JP3850458B2 - ジアセラインの製造プロセス - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、別紙の化学式(1)に示したジアセラインとして知られている1、8−ジアセトキシ−3−カルボキシアントラキノンの製造プロセスに関する。ジアセラインは抗関節炎活性を有する化合物であり、種々の商標、たとえばArtrodar(メルクインデックス、2939、1989年第11版、米国ニュージャージ州メルク株式会社)として入手できる。
【0002】
【従来の技術】
フランス特許2,508,798−B1およびベルギー特許875,945は、触媒として硫酸の存在下で過剰の無水酢酸に1、8−ジヒドロキシ−アントラキノン−3−カルボン酸を溶解する工程を経てジアセラインを製造する記載がある。
【0003】
1、8−ジヒドロキシ−アントラキノン−3−カルボン酸は数種の植物、例えばセンナ葉の中で遊離あるいはグルコシドとして生じる。クリソファン酸ジアセテート(メルクインデックス、8175および2263、1989年第11版、米国ニュージャージ州メルク株式会社)および、対応の3−ヒドロキシメチル誘導体、つまり、1、8−ジヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルアントラキノン(アロエ・エモジン)をクロム無水物とともに酸化することからも製造される(”Sostanze formaceutiche”、A.kleemann、J.Engel、George Thieme Verlag、”Pharmazeutische Wirkstoffe、Synthesen、Patente、Anwendungen”、シュツツガルト−ニューヨーク、1982−1987、のP596をR.Longoによるイタリア語への翻訳および改訂、OEMF、ミラノ、1988)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記従来技術のプロセスによって得られたジアセラインは副産物としてかなりの量の上記アロエ・エモジン誘導体を含み、これらは70ppm程度の低さでも突然変異誘発活性を有する。
【0005】
従って、高収率でかつ上記の不純物を含まないジアセラインを製造するプロセスの必要性が切望される。
【0006】
【課題を解決するための手段】
公知の方法に代わって使用可能な1、8−ジアセトキシ−3−カルボキシアントラキノンの製造プロセスは、
a)別紙に示す化学式(2)のアロインを適切な希釈液内のアセチル化剤で処理して、別紙に示す化学式(3)のアセチル化生成物を得るためのアロインのアセチル化工程と、
b)別紙に示す化学式(3)のアセチル化生成物を酸化剤で処理して未精製のジアセラインを得る工程と、
c)未精製のジアセラインの精製工程とよりなる。
【0007】
アロインは種々のアロエから単離した自然の物質で、バルバドス・アロイン(10−β−グルコピラノジル−1,8−ジヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−アントラセン−9−オン)が主成分である。その下剤特性により、獣医分野で特にその目的に使用される。本発明で使用するアロインは市販されている製品である。
【0008】
本発明のプロセスのアセチル化剤および酸化剤は、当業者によって知られている物から選択可能であり、酸化剤は第一アルコール基をカルボン酸に酸化するものである。この目的には、有機化学の総合文献が参考になる。たとえば、Jerry March、 John Wiley & Sons、の第3編1985年版の「Advanced Organic Chemistry−Reactions、Mechanisms and Structures」、(特に、346頁の0乃至22段落、および347頁の0乃至23段落、また1084頁の9乃至22段落)。
【0009】
本発明の望ましい実施例では、アセチル化剤は無水酢酸である。このアセチル化剤はアロインに対して化学量論的比率で使用する。あるいは過剰に存在することも可能で、この場合、例えば反応溶媒として使用することができる。
【0010】
アセチル化工程では、種々の有機溶媒を希釈液として利用でき、それらは例えば塩化メチレンのように不活性であり、あるいは氷酢酸のような反応条件とどんな場合も矛盾しないものである。
