NL8101154A - Werkwijze ter bereiding van 7alfa-acylthio-4-een-3-oxosteroiden. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van 7alfa-acylthio-4-een-3-oxosteroiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8101154A NL8101154A NL8101154A NL8101154A NL8101154A NL 8101154 A NL8101154 A NL 8101154A NL 8101154 A NL8101154 A NL 8101154A NL 8101154 A NL8101154 A NL 8101154A NL 8101154 A NL8101154 A NL 8101154A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acylthio
- oxo
- acid
- process according
- diene
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 nitrogen-containing organic compound Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 20
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NWKYZYGOSPOKDY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;pyridine Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=NC=C1 NWKYZYGOSPOKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
*. * 1 N.0. 29.937 '
Werkwijze ter bereiding van 7a-acylthio-*f-een-3-oxösteroxden
De ondex-havige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van 7a-acylthio-4-een-3-oxosteroxden. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een technische werkwijze ter bereiding van een 7a-acylthio-4-een-3-oxosteroxde 5 (hierna aangeduid als n7a-acylthio-derivaatH) zoals 7a-acetylthio- 17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-een-21-carbonzuur /-lacton (hierna aangeduid als ’'spironolacton")» dat een therapeutisch uiterst werkzaam antialdosteronachtig diureticum is.
Volgens een uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding 10 betrekking op een werkwijze voor de omzetting van 7P**acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17<x-pregn-if-een-21-carbonzuur /-lacton (hierna aangeduid als "7P-acetylthio-derivaat") , dat therapeutisch inactief is, tot het spironolacton, dat wil zeggen het 7a-acetylthio-deri-vaat ervan, dat therapeutisch uiterst werkzaam is, in een hoge 15 opbrengst.
Het is bekend, dat spironolacton gewoonlijk bereid wordt door omzetting van 17-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-Zf,6-dieen-21-carbonzuur /-lacton met een grote overmaat thioazijnzuur onder verhitting [j. Org. Chem., 27, (1962) 3325]· Volgens een dergelijke werkwijze 20 echter wordt het 73-acetylthio-derivaat, dat therapeutisch onwerkzaam is, als bijprodukt gevormd in een hoeveelheid van ongeveer 25 %.
Dientengevolge is het ten einde spironolacton te verkrijgen uit 17-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-if,6-dieen-21-carbonzuur /-lacton 25 in een hoge opbrengst, noodzakelijk het ongewenste 7P-acetylthio-derivaat op een of andere wijze om te zetten tot het spironolacton.
Volgens een gebruikelijke werkwijze wordt het reactiemengsel van de hiervoor vermelde additiereactie opgewerkt volgens een geschikte zuiveringstechniek zoals kristallisatie, om het spirono-30 lacton met grote zuiverheid te isoleren. Als resultaat bevat het filtraat of de moederloog een relatief grote hoeveelheid spironolacton tezamen met het 7P-acetylthio-derivaat bijprodukt.
Hez VP-acetylthio-derivaat kan worden omgezet tot het spironolacton door het 7P-acetylthio-derivaat te behandelen met een base, 35 zoals natriumhydroxide of natriummethanolaat, waarbij het uit- gangsprodukt 17-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieen-21-carbonzuur-/-lacton verkregen wordt, gevolgd door de additie-reactie met 8101154 i 2 thioazi jnzuur. (Deze werkwijze wordt hierna aangeduid als de ,,eliminatie-additie-methode,,).
Echter is bij proeven van aanvraagster gevonden, dat de eli-minatie-additie-methode té lijden heeft van verschillende nadelen.
5 In de eerste plaats kan het tussenprodukt 17-hydroxy-3-oxo-17a- pregna-if,6-dieen-21-carbonzuur /-lacton niet in een opbrengst verkregen worden groter dan 90 % en merkbare hoeveelheden bijprodukten worden gevormd. Dientengevolge heeft het 17-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-.i*,6-dieen-21-carbonzuur /-lacton, op deze wijze verkregen, niet een 10 voldoende zuiverheid om hergebruiken als het uitgangsprodukt voor de thioazijnzuur-additie-reactie, die bestemd is om het spirono-lacton van grote zuiverheid te verschaffen en gewoonlijk moet het gezuiverd worden voorafgaande aan het gebruik, hetgeen resulteert in een verdere daling van de feitelijke opbrengst.
