CZ296096B6 - Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu - Google Patents
Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296096B6 CZ296096B6 CZ20011833A CZ20011833A CZ296096B6 CZ 296096 B6 CZ296096 B6 CZ 296096B6 CZ 20011833 A CZ20011833 A CZ 20011833A CZ 20011833 A CZ20011833 A CZ 20011833A CZ 296096 B6 CZ296096 B6 CZ 296096B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solution
- dihydroxypropyl
- bis
- Prior art date
Links
- COFWQRPEYJADHT-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(3-hydroxy-2-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NCC(=O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I COFWQRPEYJADHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000007351 Smiles rearrangement reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 20
- QNVNLUSHGRBCLO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 QNVNLUSHGRBCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CCl HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RZINTRRZGJKOOY-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)COC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I RZINTRRZGJKOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUSMNMBGHJTLOV-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(O)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I VUSMNMBGHJTLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYHIIWRTQHSZBJ-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxybenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=CC(O)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 UYHIIWRTQHSZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISHTULURMUUFRR-UHFFFAOYSA-N 3-butoxycarbonyl-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 ISHTULURMUUFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 30
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- ZMEXAHWXRPCLJS-UHFFFAOYSA-N dibutyl 5-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC(O)=CC(C(=O)OCCCC)=C1 ZMEXAHWXRPCLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZQNOJCUGMIJPKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CCl ZQNOJCUGMIJPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGRYONXCYOOFQ-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-5-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(CC(O)CO)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JRGRYONXCYOOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SVAYRULJDHTRGP-UHFFFAOYSA-N NCC(O)CO.OC(=O)C(O)=O Chemical compound NCC(O)CO.OC(=O)C(O)=O SVAYRULJDHTRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100342260 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KIC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100075037 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) lkh1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polyamides (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu bezne známého pod oznacením Iomeprol, nového neiontového kontrastního cinidla, které vykazuje velmi dobrou bezpecnost a kontrastní úcinnost. Zpusob zahrnuje Smilesuv presmyk v predchozím stupni získaného N,N´-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oxo-ethoxy]-1,3-benzendikarboxylamidu.
Description
Způsob přípravy N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6trijod-l,3-benzendikarboxylamidu
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy N,N' bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylamidu vzorce I, běžně známého jako Iomeprol, nového neiontového kontrastního činidla, které vykazuje výbornou bezpečnost a kontrastní účinnost.
Dosavadní stav techniky
Syntéza sloučeniny vzorce I byla poprvé popsána v EP 26 281, ovšem v dalším EP 365 541 byla navržena jiná syntetická cesta, založená na reakci Smilesova přesmyku derivátů 5-alkoxy-2,4,6trijod-l,3-benzendikarboxylamidu v zásaditém vodném prostředí, který vede podle schématu 1 (viz dále) k odpovídajícím 5-(hydroxyacyl)aminoderivátům.
Výhody této druhé syntézy oproti té, popisované v EP 26 281, vyplývají hlavně ze skutečnosti, že je možno se vyhnout některým reakčním složkám a rozpouštědlům jako thionylchloridu, anhydridu kyseliny octové, methyljodidu, methylenchloridu a chloroformu, stejně jako reakcí (jako např. katalytické redukci vodíkem,) které jsou za podmínek průmyslové velkovýroby z hlediska ochrany životního prostředí a toxikologie nebezpečné a vyžadují proti zvláštní provozní podmínky.
Klíčovým meziproduktem této syntetické cesty je sloučenina vzorce VII, jejíž syntéza probíhá jak popsáno v EP 185 130 a znázorněno ve schématu 1 (viz dále).
Tento způsob výroby zahrnuje použití kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové jako výchozí sloučeniny, která se za obvyklých podmínek esterifikuje MeOH za kyselé katalýzy na dimethylester vzorce Π. Ten se za horka amiduje l-amino-2,3-propandiolem (obvykle navázaným Izoserinol) za 100% přebytku tohoto činidla. Methanol, uvolňující se během reakce, se oddestiluje a přebytek aminu se odstraní pomocí silné katexové pryskyřice za vzniku sloučeniny vzorce III. Výsledný diamid se joduje ve vodném zásaditém roztoku za použití 2,5M roztoku KIC12 za vzniku sloučeniny vzorce IV.