【0011】
本発明では、希釈液として、低コストであるので無水酢酸が望ましい。無水酢酸によるアセチル化は、一般的に塩基(酢酸ナトリウム、ピリジンのような芳香族アミン、トリエチルアミンのような脂肪族アミン)あるいは触媒として硫酸のような酸の存在下で行われる。
【0012】
さらに望ましくは、本発明のプロセスでは酢酸ナトリウムが使用され、一般的にアセチル化対象物に対して1%乃至10%モルの割合である。本発明によるプロセスのアセチル化工程では、溶媒として無水酢酸を使用する時、温度範囲が30℃から150℃、望ましくは反応混合物の沸点(138−139℃)で実施する。
【0013】
酢酸エステル属の加水分解のような望ましくない反応を最小にするために、「酸化システム」(ここでは、この表現を酸化剤と反応媒体をひとまとめにして意味する)の選択は重大である。本発明のプロセスの望ましい酸化システムは氷酢酸内のクロム無水物である。
【0014】
本発明のプロセスで、氷酢酸内のクロム無水物を使用する時、操作温度は望ましくは0℃から100℃の範囲であり、より望ましくは20℃から70℃である。
【0015】
クロム無水物は反応出発時のアロイン1モルにたいし5乃至15モルの範囲が望ましく、さらに望ましくは出発時のアロイン1モルにたいし7乃至9モルである。
【0016】
本発明の特に望ましい実施例では、酸化工程はアセチル化工程の後で、アセチル化中間生成物を単離することなく行われる。
【0017】
アセチル化工程からの反応混合物を濾過し、クロム無水物と氷酢酸と水(反応媒体内に存在する無水酢酸の化学量論的量を越えることのない量で、通常、無水酢酸の化学量論的量の約半分)を混ぜて得た混合液を60℃から70℃の温度で加える。普通、60℃から70℃の温度で約3時間後、この反応混合物を20℃から25℃の温度で冷却し、この温度に少なくとも6時間維持し、遠心分離によりジアセラインを回収し、酢酸水溶液で洗浄して、乾燥させる。
【0018】
このプロセスによる未精製ジアセラインの精製は、2−メトキシエタノールおよびN,N−ジメチルアセトアミドから選択した溶媒からの少なくとも1回の結晶化工程によって行われる。
【0019】
出願人は、こうした溶媒の使用によってアロエ・エモジンの含有量が70ppmを下回るという顕著な下方移動が可能であるという期待以上の効果を見い出した。アロエ・エモジンはこの値を上回ると突然変異誘発性物質と考えられる不純物なので、これは極めて興味のある結果である。ジアセラインの精製は随意に塩化工程を含む。この塩化工程は、ジアセライン塩を有機塩基、例えば塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素溶媒で溶解可能な有機溶媒内で、ジアセラインを脂肪族第3アミン、例えばトリエチルアミンで処理することによって行われる。
【0020】
トリエチルアミンは通常、精製するジアセライン1モルに対して1から1.3モルの範囲の量を使用し、いずれの場合でも、ジアセラインを完全に溶解する量である。
【0021】
得られたジアセライン塩溶液を濾過し、不溶の残滓を除去し、対応の酸を水溶性媒体内で酸性化によって沈殿させ収集する。本発明のプロセスでは、ジアセラインの塩化および収集は望ましくは15℃から30℃の温度範囲で行われる。酸性化は、望ましくはジアセライン塩溶液を酢酸と塩酸の水溶性混合液に加えることによって行われ、ジアセラインが操作温度で沈殿する。
【0022】
通常、ジアセラインのトリエチルアミン塩を含む濾過した有機溶液にジアセラインの沈殿が生じる分量の濃塩酸水溶液を加え、沈殿したジアセラインを回収し、酢酸水溶液と水で洗浄し、乾燥させる。ジアセラインは70℃から80℃の空気で乾燥させることができる。酸化工程からの未精製ジアセラインは通常、水分含有量が1%未満になるまで乾燥させる。結晶化工程の前、ジアセラインは乾燥減量値が0.5%未満となるまで乾燥させるのが望ましい。
【0023】
本発明の特に望ましい実施例によれば、酸化工程からの未精製ジアセラインは、初めに上記塩化工程でハロゲン化溶媒としの塩化メチレン内のトリエチルアミンで処理され、次に2−メトキシエタノールから結晶化させ、最終的に無水N,N−ジメチルアセトアミドから結晶化する。
【0024】