15 In de tweede plaats is de methode niet doelmatig, doordat de relatief grote hoeveelheid spironolacton, die gewoonlijk het onzuivere 7P-acetylthio-derivaat vergezelt, eveneers wordt teruggeleid naar het uitgangsprodukt, 17-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieen-21-carbonzuur /-lacton gedurende de base-behandeling, die 20 bij de werkwijze hoort.
In de derde plaats moet, aangezien zowel het 7P~a-cetylthio-derivaat als het spironolacton worden teruggeleid naar het uitgangsprodukt , 17-bydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieen-21-carbonzuur /-lacton, de additie-reactie van thioazijnzuur opnieuw worden uit-25 gevoerd om het gewenste spironolacton te geven. Tijdens een dergelijke reactie wordt, zoals hiervoor vermeld, het therapeutisch inactieve 7P-avetylthio-derivaat opnieuw gevormd als bijprodukt en dientengevolge is de totale opbrengst aan spironolacton relatief laag.
30 Tenslotte is uit het voorafgaande duidelijk, dat de elemina- tie-additie-methode zeer ondoelmatig is als technische methode, aangezien de methode een groot aantal trappen en ingewikkelde procedures vereist.
Gevonden werd, dat een 7p-acylthio-4-een-3-oxosteroide 35 (hierna aangeduid als n7P-acylthio-derivaatu) kan worden omgezet tot het 7a-acylthio-derivaat in een grote opbrengst met een zeer eenvoudige werkwijze, dat wil zeggen door het 7p-acylthio-derivaat in aanraking te brengen met een thiocarbonzuur.
Derhalve verschaft de onderhavige uitvinding een werkwijze 40 voor de bereiding van een 7&-acylthio-derivaat, die het in contact 8101154 brengen van een steroxdeachtig produkt, dat het overeenkomstige 73-acylthio-derivaat bevat, met een thiocarbonzuur omvat.
Volgens de uitvinding bevat het steroxde-achtige produkt, dat het uitgangsprodukt bevat, een 73-acylthio-derivaat. Tot voor-5 beelden van het 73-acylthio-derivaat behoren 7P-acetylthio-17-hy-droxy-3-oxo-17a-pregn~4-een-21 -carbonzuur /-lacton, 73-acetylthio-androst-Veen-3,17-dion, 73-acetylthio-17p-acetoxyandrost-^-een- 3-on, 73-acetylthio-1a,2a-methyleen-17P-acetoxyandrost-it-een-3-on, 73-acetylthio-17a-methyl-17P-acetoxyandrost-^-een-3-on, enz..
10 Het steroxde-achtige uitgangsprodukt kan naast het 7P-acyl- thio-derivaat, een of meer steroïden bevatten, zoals if,6-dieen- 3-oxosteroïden, bijvoorbeeld 17-hydroxy-3-oxp-17a-pregna-4,6-dieen- 21-carbonzuur /-lacton en 7a-acylthio-derivaten, bijvoorbeeld spironolacton.
15 Dit is in het algemeen het geval, aangezien, zoals hiervoor vermeld, de 73-acylthio-derivaten gewoonlijk bestaan als bijpro-dukten en in ongezuiverde toestand.
Het 73-acylthio-derivaat bevattende steroxde-achtige produkt, dat als het uitgangsprodukt gebruikt wordt, wordt gewoonlijk ver-20 kregen als bijprodukt, bijvoorbeeld bij een 7»“acylthio-derivaat bereidingsproces, die de toevoeging inhoudt van een thiocarbonzuur, zoals thioazijnzuur of thiopropionzuur aan een i*,6-dieen-3-oxo-steroxde in een oplosmiddel.
