BG63663B1

BG63663B1 - Метод за получаване на йохексол

Info

Publication number: BG63663B1
Application number: BG103289A
Authority: BG
Inventors: Dick Malthe-Sorenssen; Odd INGVOLDSTAD; Espen Myrbraten
Original assignee: Nycomed Imaging A/S
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2002-08-30
Also published as: TR199900405T2; JP2000517312A; HK1020722A1; HUP9904325A3; US5948940A; PT925275E; GB9618056D0; KR100517588B1; CN1120148C; US6153796A; ATE210631T1; CZ295058B6; CN1228763A; DE69709127T2; IL128715A; HU229253B1; AU4123697A; ES2173476T3; NO322795B1; NZ334817A

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване найохексол с формула I, посочена в описанието. По метода 5-ацетамидо-N,N'-бис(2,3-дихидроксипропил)-2,4,6-трийодофталамид взаимодейства с 2,3-дихидрокси-пропилиращо средство в присъствие на разтворител, съдържащ 2-метоксиетанол и, в даден случай, изопропанол.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на йохексол, 5-[14-(2,3-дихидроксипропил) ацетамидо] -N-N’-бис- (2,3-дихидроксипропил) -2,4,6-трийодоизофталамид.

Предшестващо състояние на техниката

Йохексолът е нейонно, съдържащо йод рентгеноконтрастно средство, което има значителен успех на пазара под търговското наименование OMNIPAQUE*

Производството на такива нейонни контрастни средства включва получаването на химическо лекарствено вещество (обозначено като първично получаване), последвано от получаване на лекарствен препарат (обозначено като вторично получаване). Първичното получаване включва обикновено неколкоетапен метод за химически синтез и етап на пълно пречистване. Ясно е, че за търговските лекарствени продукти е важно етапът на първично получаване на бъде продуктивен и икономичен.

Крайният етап при получаването на йохексол е етап на N-алкилиране, при който 5ацетамидо-М-ЬГ-бис (2,3-дихидрокси-пропил) -

2,4,6-трийодоизофталамид (наречен по-нататък в описанието “5-ацетамид”) взаимодейства във водна фаза с алкилиращ реагент до въвеждане на 2,3-дихидроксипропилна група при азотния атом на 5-ацетамидогрупата. След това взаимодействие йохексолът се изолира от реакционната смес. Такава реакция е описана например в SE-77O6792-4, при която суровият йохексол се получава при взаимодействие на 5ацетамид с 1 -хлоро-2,3-пропандиол при стайна температура в среда на пропиленгликол и в присъствие на натриев метоксид. След повторно прибавяне и изпаряване на пропиленгликолния разтворител и обработка с анионни или катионни обменни смоли, суровият продукт се изпарява до сухо и кристализира из втори разтворител - бутанол. След това продуктът се прекристализира двукратно из бутанол.

Етапът на N-алкилиране създава проблеми поради възможност за получаване на странични продукти в резултат на О-алкилиране и с цел да се получи N-алкилирано йодирано рентгеноконтрастно вещество, често се налага провеждане на две или повече прекристализации до отстраняване на О-алкилираните стра нични продукти. При метода за получаване на йохексол, цитиран по-горе, ако продуктът трябва да се прекристализира от втора разтворителна система, реакционният разтворител трябва първоначално да се отстрани, напр. чрез изпаряване до сухо или чрез продължителна азеотропна дестилация. Обаче е известно от теорията на процеса кристализация и от опита, че дори малки количества от остатъчни разтворители от предишните етапи могат да причинят кристализацията да протече извън контрол, поради промяна на условията на пренасищане, така че пълното отстраняване на реакционния разтворител е един важен етап. Отстраняването на разтворителя обаче е операция, изразходваща енергия, която също така носи риск за разпадане на продукта при продължителното му излагане на повишена температура.

Установено е по изненадващ начин, че 2-метоксиетанол може да се използва като разтворител за провеждане на двата етапа, както за реакцията на превръщане на 5-ацетамида, така и за следващата кристализация на получения йохексол, при което се избягва необходимостта от изтощителното отстраняване на реакционния разтворител, преди пречистване на суровия йохексол чрез кристализация, при което се избягва и необходимостта от многократно прекристализиране.