本発明のさらに望ましい実施例によれば、精製工程はジアセラインを無水N,N−ジメチルアセトアミドからの結晶化、随意に無水酢酸との混合で、そしてエタノールからの結晶化という連続した3工程の結晶化を行うことにより得られる。エタノールからの結晶化は、精製したジアセラインのジメチルアセトアミドの含有量を1500ppmより下げる。
【0025】
さらに望ましくは、N,N−ジメチルアセトアミドからの連続した3工程の結晶化は無水N,N−ジメチルアセトアミドと無水酢酸の重量比400:6の混合物を使用して行われる。エタノールは望ましくは最大湿度含有率5%を有する。通常、無水N,N−ジメチルアセトアミドは0.2%未満の含水率を有する。含水率0.2%から3%のN,N−ジメチルアセトアミドは、結晶化工程内で必要におうじて溶媒/ジアセライン混合物を加熱する前に、室温で無水酢酸(水1リットルに対し6.6Kg)により処理することができる。
【0026】
本発明の結晶化工程では、ジアセラインは通常、溶媒/ジアセライン混合物を加熱(一般的に約75℃から125℃の温度まで加熱)して溶媒に溶解し、続いて冷却(一般的に約0℃から5℃)して沈殿させて有機溶液を得る。
【0027】
本発明のプロセスは高純度のジアセラインを高収量で提供可能であり、この製品は直接薬剤組成物の製造に使用可能である。特に、上記したジアセラインの精製によって、アロエ・エモジン突然変異誘発性成分を20ppm未満に減少させることが可能となる。
【0028】
【実施例】
以下、本発明の実施例を示す。
アロイン:
出発物質として使用したアロインは、露光によって黒ぽっくなる無臭の黄緑色粉末である。その化学−物理特性は以下に示す通りである。
溶解度:水(1:130)、アルコール(1:20)、アセトンにほぼ完全に溶解する。
同定:基準試料と対応するヌジョール内での赤外線スペクトル。
乾燥減量:60℃、3時間で、初期重量の最大3%。
硫酸含有量:生成物1gについての評価、最大0.2%。
酸性度:生成物を水100mlと混ぜ、濾紙で濾過した。濾過液のpHを測定した。
許容値:4.5から5.5
水の不溶性:実験下での生成物の1g(W=重量)と水5mlを乳鉢内で混ぜ、得られた混合物に水15mlを加え、攪拌を続けた。その混合物を250mlのビーカに入れ、水100mlで量的に希釈した。その混合液を25℃で2時間攪拌し、風袋秤量をした濾紙(T=風袋)で濾過して濾過残留物を70℃で3時間真空乾燥させた。得られた生成物を冷却し、再び秤量した(G=乾燥生成物総重量)。不溶性残留物パーセントは以下の式によって求めた。
【0029】
(G−T)/W x 100
【0030】
許容値:最大1.5%
【0031】
α−およびβ−バルバドス・アロイン成分:
分析評価:Hypersil 50DS (商標名)コラム(250x4.6mm)からなるHPLCシステム;溶離剤:水−アセトニトリル、80:20(体積比);流速:2ml/分;検出:295nm。
以下の溶液を調製した。
A)実験で得た精製物の0.2gを正確に秤量し、メタノールで20mlまで希釈した。その溶液の2mlを同じ溶媒で20mlまで希釈した(溶液試験)。
B)α−バルバドス・アロインの0.15gを正確に秤量して、メタノールで20mlまで希釈した。その溶液の2mlを同じ溶媒で20mlまで希釈した。
溶液Aおよび溶液Bのそれぞれ20mlをHPLCコラムに注入した。α−およびβ−バルバドス・アロインの反応要因は同一と考えられた。
【0032】
反応要因 =( Aso x 100 x 100 ) / (Wst x A x (100-M))
α−バルバドス・アロイン%= (As x 100) / (F x Ws)
β−バルバドス・アロイン%= (As x 100) / (F x Ws)
ここで、Aso=溶液Bの面積の平均
Wst=基準試料の重量(mg)
A =基準試料の面積
M =基準試料の湿度
As =実験に基づく試料のピーク面積
F =反応要因
Ws =実験に基づく試料の重量
許容値:α−およびβ−バルバドス・アロインの総和の最小90%、無水生成物の塩基に基づく。
【0033】
例 1
(1)未精製ジアセラインの製造
ガラス引きの1500リットルの反応器に、75kgのアロイン、75kgの無水酢酸ナトリウム、708.8kgの無水酢酸を入れた。その混合物を加熱して還流し(138℃)、その温度で20分間維持した。その後、40℃まで冷却し、加圧濾過器で濾過した。その濾過液をガラス引きの3000リットルの反応器に集めた。1500リットルの反応器と濾過器を無水酢酸488.8kgで洗浄し、洗浄水を3000リットルの反応器に集めた。