Tot voorbeelden van het 4»6-dieen-3-oxosteroxde, dat geschikt 25 is voor een dergelijke werkwijze behoren 17-hydroxy-3-oxo-17a- pregna-4,6-dieen-21-carbonzuur /-lacton, androsta-4,6-dieen-3i17-dion, 17P-acetoxyandrosta-^,6-dieen-3-on, 1a.2a-methyleen-173-acetoxyandrosta-if ,6-dieen-3-on, 17oc-methyl-173-acetoxyandrosta- i)-,6-dieen-3-on, enz..
30 N-methyl-2-pyrrolidon en Ν,Ν-dimethylaceetamide zijn geschikt voor toepassing als oplosmiddel bij het hiervoor vermelde proces.
Ηθό hiervoor vermelde proces is doelmatig, doordat niet alleen het therapeutisch actieve 7a-acylthio-derivaat in grote opbrengst verkregen wordt, maar de vorming van bijprodukten anders dan de 35 gewenste 7-acylthio-derivaten kan vrijwel volledig onderdrukt worden.
Het oplosmiddel wordt gebruikt in een hoeveelheid van 1 tot 10 milliliter, bij voorkeur 3 tot 6 milliliter per gram van het uitgangs if,6-dieen-3-oxosteroxde, terwijl het thiocarbonzuur ge-ifO bruikt wordt in een hoeveelheid van 1,1 tot 20 mol, bij voorkeur 8101154 k ψ %- 1,5 tot 7 mol per mol van het uitgangssteroïde. De temperatuur, waarbij de additie-reactie wordt uitgevoerd, varieert van 10 tat 120°C, bij voorkeur van 30 tot 100°C, meer bij voorkeur van 50 tot 85°C. Desgewenst kan de additie-reactie worden uitgevoerd bij aan-5 wezigheid van een katalytische hoeveelheid van een ander zuur, dat sterker is dan het thiocarbonzuur.
Het produkt, dat gewonnen wordt uit de additie-reactie, is een mengsel van de 7a- en 7P-acylthio-derivaten. Het therapeutisch werkzame 7a-acylthio-derivaat kan gemakkelijk worden afgescheiden 10 voor zuivering uit het mengsel op een gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld door middel van kristallisatie.
Wanneer het 7a-acylthio-derivaat gezuiverd wordt door kristallisatie wordt een geschikte hoeveelheid water of een combinatie van water en een polair oplosmiddel gewoonlijk aan het reactiemeng-15 sel toegevoegd en het verkregen mengsel wordt gekoeld en vervolgens gefiltreerd om het neergeslagen 7a-acylthio-derivaat te isoleren.
De achterblijvende moederloog (filtraat), waaruit het 7«-acylthio-derivaat is afgescheiden, bevat in het algemeen het 7β-20 acylthio-derivaat, 7a-acylthio-derivaat en het niet-omgezette i+,6-dieen-3-oxosteroxde. In de praktijk van de uitvinding wordt de overblijvende oplossing geconcentreerd of ook wordt een additionele hoeveelheid kristallen, die het 7P-acylthio-derivaat bevatten, uit de oplossing gewonnen volgens elke geschikte methode, zo-25 als kristallisatie, en het concentraat of de kristallen, aldus verkregen, kunnen gebruikt worden als het uitgangsprodukt, dat in contact moet worden gebracht met een thiocarbonzuur om het gewenste 7a-acylthio-derivaat te geven.
De thiocarbonzUren, die bij de onderhavige uitvinding worden 30 gebruikt, omvatten thioazijnzuur, thiopropionzuur, thiobenzoëzuur en dergelijke. Wanneer geen van de hierna beschreven oplosmiddelen wordt gebruikt, wordt het thiocarbonzuur bij voorkeur gebruikt in een overmaat hoeveelheid.