Техническа същност на изобретението

Един от обектите на изобретението е да се осигури метод за получаване на йохексол, при който 5-ацетамидо-М,Н’-бис(2,3-дихидроксипропил) -2,4,6-трийодоизофталамид взаимодейства с 2,3-дихидроксипропилиращо средство в присъствие на разтворител (реакционен разтворител), характеризиращ се с това, че разтворителят съдържа 2-метоксиетанол и в даден случай изопропанол.

Друг обект на изобретението е да се осигури метод за пречистване на йохексол, при който полученият разтвор на суров йохексол в първия разтворител (разтворител за кристализация), позволяващ йохексолът да се отдели от посочения разтворител в твърда форма и промиване на твърдия йохексол със следващ разтворител (разтворител за промиване), до получаване на йохексол с подобрена чистота, характеризиращ се с това, че посоченият първи разтворител съдържа изопропанол и 2-метоксиетанол в обемно съотношение от 93:7 до 85:15 (за предпочитане 91:9 до 87:13 и още по-предпочитано 90:10 до 88:12) и при което посоченият следващ разтворител съдържа изопропанол.

При едно особено предпочитано изпълнение на метода съгласно изобретението йохексолът, получен по метода съгласно изобретението, след това се пречиства по метода за пречистване съгласно изобретението.

Както е описано по-горе, при метода съгласно изобретението се използват реакционен разтворител, разтворител за кристализация и разтворител за промиване. Във всички тези случай използваните разтворители могат да съдържат и други съразтворители освен посочените алкохоли. Наличието на такива допълнителни съразтворители не се предпочита и ако такива присъстват, те за предпочитане са малка фракция от общото количество на разтворителя, напр. по-малко от 10% обемни, за предпочитане по-малко от 5% обемни и още по-предпочитано е те да бъдат по-малко от 2% обемни и най-добре под 1 % обемен спрямо общото количество. В разтворителя за кристализация, ако по-специално присъстват метанол и/или вода като съразтворители, те са за предпочитане по-малко от 2% обемни, за предпочитане под 1 % обемен и по-специално под 0.5% обемни.

Реакционният разтворител е за предпочитане 2-метокси-етанол, обаче може да се използва смес от 2-метоксиетанол и изопропанол, напр. може да се използва до 95% обемни изопропанол, обикновено до 90% обемни изопропанол, за предпочитане до 80% обемни, по-предпочитано е до 50% обемни и найпредпочитано е количество от изопропанол под 10% обемни. Съотношението на изопропанола за предпочитане не трябва да бъде толкова голямо, че да настъпи утаяване на йохексол в реакционната смес при реакционната температура.

В разтворителя за кристализация или в суспензията най-долната граница на съдържание на 2-метоксиетанол е важна, за да осигури лесно разтваряне на суровия йохексол. Найвисоката граница е от значение, за да осигури кристализация на йохексол, вместо да се получи аморфно твърдо вещество.

Методът съгласно изобретението се провежда за предпочитане в присъствие на база, обичайно на органична или неорганична база, която е разтворима в реакционния разтворител. Предпочитат се неорганични бази, като алкалометални хидроксиди, напр. натриев хидроксид. Базите обикновено могат да се из ползват в концентрации от 1.0 до 2.0, за предпочитане 1.0 до 1.5 мола, спрямо 1 мол 5ацетамид. Когато при провеждане на метода се използва база, реакцията може да се преустанови с киселина. За целта могат да се използват неорганични или органични киселини, но се предпочитат неорганични киселини, като напр. солна киселина.

Протичането на реакцията може да се проследи, напр. чрез високоефективна течна хроматография (HPLC), за да се определи подходящият етап, при който реакцията може да се преустанови. Обикновено се оставя реакцията да протече в продължение на няколко часа, напр. 12 до 48 h, по-специално от 18 до 30 h, преди да бъде прекъсната.