【0034】
60℃から70℃に温度を維持すると同時に、3時間から3時間半の時間にわたって、以下に示すように調製した溶液を加えた。
ガラス引きの1500リットルの反応器にイオン除去水(81.32kg)を加え、最大30℃の温度でクロム無水物(135.54kg)および氷酢酸(1137.5kg)を加えた。添加が完了すると、温度を60℃から70℃で3時間維持した。次に、温度を20℃から25℃まで下げ、そのままの温度で最低6時間維持した。生成物を窒素雰囲気で遠心分離を行い、その母液を適当な容器に回収した。生成物を50%の酢酸(150kg)で洗浄し、洗浄液を母液とともに回収した。生成物を再度1%の酢酸溶液(各々1050kg)で2度洗浄し、洗浄液を精製プラントに送った。生成物を遠心分離から排出し、70℃から80℃で空気乾燥させた。
【0035】
この方法によるジアセラインの平均収量は52.5kgであった。得られた生成物は無臭で含水率1%未満(カールフィッシャ法)の微小結晶の黄色粉体であった。
【0036】
(2)未精製ジアセライン予備精製
ガラス引きの1500リットル反応器に未精製ジアセライン(100kg)と塩化メチレン(626.7kg)(市販、あるいは回収した塩化メチレンを使用できる)を入れた。温度を18℃から22℃に維持しながら、トリエチルアミン(26.33kg)を加えて、pH8として完全に溶解させた。
【0037】
得られた溶液を濾過して、あらかじめ脱イオン水(212kg)と80%酢酸(108kg)を入れ、温度を18℃から22℃に維持したガラス引きの3000リットル反応器に入れた。1500リットル反応器と濾過器を塩化メチレン(83.33kg)で洗浄し、その溶液を3000リットル反応器に回収した。約32%(重量比)の塩酸水溶液(6.67kg)を加え、得られた混合液を18℃から22℃で2時間攪拌した。生成物を遠心分離し、その母液を適当な容器に回収した。生成物を80%の酢酸(200kg)で繰り返し洗浄し、次にその洗浄液から塩化物イオンを除去するように豊富な脱イオン水で洗浄した。生成物を70℃から80℃で空気乾燥した。乾燥減量は0.5%未満であった。この精製法によるジアセラインの平均収量は85kgであった。
【0038】
(3)メチルセロソルブ(METHYL CELLOSOLVE)によるジアセライン精製
ガラス引きの1500リットル反応器に上記(2)で精製したジアセライン(130kg)と、新しい、あるいは回収したメチルセロソルブ(METHYL CELLOSOLVE)(2−メトキシエタノールの商標)を698.15kgを入れた。この混合物を加熱して3時間還流した。そして5℃に冷却し、その温度で1時間維持した。
【0039】
生成物を遠心分離し、その母液を適当な容器に回収した。生成物をメチルセロソルブ(216.7kg)で洗浄し、次に豊富な脱イオン水で洗浄した。生成物を70℃から80℃で空気乾燥した。乾燥減量は最大0.5%であった。この精製法によるジアセラインの平均収量は121.5kgであった。
【0040】
(4)ジメチルアセトアミドによるジアセラインの精製
ガラス引きの1500リットル反応器に上記(3)で精製したジアセライン(120kg)と、新しい、あるいは回収した無水ジメチルアセトアミド(242.4kg)を入れた。水1リットルに対し無水酢酸6.6kgを加えるなら含水率0.2から3%の回収したジメチルアセトアミドが使用可能であり、ジメチルアセトアミドとジアセライン混合物を25℃から30℃で1時間攪拌を維持した。この混合物を110℃に加熱して、その温度で30分維持した。そして0℃に冷却し、得られた生成物を遠心分離し、その母液を適当な容器に回収した。生成物をジメチルアセトアミド(19.2kg)で洗浄し、次に豊富な脱イオン水(684kg)で洗浄した。生成物をガラス引きの2000リットル反応器に、脱イオン水(1714.2kg)と共にいれた。生成物を室温で1時間攪拌して、遠心分離し、脱イオン水で6回(各々68.52kg)洗浄した。得られた生成物を70℃から80℃で空気乾燥した。この精製法によるジアセラインの平均収量は112kgであった。