De werkwijze van de onderhavige uitvinding kan worden uitge-35 voerd in een oplosmiddel, dat wordt gekozen uit die organische oplosmiddelen, die het uitgangssteroïde oplossen en waarin het gevormde 7a-acylthio-derivaat stabiel is. Tot voorbeelden van dergelijke oplosmiddelen behoren aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz.; alcoholen zoals methanol, ethanol, L^O sthylcellosolve, enz.; esters zoals ethylacetaat, enz.; ethers 8101154
P
zoals tetrahydrofuran, ethyleenglycoldimethylether, enz.; stikstof bevattende verbindingen zoals N-methyl-2-pyrrolidon, N,N-dimethylaceetamide, dimethylformamide j pyridine , enz. en dergelijke. Bijzonder geschikte oplosmiddelen zijn N-methyl-2-pyrroli-5 don en N,N-dimethylaceetamide, omdat in deze oplosmiddelen de omzetting van het 7P-acylthio-derivaat tot het 7a-acylthio-derivaat hoog is, de vorming van bijprodukten tot een minimum is teruggebracht en het gewenste 7<*-acylthio-derivaat geheel stabiel is.
De gebruikte hoeveelheid thiocarbonzuur is gewoonlijk 1,1 10 tot 20 mol, bij voorkeur 1,5 tot 7 mol per mol van ket in het uit-gangssteroide aanwezige 7β-3^1^ΐο-άβηϊνηηί· Wanneer het steroïde-achtige uitgangsprodukt een 7a-acylthio-derivaat en/of een ^,6-dieen-3-oxosteroïde bevat, verdient het de voorkeur, de hoeveelheid van het thiocarbonzuur te vergroten met 1,5 tot 7 mol per mol 15 van de som van deze steroiden.
De gebruikte hoeveelheid oplosmiddel ligt in het traject van 1 tot 10 milliliter, bij voorkeur 3 tot 6 milliliter per gram uit-gangssteroïde.
De aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een zuur, 20 waarvan de zuurgraad sterker is dan het thiocarbonzuur, is doelmatig bij de hiervoor vermelde reactie teneinde de mate van omzetting van het uitgangsprodukt te vergroten# Bijzonder geschikt voor dit doel is p-tolueensulfonzuur#
De reactietemperatuur kan tussen 10 en 120°C zijn, bij voor-25 keur tussen 30 en 100°C en meer bij voorkeur tussen 50 en 85°G.
Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding, zoals hiervoor uiteengezet, bereikt de verhouding van het 7p-acylthio tot 7a-acylthio-derivaat in het systeem ongeveer 4 : 9^ aan het einde van de reactie met geen of weinig vorming van bijprodukten 30 anders dan het gewenste 7a-acylthio-derivaat uit het 7P-acylthio-derivaat. Bovendien is het gevormde 7a-acylthio-derivaat opmerkelijk stabiel.
Voorbeeld I
Een mengsel van 5jOO g 17-hydroxy-3-oxo-l7a-pregna-if,o-dieen-35 21-carbonzuur /-lacton ¢99»5 % zuiverheid, 1^,6 mmol), 15 ml N-methyl-2-pyrrolidon en 228 mg p-tolueensulfonzuur monohydraat werd in een stikstofatmosfeer tot 80°C verwarmd. Vervolgens werden 3,0 ml thioazijnzuur toegevoegd en werd het mengsel 2 uren geroerd. Bij een temperatuur van 80°C werden 5 ml azijnzuur toegevoegd ge-2*0 volgd door druppelsgewijze toevoeging van 15 ml water gedurende 8101154
KJ
5 minuten. Na voltooiing van de druppelsgewijze toevoeging werd het verkregen mengsel geleidelijk in 1 uur en 20 minuten tot 30°G gekoeld. Gedurende de koeling werd het acetylthio-derivaat uit de oplossing neergeslagen. Vervolgens werd een mengsel van 16,5 ml 5 methanol en 13 rol water druppelsgewijze in 12 minuten toegevoegd. Na voltooiing van de druppelsgewijze toevoeging werd het mengsel nog 1 uur bij 30°C geroerd en gefiltreerd. De verzamelde kristallen werden tweemaal met telkens 23 ml van een mengsel van gelijke volumedelen methanol en water gewassen en bij een verminderde druk 10 bij 70°C gedroogd. Derhalve werden 4,7951 g gedroogd zuiver spiro-nolacton als kristallen verkregen met een smeltpunt van 204*4 -206,3°C.