Алкилиращото средство, което се използва при метода, може да бъде всяко средство, което е в състояние да въведе 2,3-дихидроксипропилова група при азотния атом на ацетамидогрупата. Особено предпочитани алкилиращи средства са 1-халоген-2,3-пропандиоли, напр. 1-хлоро-2,3-пропандиол и глициден алкохол.

Методът съгласно изобретението обикновено се провежда при повишена температура, напр. при 25 до 45°С, за предпочитане при 30 до 40°С и най-предпочитана е температура около 35°С.

След приключване на взаимодействието полученият реакционен продукт йохексол може да се отдели от разтворителя, напр. чрез охлаждане, изпаряване на разтворителя и/или добавяне на разтворител като изопропанол, в който йохексолът е по-малко разтворим. Полученият суров йохексол, в даден случай след промиване напр. с изопропанол, може да се пречисти за предпочитане чрез прекристализация.

По метода съгласно изобретението суровият продукт, обичайно съдържащ йохексол с чистота под 97.5% (определена в% чрез площта на пиковете при HPLC), първоначално се разтваря в разтворителя за кристализация. При едно особено предпочитано изпълнение използваният разтвор може да бъде просто реакционната смес, получена по метода съгласно изобретението, в даден случай след регулиране на съдържанието на солта в нея, в съответствие със съдържанието на разтворителите изопропанол и 2-метоксиетанол, които, ако е необходимо, също се нагласяват, напр. чрез прибавяне на изопропанол, така че да се спази съотношението, посочено по-горе. Ако се направи това, то може да е всичко, което е необхо димо, за да се постигне желаната кристализация единствено на йохексол, в резултата на което се спестяват съоръжения, енергия и материали.

Разтворителят за кристализация след това може да бъде отстранен частично, напр. при повишена температура и/или понижено налягане и получената суспензия от йохексол се филтрира. Йохексолът се промива с разтворителя за промиване, за предпочитане горещ изопропанол, преди да се подложи на изсушаване, за предпочитане при повишена температура (напр. 50°С) и понижено налягане.

При желание могат да се проведат една или повече прекристализации из разтворителя за кристализация. Обаче, на практика е установено, че това не е необходимо, тъй като при първата кристализация се получава йохексол с чистота, по-висока от 98.5%, по-специално по-висока от 99%, който е подходящ за използване при вторичното получаване. (За вторичното получаване йохексолът трябва за предпочитане да съдържа по-малко от 1 %, по-специално за предпочитане по-малко от 0.6% странични продукти в резултат на О-алкилиране (определени чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) чрез площта на пиковете в %).

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се илюстрира по-подробно със следните примери, без да се ограничава от тях.

Пример 1. 2-метоксиетанол (278 ml) и натриев хидроксид (18 g) се смесват в стъклен реактор с кожух и се бъркат в продължение на 2 h при 20°С. Прибавя се 5-ацетамидо-М-№бис (2,3-дихидроксипропил) -2,4,6-трийодоизофталамид (283 g) и сместа се бърка в продължение на една нощ при 45°С, след което се оставя да се охлади до 30°С. След това към разтвора се прибавя 1-хлоро-2,3-пропандиол (45 g), температурата се установява на 35°С след 90 min, прибавя се 1 -хлоро-2,3-пропандиол (3 g) 2 h след това и реакцията се оставя 5 да протече в продължение на 24 h, след което се прекъсва чрез прибавяне на концентрирана солна киселина (1ml). След това реакционната смес се подлага на анализ чрез HPLC (вода/ацетонитрил, 10 cm колона), при което се получават следните резултати в % :

Йохексол 97.9

5-ацетамидо-М-М ’ -бис (2,3-дихидроксипропил)- 1.03

2,4,6-трийодоизофталамид О-алкилирани вещества 0.56 Други онечиствания 0.56 Пример 2. Суров йохексол (75 g), съдържащ 0.16 обем/обем % вода, се прибавя към смес на 2-метоксиетанол (43 ml) и изопропанол (325 ml) в 1 1 реактор, снабден с кожух, 20 механична бъркалка и охладител. Суспензията се нагрява при разбъркване (400 грш) при следния температурен градиент:

20°С - за 30 min

20°С до 70“С в продължение на 60 min

70°С - за 90 min

70°С до 93°С в продължение на 60 min.