【0041】
得られた生成物の構造は以下の分析データにより決定された。
A)赤外スペクトル
KBr中に分散したジアセラインの赤外スペクトルは、
カルボキシル基の−OHの伸縮振動を特徴づける3300と2400cm-1間の領域の連続した吸収帯と;
芳香族CH基の伸縮を特徴づける3100と3000cm-1間の領域の連続した吸収帯と;
CH3基の伸縮を特徴づける2930cm-1の吸収帯と;
酢酸エステル基の2個のカルボキシル基を特徴づける1769cm-1の吸収帯と;
ベンゾキノン環とカルボキシル基のカルボニル基の伸縮を特徴づける1690と1679cm-1での2つのピークと;
酢酸エステル基を特徴づける1210と1025cm-1間の領域の吸収帯と;
CH3基の非対称変形を特徴づける1369cm-1での信号と;
CH3基の非対称変形を特徴づける1450cm-1の吸収帯、等を示した。
B)1H−NMRスペクトル
重水素を含むジメチルスルフォキシド(d6−DMSO)内でのスペクトルは、 芳香族水素を特徴づける8.6と7.6δ(ppm)(5H)間の吸収;
カルボキシル官能基の陽子を特徴づける約4.40δ(ppm)(1H)での非常に広い信号;
アセチル基の2つのCH3基の6個の陽子を特徴づける2.40δ(ppm)(6H)での一重線、等を示した。
【0042】
例 2
(1)未精製ジアセラインを例1(1)で示したように調製し、以下に記載の手順により精製した。
(2)ジアセライン第1精製
未精製ジアセライン100kg、未使用(新しく、かつ無水物)または回収したジメチルアセトアミド400kg、そして無水酢酸6kgをガラス引きの1500リットル容器に入れた。含水率0.3%から2%の回収ジメチルアセトアミドを使用したなら、ジメチルアセトアミドに含有の水1kgにつき無水酢酸6.6kgを加える。25から30℃で30分攪拌し、100℃まで加熱して、その温度を15分間維持した。そして0から2℃の範囲に冷却し、2時間その温度下に維持した。得られた生成物を遠心分離し、その母液を適当な容器に回収した。生成物を冷却した未使用あるいは最大含水率5%の回収ジメチルアセトアミド60kgで洗浄し、次に豊富な脱イオン水で洗浄し、ほとんどのジメチルアセトアミドを除去した。得られた生成物を70℃から80℃で空気乾燥した。この精製法によるジアセラインの平均収量は79kgであった。
【0043】
母液および洗浄液からのジメチルアセトアミドの回収
ガラス引きの容器に母液および洗浄液をいれた。真空蒸留(15−50mmHg)を50−80℃の温度で行った。分析制御後の蒸留ジメチルアセトアミドを後続のプロセスに使用、あるいは保存しておく。
【0044】
(3)ジアセラインの第2回目の精製
上記第1精製工程で得たジアセライン100kgを上記(2)に示したようにジメチルアセトアミドから再度結晶化させた。生成物は70℃から80℃で空気乾燥した。この精製法により、ジアセラインの平均収量は90kgであった。
ジメチルアセトアミドは上記したように母液および洗浄液より回収可能である。
【0045】
(4)ジアセラインの第3回目の精製
上記(3)で2回目の精製をしたジアセライン100kg、未使用(新しく、かつ無水物)または回収したジメチルアセトアミド400kg、そして無水酢酸6kgをガラス引きの1500リットル容器に入れた。含水率0.3%から2%の回収ジメチルアセトアミドを使用したなら、ジメチルアセトアミドに含有の水1kgにつき無水酢酸6.6kgを加える。25から30℃で50分攪拌し、100℃まで加熱して、その温度を15分間維持した。加圧濾過し、未使用または回収したジメチルアセトアミド37.5kgで濾過器を洗浄した。そして0から2℃の範囲に冷却し、2時間その温度下に維持した。得られた生成物を遠心分離し、その母液を適当な容器に回収した。生成物を豊富な脱イオン水で洗浄し、ほとんどのジメチルアセトアミドを除去した。得られた生成物を60℃から65℃で真空乾燥した、あるいは以下に示すエチルアルコールによる処理用にそのまま使用する。この精製法によるジアセラインの平均収量は95.5kgであった。ジメチルアセトアミドは上記したように母液および洗浄液より回収可能である。
【0046】
(5)エチルアルコールによる処理
この処理は、ジアセラインに含有したジメチルアセトアミドの大部分を除去するために行われる。