Schéma 1
OH-
(Π)
NaOH/KIC^
HjO/NaOHpH?
90*C
Nejsou uváděny žádné detaily o podmínkách zpětného získávání sloučeniny vzorce IV, která se převede na odpovídající sodnou sůl vzorce V, která po reakci s horkým methylbromacetátem v dimethylacetamidu vede, po rekrystalizaci z methanolu, k sloučenině vzorce VI, která se podrobí amidaci horkým methylaminem a poskytne tak sloučeninu vzorci VII. EP 185 130 uvádí 10 sloučeninu vzorce VII jako meziprodukt pro syntézu řady kontrastních činidel, odvozovaných od amidu kyseliny N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxylové.
Tento způsob výroby však ve větším měřítku přináší neočekávané technické problémy, které lze přehledně shrnout následujícím způsobem:
- Jak je dobře známo z literatury, je při tvorbě dimethylesteru vzorce II, kvůli typickým vlastnostem methanolu, potřebuje jisté katalytické množství H2SO4, aby se rovnováha posu
-2CZ 296096 B6 nula směrem k tvorbě esteru. Za těchto podmínek se jako vedlejší produkt tvoří monomethylsulfát, který je analogicky jako dobře známý dimethylsulfát, zdravotně nebezpečný.
- Sloučeninu vzorce IV je nutno, stejně jako sodnou sůl vzorce V, izolovat z vodného roztoku; alkylaci sloučeniny vzorce V methylbromacetátem je nutno provádět v dimethylacetamidu, který je nutno z ekonomických důvodů recyklovat.
- Sloučeninu vzorce VI je nutno čistit krystalizaci z methanolu.
- Za popsaných podmínek jodace je nutno použít přebytek jodu na úkor následujícího syntézního kroku, neboť takový přebytek může působit jako oxidační činidlo vůči polovině alkoholu, přítomného v amidech v polohách 3 a 5, za vzniku následující sloučeniny
I
O která se velmi těžko odděluje od sloučeniny vzorce IV a která vytváří po následných syntetických krocích nečistotu, která kontaminuje finální produkt, Iomeprol. Tato nečistota je značně toxická a její tvorbě by se mělo předcházet jak je nejvíce možno.
Z hlediska možnosti provádět průmyslové syntézy ekologicky bezpečným způsobem a z hlediska možnosti co nejvíce zamezit používání organických rozpouštědel, čímž by se předešlo tvorbě vedlejších, zdravotně nebezpečných produktů, byl hledán bezpečný alternativní způsob přípravy sloučeniny vzorce VII.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy nový způsob přípravy Iomeprolu, zahrnující kroky, znázorněné v následujícím schématu 2:
-3CZ 296096 B6
Schéma 2
4-CH3N'H2
d)
-------►
Cl A
---—-
(VQ)
Smilesův přesmyk e)
(I)
a) Kysele katalýzovanou esterifíkaci butanolem za vzniku dibutylesteru kyseliny 5-hydroxy-
1,3-benzedndikarboxylové kyseliny VII;
b) amidaci sloučeniny vzorce VIII přebytkem izoserinolu, vedoucí k vodnému roztoku N,N'bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-l ,3-benzendikarboxylamidu vzorce III;
-4CZ 296096 B6
c) jodaci sloučeniny vzorce III pomocí 1C1 v stechiometrických poměrech nebo v 1% přebytku, za vzniku N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxylamidu vzorce IV;
d) alkylaci sloučeniny vzorce IV sloučeninou vzorce IX, 2-chloro-N-methyl-acetamidem, ve vodném roztoku za vzniku N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-l,3-benzendikarboxylamidu vzorce VII, který se užívá jako vlhký produkt; a nakonec
e) Smilesův přesmyk sloučeniny vzorce VII v zásaditých prostředcích a následné čištění za vzniku Iomeprolu vzorce I.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce VII, užitečného meziproduktu pro přípravu jodovaných kontrastních činidel, jak popsáno vEP 185 130, zahrnující kroky a), b), c) a d) a dále závěrečné sušení vzorce VII.
