperatur, bei der die Additionsreaktion durchgeführt wird, erstreckt sich von 10 bis 120°C, vorzugsweise von
30 bis 100°C und noch bevorzugttr von 50 bis 85° C. Gewünschtenfalls kann s~-an die Additionsreaktion in
Gegenwart einer katalytischen Menge einer weiteren Säure durchführen, die stärker ist als die Thiocarbonsäure.
Bei der Additionsreaktion erhält man als Produkt eine Mischung aus dem 7d:-Acylthioderivat und dem
7/?-Acylthioderivat. Das therapeutisch aktive 7«-Acylthioderivat kann ohne weiteres zur Reinigung der Mischung
in herkömmlicher Weise abgetrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation.
Wenn man das 7ar-AcyIthioderivat durch Kristallisation reinigt, so setzt man üblicherweise eine geeignete
Menge Wasser oder eine K^mbinailon aus Wasser und einem polaren Lösungsmittel zu der Reaktionsmischung
zu, kühlt die erhaltene Mischung ab und filtriert das Material zur Isolierung des ausgefällten /dr-Acylthioderivats.
Die verbleibende Mutterlauge (F ;rat), aus dem das 7ar-Acylthioderivat abgetrennt worden ist, enthält im
allgemeinen das 7^-Acylthioderivat, 7ar-Acylthioderivat und nichtumgesetztes 4,6-Dien-3-oxosteroid. Bei der
praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die verbleibende Lösung eingeengt oder es
wird alternativ eine zusätzliche Charge von Kristallen, die das 7/?-Acylthioderivat enthalten, in irgendeiner
geeigneten Weise, beispielsweise durch Kristallisation, aus der Lösung gewonnen, wonach man das in dieser
Weise erhaltene Konzentrat oder die gebildeten Kristalle als Ausgangsmaterial verwenden und mit einer
Thiocarbonsäure zur Bildung des gewünschten 7«-Acylthioderivats umsetzen kann.
Als Thiocarbonsäure kann man erfindungsgemäß Thioessigsäure, Thiopropionsäure und Thiobenzosäure
verwenden. Wenn keines der nachstehend beschriebenen Lösungsmittel verwendet wird, benützt man die
Thiocarbonsäure vorzugsweise in überschüssiger Menge.
Die Menge, in der die Thiocarbonsäure verwendet wird, beträgt im allgemeinen 1,1 bis 20 Mol, vorzugsweise
1,5 bis 7 Mo! pro Mo! des in dem Ausgangssteroidmateria! enthaltenen 7/i>-Acylthioderivats. Wenn das Ausgangssteroidmaterial
ein 7Ä-Acylthioderivat und/oder ein 4,6-Dien-3-oxosteroid enthält, ist es bevorzugt, die
Menge der Thiocarbonsäure um 15 bis 7 Mol pro Mol der Summe dieser Steroide zu erhöhen.
Das Lösungsmittel wird in einer Menge im Bereich von 1 bis 10 Milliliter, vorzugsweise 3 bis 6 Milliliter pro
Gramm des Ausgangssteroids verwendet.
Die Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, deren Acidität stärker ist als die der I hiocarbonsäure,
ist für die oben angesprochene Reaktion von Vorteil, da in dieser Weise die Umwandlungsgeschwindigkeit des
Ausgangsmaterials erhöht wird. Besonders geeignet ist für diesen Zweck p-Toluolsulfonsäure.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 10 und 120° C, vorzugsweise zwischen 30 und 100° C und noch
bevorzugter zwischen 50 und 85° C liegen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erreicht das Verhältnis von 7/?-Acylthioderivat zu 7ar-Acylthioderivai
in dem System am Ende der Reaktion einen Wert von etwa 4 :96, wobei aus dem 7(o'-Xcylthioderivat keine oder
nur wenig Nebenprodukte außer dem erwünschten 7A-Acylthioderivat gebildet werden. Weiterhin ist das
gebildete 7«-Acylthioderivat bemerkenswert stabil.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
60 Beispiel 1
Man erhitzt eine Mischung aus 5,00 g 17-Hydroxy-3-oxo-17«-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-^-lacton (Reinheit
= 99,5%, 14,6 mMol), 15 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 228 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in ei.ier
Stickstoffatmosphäre auf 8O0C. Dann gibt man 3,0 ml Thioessigsäure zu und rührt die Mischung während 2
Stunden. Dann gibt man bei einer Temperatur von 80°C 5 ml Essigsäure und anschließend tropfenweise 15 ml
Wasser im Verlauf von 5 Minuten zu. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe kühlt man die gebildete
Mischung nach und nach im Verlauf von 1 Stunde und 20 Minuten auf 30°C ab. Während des Abkühlvorgangs
fällt das Acetylthioderivat aus der Lösung aus. Anschließend gibt man tropfenweise im Verlauf von 12 Minuten
eine Mischung aus 16,5 ml Methanol und 15 ml Wasser zu. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe rührt
man die Mischung während einer weiteren Stunde bei 300C und filtriert dann ab. Man wäscht die gesammelten
Kristalle zweimal mit jeweils 25 ml einer Mischung aus gleichen Volumenteilen Methanol und Wasser und
trocknet bei vermindertem Druck und 700C. In dieser Weise erhält man 4,7951 g des trockenen reinen Spironolactons
in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 204,4 bis 2063° C.