上記(4)で3回目の精製をしたジアセライン100kg、上記(3)で2回目の精製をしたジアセライン100kg、および最大含水率5%の濾過した未使用あるいは回収エチルアルコール350kgをガラス引きの1500リットル容器に入れた。加熱して還流し、1時間維持し、0から2℃の範囲に冷却し、1時間その温度下に維持した。得られた生成物を遠心分離し、豊富な濾過した脱イオン水で洗浄し、ほとんどのエチルアルコールを除去した。生成物は70℃から80℃で空気乾燥した。この精製法によるジアセラインの平均収量は95kgであった。
【0047】
遠心分離した母液からのエチルアルコールの回収
遠心分離した母液を適当な容器に入れ、大気圧で温度80℃まで上げてエチルアルコールを蒸留した。得られたエチルアルコールを分析制御の後、再度使用あるいは保存した。
【0048】
まとめとして、本発明の構成に関して以下の事項を開示する。
【0049】
(1)a)別紙に示す化学式(2)のアロインを、触媒として塩基または酸の存在下で不活性希釈液内のアセチル化剤で処理して、別紙に示す化学式(3)のアセチル化生成物を得るためのアロインのアセチル化工程と、
b)別紙に示す化学式(3)のアセチル化生成物を酸化剤で処理して未精製のジアセラインを得る工程と、
c)未精製のジアセラインの精製工程とよりなり、
上記未精製ジアセラインの精製は、2−メトキシエタノールおよびN,N−ジメチルアセトアミドから選択した溶媒からの少なくとも1回の結晶化工程によって行われ、また、
随意に、トリエチルアミンでジアセラインを塩化してハロゲン化した炭化水素溶媒にジアセラインを溶解し、不溶の残留物を除去し、水溶性酸性媒体内のジアセラインを沈殿させ、沈殿ジアセラインを回収し、乾燥させる塩化工程によって行われることを特徴とする別紙に示す化学式(1)の1、8−ジアセトキシ−3−カルボキシアントラキノン(ジアセライン)の製造プロセス。
(2)上記酸化工程b)からの未精製ジアセラインは、ハロゲン化された溶媒として塩化メチレンを使用する塩化工程により、次に、2−メトキシエタノールからの結晶化工程により、そして最後にN,N−ジメチルアセトアミドからの結晶化工程により精製されることを特徴とする、上記(1)に記載の製造プロセス。
(3)塩化メチレンを上記ハロゲン化した溶媒として使用し、トリエチルアミンをジアセラインの1モルに対して1乃至1.3モルの範囲の量を使用し、上記塩化工程は15℃乃至30℃の温度で行われ、水溶性酸性媒体中でのジアセラインの沈殿は濃塩酸水溶液を添加することにより効果が生じることを特徴とする、上記(1)に記載の製造プロセス。
(4)上記アセチル化剤は無水酢酸であり、アセチル化は触媒として塩基あるいは酸の存在下で30℃乃至150℃の温度で行われ、酸化剤は0℃乃至100℃の温度で氷酢酸内で使用したクロム無水物であることを特徴とする、上記(1)に記載の製造プロセス。
(5)上記アセチル化剤は、酢酸ナトリウムの存在下で希釈液として使用した過剰な無水酢酸であり、反応温度は反応混合物の沸点であることを特徴とする、上記(1)に記載の製造プロセス。
(6)上記酢酸ナトリウムの量はアロインに対して1%乃至10%モルの範囲であることを特徴とする、上記(5)に記載の製造プロセス。
(7)クロム無水物は反応出発時のアロイン1モルにたいし5乃至15モルの範囲であることを特徴とする、上記(4)に記載の製造プロセス。
(8)クロム無水物は反応出発時のアロイン1モルにたいし7乃至9モルであり、反応温度は20℃乃至70℃の範囲であることを特徴とする、上記(7)に記載の製造プロセス。
(9)反応混合物の酸化は上記アセチル化工程からの反応混合物について、アセチル化した中間物を分離することなく行うことを特徴とする、上記(1)に記載の製造プロセス。
(10)上記アセチル化工程からの反応混合物を濾過し、60℃から70℃の温度でクロム無水物と氷酢酸と水(反応媒体内に存在する無水酢酸の化学量論的量を越えることのない量)を混ぜて得た混合液を60℃から70℃の温度で加えることを特徴とする、上記(9)に記載の製造プロセス。
(11)上記精製工程はジアセラインを無水N,N−ジメチルアセトアミドからの連続した3工程の結晶化、随意に無水酢酸との混合で行うことにより得られることを特徴とする、上記(1)に記載の製造プロセス。