Na rozdíl od toho, co je popisováno v EP 185 130, je způsob podle tohoto vynálezu charakterizován tím, že se všechny syntetické kroky b) až e), včetně přípravy alkylačního činidla vzorce IX, provádějí ve vodném roztoku, čímž se lze vyhnout organickým rozpouštědlům a zpětné získávání jednotlivých meziproduktů již není dále nutné, takže je možno pracovat kontinuálně přímo s roztoky meziproduktů jako takovými.
V kroku a) umožňuje tvorba dibutylesteru vzorce VIII úspěšně překonat shora zmiňované problémy. Při provozování způsobu podle tohoto vynálezu je skutečně možno použít katalytické množství H2SO4 s výhodou odpovídající 6 % na 1 mol kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové.
Jako alternativu je možno použít katalytické množství monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, s výhodou v množství ekvivalentních 6 % na 1 mol kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové. Esterifikační reakci je možno rovněž provádět za horka a za postupně klesajícího sníženého tlaku místo za tlaku normálního.
Sloučeninu vzorce VIII je možno zpětně získat buď přímou krystalizaci z finální reakční směsi po předchozím zvýšení koncentrace nebo vysrážením z některého zásaditého vodného roztoku po předchozím odstranění organického rozpouštědla. V prvním případě se finální krystalizace provádí za chladu (za teplot okolo 5 °C) a větších výtěžků je možno dosáhnout opakovaným zahuštěním matečných louhů, nebo je možno matečné louhy po první krystalizaci recyklovat a použít je pro následnou esterifikační reakci. V druhém případě (zpětné získávání ze zásaditého vodného roztoku) se reakční směs zahustí na zbytek, na který se následně působí vodným roztokem některé organické zásady (s výhodou louhem sodným nebo draselným či čpavkem). Řízeným ochlazováním výsledné emulze se sloučenina vzorce VIII získá jako částečně krystalinická tuhá látka. Sloučeninu vzorce VIII je možno odfiltrovat nebo odstředit nebo zfiltrovat v kalolisu a vysušit.
Alternativně je možno sloučeninu vzorce VIII znovu rozpustit v n-butanolu a vzniklý roztok použít v následujícím kroku b). Výhody přímého použití roztoku spočívají v možnosti vyhnout se kroku zpětného získávání vlhkého produktu, stejně tak jako v množství vyhnout se především kroku sušení, který vyžaduje déle trvající pobyt v šaržovité sušárně s pevnou vrstvou za vakua při 30—40 °C, neboť sloučenina vzorce II je tuhá látka s nízkou teplotou tání.
Krok b) je v podstatě ekvivalentní stupni, popisovanému ve shora zmíněném patentu a spočívá v amidaci sloučeniny vzorce VIII izoserinolem.
Reakce se provádí v roztaveném stavu (tj. v 120% přebytku izoserinolu), při teplotě 90 až 95 °C, po dobu asi 12 hodin, přičemž uvolňující se n-butanol se odstraňuje destilací za vakua. Používáli se roztok sloučeniny vzorce VIII v butanolu, odstraňuje se rozpouštědlo před reakcí, což vede
-5CZ 296096 B6 k sloučenině vzorce VIII v podobě roztaveného zbytku, který se nakonec spojí s izoserinolem. Ke konci reakce se hmota převede do vody, čímž se získá vodný roztok sloučeniny vzorce III ve formě fenolu, který se zbaví přebytku izoserinolu pomocí katexové pryskyřice. Nakonec se eluáty zahustí vpH se upraví na hodnotu 9-10 přidáním louhu sodného, čímž se získá vodný roztok sodné soli, odpovídající sloučenině vzorce III.