След постигане на кипене под обратен хладник при 93°С температурата се поддържа константна в продължение на 20 h преди охлажда- „ не до 75°С в продължение на 60 min. Получената бяла суспензия се филтрира на горещо , през нутч-филтър във вакуум и кристалите се промиват върху филтъра с горещ изопропанол (5 х 15 ml), след което се сушат при понижено налягане при 50°С в продължение на ед35 на нощ.

Преди и след кристализацията продуктът се подлага на анализ чрез HPLC (вода/ ацетонитрил, 25 cm колона). Резултатите са дадени в следващата таблица 1.

Таблица 1: Резултати от HPLC (площ %)

Пикове	Преди кристализация	След кристализация
Йохексол	97.3	99.1
5-ацвтамидо-М,М’-бис-(2,3дихидроксипропил)-2,4,6трийодоизофталамид	0.99	0.28
О-алкилирани вещества	0.68	0.51
Други сродни вещества	0.99	0.15

Claims

Патентни претенции

1. Метод за пречистване на суров йохексол, характеризиращ се с това, че се предизвиква отделяне на йохексола в твърда форма 5 от първи разтворител и твърдият йохексол се промива със следващ разтворител, до получаване на йохексол с повишена чистота, при който първият разтворител съдържа изопропанол и 2-метоксиетанол в обемно съотношение от 93:7 10 до 85:15 и следващият разтворител за промиване съдържа изопропанол.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че суровият йохексол се получава при взаимодействие на 5-аце- 15 тамидо-М-М’-бис(2,3-дихидроксипропил)-2,4,6трийодоизофталамид с 2,3-дихидроксипропилиращо средство в присъствие на 2-метоксиетанол и в даден случай изопропанол като реакционен разтворител и в даден случай съдър- 20 жанието на солта и/или съдържанието на изопропанола/2-метоксиетанола се регулира.
3. Метод за получаване на йохексол при вазимодействие на 5-ацетамидо-1Ч,1Ч’-бис(2,3дихидроксипропил) -2,4,6-трийодоизофталамид 25 с 2,3-дихидроксипропилиращо средство, характеризиращ се с това, че методът се провежда в присъствие на реакционен разтворител, съдържащ 2-метоксиетанол и в даден случай изопропанол, до получаване на суров йохексол и 30 пречистване на суровия йохексол в разтворител, съдържащ изопропанол и 2-метоксиетанол в обемно съотношение от 93:7 до 85:15, предизвикващ отделяне на йохексола в твърда форма и промиване на твърдия йохексол със 35 следващ разтворител, съдържащ изопропанол, до получаване на йохексол с подобрена чистота.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че реакционният разтворител е 2-метоксиетанол.
5. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че 2,3-дихидроксипропилиращо средство е 1-халоген-2,3-пропандиол или глициден алкохол.
6. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че разтворът на суров йохексол се получава при първоначално взаимодействие до получаване на йохексол, в даден случай след регулиране на съдържанието на солта и/или съдържанието на изопропанол/ 2-метоксиетанол.
7. Метод за получаване на йохексол при взаимодействие на 5-ацетамидо-Ь1,ЬГ-бис(2,3дихидроксипропил) -2,4,6-трийодоизофталамид с 2,3-дихидроксипропилиращо средство, характеризиращ се с това, че методът се провежда в присъствие на 2-метоксиетанол като реакционен разтворител и следващо регулиране на съдържанието на солта и/или съдържанието на 2-метоксиетанола, до осигуряване на разтвор на суровия йохексол, и пречистване на суровия йохексол в разтворител, съдържащ изопропанол и 2-метоксиетанол в обемно съотношение от 93:7 до 85:15, предизвикващ отделяне на йохексола в твърда форма и промиване на твърдия йохексол с изопропанол, до получаване на йохексол с подобрена чистота.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че 2,3-дихидроксипропилиращото средство е 1-халоген-2,3-пропандиол или глициден алкохол.