Anderzijds werd de moederloog (filtraat) behandeld door toevoeging van 123 ml water daaraan en gedurende 1 uur bij 20°C ge-15 roerd gevolgd door filtratie. De verzamelde kristallen werden tweemaal met telkens 25 ml water gewassen en bij een verminderde druk bij 70°C gedroogd. Op deze wijze werden 1,3β0 g gedroogde kristallen verkregen, die in hoofdzaak bestonden uit 82,9 % spironolacton en 17,1 % van het 7P-acetylthio-derivaat.
20 Een hoeveelheid van 1,004 g van de tweede opbrengst kristal len (dat zijn een steroïde-mengsel van 0,171 g van het 7P-acetyl-thio-derivaat en 0,833 g spironolacton) in 3 ml N-methyl-2-pyrro-lidon werden bij aanwezigheid van 45 mg p-tolueensulfonzuur-mono-hydraat in een stikstofatmosfeer tot 80°C verwarmd en 0,5 ml 25 thioazijnzuur werd toegevoegd. Her mengsel werd 2 uren geroerd, vervolgens tot omgevingstemperatuur gekoeld en geanalyseerd door middel, van sterk actieve vloeistof-chromatografie.
De analyse liet zien dat het 7P-acetylthio-derivaat verminderd was tot 0,032 g met een toename van spironolacton tot 0,933 g. 30 Bovendien werd een geringe hoeveelheid 17-hydroxy-3-oxo-17a.-*pregna-4»6-dieen-21-carbonzuur /-lacton verkregen.
Soortgelijke resultaten worden verkregen wanneer het oplosmiddel N-methyl-2-pyrrolidon vervangen wordt door N,N-dimethyl-aceetamide.
33 Voorbeeld II
Een steroxde-mengsel (0,503 g) in hoofdzaak bestaande uit 0,119 g van het 7P-acetylthio-derivaat, 0,376 g spironolacton en 0,008 g 17-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-^,6-dieen-21-carbonzuur /-lacton in 1,5 ml N-methyl-2-pyrrolidon werd in een stikstofat-40 mosfeer tot 60°C verwarmd. Vervolgens werd 0,3 ml thioazijnzuur 8101154 Ί toegevoegd en de roerbehandeling werd 5»5 uren bij 60°C voortgezet. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en vervolgens geanalyseerd door sterk actieve vloeistof-chromatografie.
De analyse toonde aan* dat de hoeveelheid van het 7P-&cetylthio-5 derivaat is afgenomen tot 0,039 g terwijl 0,432 g van het spirono-lacton werd gewonnen. Bovendien werd 0,004 g 17-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieen-21-carbonzuur y-lacton verkregen.
Voorbeelden III - V
Hei; 7p-acetylthio-derivaat (0,300 g) werd in 1,5 ml van ver-10 schillende in de tabel geïdentificeerde oplosmiddelen in een stik-stofatmosfeer verwarmd. Vervolgens werd 0,3 ml thioazijnzuur toegevoegd en werd de reactie onder roeren gedurende de in de tabel * aangegeven tijd voortgezet. Nadat het reactiemengsel tot kamertemperatuur was gekoeld, werd het geanalyseerd door sterk actieve 15 vloeistof-chromatografie. De resultaten zijn in de tabel vermeld .
Tabel
Voor- Oplos- Eeac- Reac- Samenstelling van het reactie- beeld middel tie- tie- produkt (mol.7¾) n^'d spirono- β-acetyl- 17-hydroxy- ^ ^ ' lacton thio-de- 3“°xo-17c<— rivaat pregna-4,6-dieen-21-carbonzuur y-lacton III* benzeen 75 2,0 92,3 7»5 IV pyridine 60 6,0 86 9 4 V methanol 60 4j0 90 4 0,5 *
Slechts in voorbeeld III werden 23 mg p-tolueensulfonzuur-mono-hydraat gebruikt.