Nadbytek izoserinolu se vhodným způsobem získává zpět a znovu zavádí do procesu jeho vymýváním z pryskyřice zředěným roztokem čpavku. Roztok se zahustí na zbytek a poté vyčistí vytvořením šťovanu izoserinolu v roztoku ethanolu, tak jak je to popsáno v italské patentové přihlášce MI 97 A 000782. Sůl se odfiltruje a následně rozpustí ve vodě. Roztok se vyčistí pomocí silně kyselé polystyrénové matice katexové pryskyřice a izoserinol se zpětně získá jeho vymytím zředěným roztokem čpavku. Roztok, obsahující zpětně získaný izoserinol, se zahustí na zbytek.
Alternativně je možno krok b) provést bez zpětného získávání dibutyldiesteru, získaného v kroku a). V tomto případě se na konci amidační reakce sloučeniny vzorce VII izoserinolem, po zředění vodou, reakční směs zbaví přebytku izoserinolu chromatograficky na první koloně, obsahující silně kyselý katex a anionických nečistot chromatograficky na druhé koloně, obsahující slabě zásaditý anex, zapojeném v sérii s prvním kolonou. Silně kyselá katexová pryskyřice se vybírá z těch, které jsou komerčně dostupné, jako např. Amberjet(R) 1200R firmy Rohm & Haas a slabě zásaditý anexem je ku příkladu Diaion Relite(R) MG1.
Jodace se provádí za použití ICI jako jodačního činidla (roztok 44,5 % I2 v HC1) ve vodném neutrálním prostředí, ve velmi úzkém rozmezí hodnot pH mezi 6 a 7, za přidání přebytku středního fosforečnanu sodného nebo CaCO3, při teplotě místnosti. V praxi bylo zjištěno, že při pH > 7 již dochází k Smilesovu přesmyku, charakteristickému pro krok e) a že finální produkt (I) proto vzniká jen částečně. Je však výhodné využít schopnosti sloučeniny VII krystalizovat v tomto kroku z vody, čímž se účinně odstraní všechny nečistoty z předchozích syntetických kroků.
Jedním z nejdůležitějších aspektů způsobu podle tohoto vynálezu je řízení množství jodačního činidla, které se provádí novým způsobem a které je za použití potenciometru zvláště jednoduše proveditelné i v průmyslovém měřítku. Za těchto podmínek je možno minimalizovat přebytek oxidačního činidla (až na 1 %), čímž se zabrání nežádoucím oxidačním vedlejším reakcím.
Potřebné jodační činidlo je v podstatě ekvivalentní stechiometrickému množství nebo malému přebytu (okolo 1 %) a přebytek se následně odstraňuje kyselým siřičitanem sodným. Výsledný roztok se přímo podrobí alkylačnímu kroku d), čím se lze vyhnout jednomu kroku a amidoderivát, předem získaný nukleofilní substitucí na volné fenolové skupině sloučeniny vzorce IV, se použije místo esterového derivátu, jak je popisováno v EP 185 130.
Vezmeme-li v úvahu zejména technické poznatky z US 5 763 663, může být celá syntéza o jeden krok kratší. Uvedený patent popisuje skutečně přímou reakci fenolových prekurzorů s některou reaktivní sloučeninou, která již obsahuje požadovanou amidoskupinu. Citovaný patent však nicméně popisuje pouze použití způsobu pro přípravu meziproduktu pro syntézu S-N,N'-bis[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl)amino]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboxylamidu, známého pod obchodním názvem lopamidol. Uvedený meziprodukt není přirozeně vhodný pro přípravu Iomeprolu, který je předmětem tohoto vynálezu.
Alkylace sloučeniny vzorce IV sloučeninou vzorce IX probíhá při hodnotách pH okolo 6 a při teplotě 95 °C, přičemž se alkylační činidlo přidává v množství 1,8 až 2,2 molu na 1 mol substrátu. Ke konci reakce, která se obvykle vyžaduje asi 7 hodin, se výsledná suspenze ochladí a převede do izolačního kroku sloučeniny vzorce VII.