(12)N,N−ジメチルアセトアミドからの連続した3工程の結晶化は無水N,N−ジメチルアセトアミドと無水酢酸を重量比400:6とした混合物を使用して行われ、最大含水率5%を有するエタノールからの結晶化を続けて行うことを特徴とする、上記(11)に記載の製造プロセス。
【0050】
【発明の効果】
本発明のプロセスは高純度のジアセラインを高収量で提供可能であり、この製品は直接薬剤組成物の製造に使用可能である。特に、上記したジアセラインの精製によって、アロエ・エモジン突然変異誘発性成分を20ppm未満に減少させることが可能となる。
【化1】
【化2】
【化3】
Claims (13)
- 以下の化学式(1)
a)以下の化学式(2)
b)上記化学式(3)のアセチル化生成物を酸化剤で処理して未精製のジアセラインを得る酸化工程と、
c)上記未精製のジアセラインの精製工程とよりなり、
上記未精製ジアセラインの精製工程は、2−メトキシエタノールおよびN,N−ジメチルアセトアミドから選択した溶媒からの少なくとも1回の結晶化工程によって行われることを特徴とする
ジアセラインの製造プロセス。 - 上記精製工程c)において、上記結晶化工程の前に、
上記未精製ジアセラインをトリエチルアミンで塩化してハロゲン化炭化水素溶媒に溶解し、不溶の残留物を除去し、水溶性酸性媒体内のジアセラインを沈殿させ、沈殿ジアセラインを回収し、乾燥させる塩化工程を行うことを特徴とする、請求項1に記載の製造プロセス。 - 上記酸化工程b)からの未精製ジアセラインは、上記精製工程c)において、上記ハロゲン化炭化水素溶媒として塩化メチレンを使用する上記塩化工程を行った後、2−メトキシエタノールからの結晶化工程により、そして最後にN,N−ジメチルアセトアミドからの結晶化工程により精製されることを特徴とする、請求項2に記載の製造プロセス。
- 上記塩化工程において、塩化メチレンを上記ハロゲン化炭化水素溶媒として使用し、トリエチルアミンをジアセラインの1モルに対して1乃至1.3モルの範囲の量を使用し、上記塩化工程は15℃乃至30℃の温度で行われ、水溶性酸性媒体中でのジアセラインの沈殿は濃塩酸水溶液を添加することにより効果が生じることを特徴とする、請求項2に記載の製造プロセス。
- 上記アセチル化工程a)において、上記アセチル化剤は無水酢酸であり、アセチル化は触媒として塩基あるいは酸の存在下で30℃乃至150℃の温度で行われ、酸化剤は0℃乃至100℃の温度で氷酢酸内で使用したクロム無水物であることを特徴とする、請求項1に記載の製造プロセス。
- 上記アセチル化工程a)において、上記アセチル化剤は、酢酸ナトリウムの存在下で希釈液として使用した過剰な無水酢酸であり、反応温度は反応混合物の沸点であることを特徴とする、請求項1に記載の製造プロセス。
- 上記酢酸ナトリウムの量はアロインに対して1%乃至10%モルの範囲であることを特徴とする、請求項6に記載の製造プロセス。
- 上記クロム無水物は反応出発時のアロイン1モルにたいし5乃至15モルの範囲であることを特徴とする、請求項5に記載の製造プロセス。
- 上記クロム無水物は反応出発時のアロイン1モルにたいし7乃至9モルであり、反応温度は20℃乃至70℃の範囲であることを特徴とする、請求項8に記載の製造プロセス。
- 上記酸化工程b)における反応混合物の酸化は、上記アセチル化工程a)からの反応混合物について、アセチル化した中間物を単離することなく行うことを特徴とする、請求項1に記載の製造プロセス。
- 上記アセチル化工程a)からの反応混合物を濾過し、60℃から70℃の温度でクロム無水物と氷酢酸と水(反応媒体内に存在する無水酢酸の化学量論的量を越えることのない量)を混ぜて得た混合液を60℃から70℃の温度で加えることを特徴とする、請求項10に記載の製造プロセス。
- 上記精製工程c)はジアセラインを無水N,N−ジメチルアセトアミドからの連続した3工程の結晶化を行うことにより得られることを特徴とする、請求項1に記載の製造プロセス。
- N,N−ジメチルアセトアミドからの連続した3工程の結晶化は無水N,N−ジメチルアセトアミドと無水酢酸を重量比400:6とした混合物を使用して行われ、最大含水率5%を有するエタノールからの結晶化を続けて行うことを特徴とする、請求項12に記載の製造プロセス。
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