8101154
Claims (10)
1. Werkwijze ter bereiding van 7a-acylthio-if-een-3-oxo-steroxden, met het kenmerk, dat men een steroxde-produkt, dat een 7P-acylthio-if-een-3-oxosteroxde bevat met een 5 thiocarbonzuur in aanraking brengt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als het 7P-acylthio-if-een-3-oxosteroxde 7P-acetylthio-17-hydroxy-3- oxo-17a-pregn-if-een~21-carbonzuur /-lacton toepast. 10 3· Werkwijze volgens conclusie 1 of 2,met het kenmerk, dat men als thiocarbonzuur thioazijnzuur toepast. k· Werkwijze volgens conclusies 1 tot 3-i met het kenmerk, dat men het steroxde-produkt in aanraking brengt met een thiocarbonzuur in een oplosmiddel.
3. Werkwijze volgens conclusies 1 tot if, m e t het kenmerk, dat men als oplosmiddel een stikstof bevattend organische verbinding toepast.
6. Werkwijze volgens conclusie 5> met het kenmerk, dat men als stikstof bevattende organische verbinding
20 N-methyl-2-pyrrolidon of N,N-dimethylaceetamide toepast. 7« Werkwijze volgens conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat men een zuur met een hogere zuurgraad dan het thionocarbonzuur in het systeem aanwezig doet zijn.
8. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 7> met het 25 kenmerk, dat men als steroxde-produkt een preparaat toepast, dat ten minste een 7P-acylthio-if-een-3-oxosteroxde en ten minste een if ,6-dieen-3-oxosteroxde bevat.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men als k,6-dieen-3-oxosteroxde 17-hydroxy-3-oxo- 30 17a-pregna-if ,6-dieen-21-carbonzuur /-lacton toepast.
10. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 7» m e t h e t kenmerk, dat men het uitgangsprodukt, dat het 7P-acylthio- 4-een-3-oxosteroxde bevat, wint uit het overblijvende deel van een reactiemengsel, dat verkregen wordt door de additie-reactie van 35 een thiocarbonzuur aan een if ,6-dieen-3-oxosteroxde in een oplosmiddel en waaruit het 7a“acylthio-if-een-3-oxosteroxde-produkt is afgescheiden.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men de additie-reactie van een thiocarbonzuur aan ifO een if,6-dieen-3-oxosteroxde uitvoert in N-methyl-2-pyrrolidon of 8101 154 * 9 in Ν,Ν-dimethylaceetamide.
12. Werkwijze volgens conclusie 10 of 11, met het kenmerk, dat men de afscheiding van het 7^-acylthio-if-een- 3-oxo-steroxde uit het reactiemengsel uitvoert door kristallisatie. ***** * * * 8101154
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3178980A JPS56128798A (en) | 1980-03-13 | 1980-03-13 | Preparation of 7alpha-acetylthiosteroid |
| JP3178980 | 1980-03-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8101154A true NL8101154A (nl) | 1981-10-01 |
| NL184274B NL184274B (nl) | 1989-01-02 |
| NL184274C NL184274C (nl) | 1989-06-01 |
Family
ID=12340823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8101154,A NL184274C (nl) | 1980-03-13 | 1981-03-10 | Werkwijze voor de bereiding van 7-alfa-acylthio-4-een-3-oxosteroiden. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4323500A (nl) |
| JP (1) | JPS56128798A (nl) |
| DE (1) | DE3109281C2 (nl) |
| HU (1) | HU186387B (nl) |
| NL (1) | NL184274C (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01122558U (nl) * | 1988-02-16 | 1989-08-21 | ||
| DE69513576T2 (de) * | 1994-07-05 | 2000-05-04 | Nippon Catalytic Chem Ind | Additiv für einen wässrigen Kohle-Wasser Schlamm, Verfahren zu dessen Herstellung und wässrige Kohle-Wasser Schlammzusammensetzung |