Jodační reakci je možno alternativně provést bez tlumicího roztoku, přičemž se pH udržuje na požadovaných hodnotách (mezi 6 a 7) přidáváním NaOH.
-6CZ 296096 B6
V tomto případě se alkylace sloučeniny vzorce IV sloučeninou vzorce IX provádí rovněž za udržování pH na hodnotě okolo 6 přidáváním louhu sodného, při teplotě 95 °C.
Alkylační činidlo vzorce IX se připravuje přímou reakcí ethylchloracetátu a methylaminu (40% vodný roztok), který se přidává do ethylchloracetátu při teplotách, udržovaných mezi -10 °C až 0 °C. Methylamin se přidává v mírném přebytku (5 až 15 %). Reakce se obvykle vyžaduje asi 30 minut; na jejím konci se směs zředí vodou a pH se upraví do kyselých hodnot (mezi 2 a 5). Výsledný vodný roztok sloučeniny vzorce IX má koncentraci okolo 30 % hmotn. a je možno jej přímo použít v alkylačním kroku.
Krok e) je možno vyhovujícím způsobem provádět za podmínek, popisovaných vEP 365 541.
Zvláštní přednost je dávna čištění finálního roztoku podle postupu, popisovaného ve WO 97/30788 za použití zvláštního zařízení, určeného k regeneraci smíšených loží iontoměničů, obsahujících katexové i anexové pryskyřice. Finální čištění sloučeniny vzorce I lze alternativně provést podle postupu, popisovaného ve WO 98/56504, příklad 5.
Na konci přesmyku je navíc možno hodnotu pH upravit na 5,5 tím, že se přítomný hydroxid sodný odstraní pomocí mírně kyselé katexové pryskyřice místo toho, aby se přidávala kyselina chlorovodíková. Příprava je podrobně popsána v části „Příkladu provedení vynálezu“.
Následující příklady ilustrují nejlepší experimentální podmínky provedení způsobu podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce VII N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oxiethoxy]-1,3-benzendikarboxylamidu
A) Příprava dibutylesteru kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové;
Do esterifikačního reaktoru se pod dusíkem předloží 101,7 kg n-butanolu a 62 kg (320 mol) kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové. Za míchání se přidají 2 kg koncentrované kyseliny sírové. Vzniklá suspenze se zahřeje k varu rozpouštědla za odstraňování vody azeotropickou destilací asi po 1,5 hodině od zahájení zahřívání se získá čirý roztok, který se zahřívá ještě další 3 hodiny. Po doběhnutí rekce se roztok ochladí na 50 °C a zahustí pod vakuem, čímž se získá žádaný produkt jako roztavený zbytek. Za udržování teploty zbytku nad 70 °C se do něj po kapkách přidává 0,15 M roztoku NaOH, čímž se získá emulze roztavené finální sloučeniny ve vodě, jejíž pH se upraví na hodnotu 8,5 pomocí 0,15 M NaOH. Emulze se za intenzivního míchání ochladí na 43 °C, po naočkování 1 kg (3,3 mol) finální sloučeniny se provede krystalizace z vody, následovaná pomalým ochlazováním na 28 °C. Vzniklá suspenze se ochladí na 17 °C a následně zfiltruje v kalolisu a tuhá fáze se promyje do neutrálního stavu.
Vlhký produkt se přímo v kalolisu znovu rozpustí v n-butanolu. Získá se roztok o hmotnosti asi 280 kg, obsahující 96 až 97 kg (326-330 mol) žádaného produktu.
Výtěžek: 95 až 96 %
-7CZ 296096 B6
B) Příprava N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-l ,3-benzendikarboxylamidu
Koncentrace 41,6 kg (141,3 mol) sloučeniny, připravené v kroku A) a 56,8 kg (623,4 mol) izoserinu se provede v reaktoru, vybaveném míchadlem při teplotě okolo 90 až 95 °C. Po doběhnutí reakce se finální roztok zředí vodou a vyčistí pomocí silně kyselé polystyrénové matrice katexové pryskyřice, přičemž se přebytek izoserinolu odstraňuje promýváním vodou. Eluát z kolony se zahustí na standardní objem a následně zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného, který se přidává, aby se získal roztok odpovídající sodné soli.