Auf der anderen Seite behandelt man die Mutterlauge (Filtrat) durch Zugabe von 125 ml Wasser und Rühren
während einer Stunde bei 20° C, wonach man filtriert
Man wäscht die gesammelten Kristalle zweimal mit 25 ml Wasser und trocknet bei vermindertem Druck und
700C. In dieser Weise erhält man 1360 g trockener Kristalle, die im wesentlichen aus 82,9% Spironolacton und
17.1 % des 7ß-Acetylthioderivats bestehen.
Man erhitzt 1,004 g der zweiten Kristallcharge (d. h. eine Steroidmischung aus 0,171 g des Iß-Acetylthioderivats
und 0,833 g Spironolacton) in 3 ml N-Methyl-2-pyrrolidon in einer Stickstoffatmosphäre und in Gegenwart
von 45 ml p-Toluolsulfonsäure-monohydrat auf 800C und gibt 0,5 mlThioessigsäure zu. Man rührt die Mischung
während 2 Stunden, kühlt sie dann auf Raumtemperatur und analysiert sie durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
Die Analyse zeigt, daß das 7/?-Acetylthioderivat auf 0,032 g abgenommen und Spironolacton auf
0,933 g zugenommen haben. Zusätzlich wurde eine geringe Menge ^-Hydroxy-S-oxo-U.^-pregna-^ö-dien-21-carbonsäure-^-lacton
gebildet-Ähnliche Ergebnisse erhält man, wenn man als Lösungsmittel Ν,Ν-Dimethylacetamid anstelle von N-Methyl-2-pyrrolidon
verwendet
Man erhitzt eine Steroidmischung (0,503 g), die im wesentlichen aus 0,119 g des Iß-Acetylthioderivats, 0376 g
Spironolacton und 0,008 g 17-Hydroxy-3-oxo-17«-pregna-4,6-'iien-21-carbonsäure-/-lacton besteht, in 1,5 ml
N-Methyl-2-pyrrolidon in einer Stickstoffatmosphäre auf 600C. Dann gibt man 03 ml Thioessigsäure zu und
rührt während weiterer 5,5 Stunden bei 600C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab
und analysiert durch Hochdruck-Flüssigkeitschrometographie. Die Analyse zeigt, daß die Menge des 7/7-Acetylthioderivats
auf 0,039 g abgenommen hat, während 0,452 g des Spironolactons gewonnen werden konnten.
Zusätzlich erhält man 0,004 g 17-Hydroxy-3-oxo-17*-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-^-lacton.
Beispiele 3 und 4
und Vergleichsbeispiele 1 bis 3
und Vergleichsbeispiele 1 bis 3
Man erhitzt das 7ß-Acetylthioderivat (0,500 g) in 1,5 ml der in der nachstehenden Tabelle I angegebenen
Lösungsmitte! in einer Stickstoffatmosphäre. Dann gibt man 03 ml Thioessigsäure zu und setzt die Reaktion
unter Rühren während der in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Zeitdauer fort. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die
Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt.
Lösungsmittel | Reaktions | Reaktions | Zusammensetzung des | 7^-Acetyl- | 17-Hydroxy-3- | |
temperatur | zeit (h) | thioderivat | oxo-17*-pregna- | |||
(°C) | Reaktionsprodukts (Moi-%) | 4,6-dien-21- | ||||
Spirono | carbonsäure- | |||||
lacton | ^•lacton | |||||
4 | — | |||||
4 | — | |||||
Beispiel 3*) | NMP1) | 75 | 2,0 | 7,5 | — | |
Beispiel 4*) | DMA2) | 75 | 2,0 | 96 | 9 | 4 |
Vergleichsbeispiel 1 ·) | Benzo! | 75 | 2,0 | 96 | 4 | 0,5 |
Vergleichsbeispiel 2 | Pyridin | 60 | 60 | 92,3 | ||
Vergleichsbeispiel 3 | Methanol | 60 | 4,0 | 86 | ||
90 |
*) Nur in den Beispielen 3 und 4 und dem Vergleichsbeispiel 1 wurden 23 mg
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat verwendet.
') NMP = N-Methyl-2-pyrrolidon.
2) DMA - N.N-Dimethylaceiamid.
') NMP = N-Methyl-2-pyrrolidon.
2) DMA - N.N-Dimethylaceiamid.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 7«-Acylthio-4-en-3-oxosteroiden durch Isomerisieren des in einem Steroidmaterial enthaltenen entsprechenden 7/?-AcyIthio-4-en-3-oxosteroids in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Thiocarbonsäure und einer Säure, die eine höhere Acidität als die Thiocarbonsäure aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel N-Methyl-2-pyrrolidon und/oder N,N-Dimethylacetamid einsetzt.
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