| CN112390843B (zh) * | 2020-08-26 | 2021-11-30 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种高收率螺内酯精品制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2251476A1 (de) * | 1972-10-20 | 1974-05-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen |
| JPS53116361A (en) * | 1977-03-17 | 1978-10-11 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of 7 acylthioo44enee33oxosteroid |
| US4211701A (en) * | 1979-04-13 | 1980-07-08 | The Upjohn Company | Spironolactone process |
| JPS5842879B2 (ja) * | 1979-05-14 | 1983-09-22 | 三菱化学株式会社 | ステロイドカルボン酸塩の製造法 |
-
1980
- 1980-03-13 JP JP3178980A patent/JPS56128798A/ja active Granted
-
1981
- 1981-03-05 US US06/240,949 patent/US4323500A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-10 NL NLAANVRAGE8101154,A patent/NL184274C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 DE DE3109281A patent/DE3109281C2/de not_active Expired
- 1981-03-12 HU HU81624A patent/HU186387B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3109281A1 (de) | 1982-03-18 |
| JPS631959B2 (nl) | 1988-01-14 |
| NL184274C (nl) | 1989-06-01 |
| JPS56128798A (en) | 1981-10-08 |
| NL184274B (nl) | 1989-01-02 |
| US4323500A (en) | 1982-04-06 |
| HU186387B (en) | 1985-07-29 |
| DE3109281C2 (de) | 1985-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3850458B2 (ja) | ジアセラインの製造プロセス | |
| EP0001024B1 (fr) | Forme cristalline du sel de sodium d'un dérivé oximiné de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques la renfermant | |
| EP0063106B1 (en) | Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid | |
| NL8101154A (nl) | Werkwijze ter bereiding van 7alfa-acylthio-4-een-3-oxosteroiden. | |
| JPH11140019A (ja) | ハイドロキノンジエステル誘導体及びその製造方法 | |
| JP3291991B2 (ja) | Ｏ，ｓ−ジメチル ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法 | |
| US4022963A (en) | Acetylation process for nucleoside compounds | |
| NL8102602A (nl) | Werkwijze voor selectieve solvolyse. | |
| CA1150239A (en) | Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid | |
| HU181946B (en) | Process for preparing ursodeoxycholic acid | |
| US3966808A (en) | Manufacture of 6-methylenetetracyclines | |
| JP3291987B2 (ja) | Ｏ，ｓ−ジメチル−ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法 | |
| JP3319020B2 (ja) | Ｎ−（α−ヒドロキシエチル）ホルムアミド及びＮ−（α−アルコキシエチル）ホルムアミドの製造方法 | |
| FR2511007A1 (fr) | Procede de preparation de l'acide ursodesoxycholique a partir de l'acide 3a, 7b, 12a-trihydroxycholanique et produit intermediaire utilises | |
| JPS58113202A (ja) | 胆汁酸の精製法 | |
| JP2554005B2 (ja) | エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法 | |
| EP0323846B1 (en) | Process of preparing thiamphenicol | |
| JP2717995B2 (ja) | １，２，３−トリアゾールの製法 | |
| JP2686960B2 (ja) | ショ糖脂肪酸エステルの精製方法 | |
| CA2068429C (en) | Process for the purification of 7-chloroquinoline-8-carboxylic acids | |
| IL38383A (en) | Manufacture of 6-methylenetetracycline | |
| US4297505A (en) | Process for the preparation of pentachloro-3-butenoic acid esters | |
| EP1220867B1 (en) | Process to prepare androst-4-en-17-carboxylic acid | |
| JP2648935B2 (ja) | ショ糖脂肪酸エステルの精製方法 | |
| JP2009143828A (ja) | ４−デオキシ−４−フルオロ−ｄ−グルコース誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19991001 |