Tímto způsobem se získá 227,5 kg 20% roztoku, obsahujícího 45,4 kg (138,6 mol ve formě fenolu) žádaného produktu.
Výtěžek: 97,9 %.
Zkouška čistot y pomocí HPLC: > 98% (podle plochy).
Izoserinol se snadno získá zpět promýváním pryskyřice zředěným roztokem čpavku. Roztok se zahustí na zbytek a následně čistí. Izoserin se převede na sůl kyseliny šťavelové z roztoku ethanolu. Sůl se odfiltruje a následně rozpustí ve vodě.
Roztok se čistí pomocí silně kyselé polystyrénové matrice katexové pryskyřice a izoserinol se zpětně získává promýváním zředěným roztokem čpavku. Roztok, obsahující zpětně získaný izoserinol, se zahustí na zbytek.
Výtěžek: 76,3 %.
C) Příprava 2-chlor-N-methyl-acetamidu
Kondenzace 34,5 kg (283 mol) ethylenchloroacetátu a 24 kg (310 mmol) monomethylaminu (40% vodný roztok) se provede v reaktoru, udržovaném na teplotě -5 °C. Po ukončení adinu aminu se roztok nechá stát za ustálené teploty po dobu dalších 30 minut, načež se zředí 40,5 kg vody a jeho pH se upraví do kyselých hodnot (pH < 5), čímž se získá 30% vodný roztok (99 kg), obsahující 29,7 kg (276,2 mol) 2-chloro-N-methylaceamidu.
Výtěžek: 98 %.
D) Příprava N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-
1,3-benzendikarboxylamidu
227.5 kg roztoku (odpovídajícího 45,5 kg suchého produktu ve fenolické formě; 138,6 molům), získaného v kroku B) se zředí 50 kg vody a přidá se 10 kg bezvodého středního fosforečnanu sodného. Současně se přidá IC1 (44% vodný roztok I2) a 30% roztok hydroxidu sodného, za udržování pH na hodnotě 7. Přidávání se ukončí, když se redox potenciál ustálí na 500 mV, Celkem se přidá 120 kg IC1 a 107 kg hydroxidu sodného.
Poté se přidá 2,5 kg kyselého siřičitanu sodného, aby se odstranil přebytek jodu a potenciál se sníží na 20 mV.
18.5 kg bezvodého středního fosforečnanu sodného se přidá do 99 kg roztoku 2-chloro-Nmethyl-acetamidu (276,2 mol), připraveného v kroku C) a hodnota pH se upraví na 6,2 přidáním 3 kg HC1. Směs se zahřívá při 95 °C a míchá po dobu 7 hodin, načež se směs ochladí na 60 °C a zředí 50 kg vody. Finální suspenze se několikrát zfiltruje v kalolisu za promývání tuhé fáze vodou.
-8CZ 296096 B6
Tímto způsobem se získá 130 kg žádaného vlhkého produktu, které jsou ekvivalentní 90 kg suchého produktu (115,8 molům).
Výtěžek: 83,6 %.
E) Příprava sloučeniny (I) kg sloučeniny, připravené v kroku D) se suspenduje v 400 litrech deionizované vody a refluxuje se. Suspenze se přidá k 310 g 30% (hmotn.) hydroxidu sodného, načež se suspenze pod tlakem zahřeje na 120 °C a na této teplotě se udržuje ještě 1 další hodinu. Směs se ochladí na 50 °C, načež se spojí s 7,7 kg 30% (hmotn.) hydroxidu sodného a poté se postupně během 2 hodin ochladí na 40 °C. Po dalším 4 hodinách při 40 °C se směs ochladí na 20 °C a pH se upraví na hodnotu 5,5 kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný roztok se nanese na 160 litrů adsorpční pryskyřice značky R&H Amberlite 1600 a eluát se převede do nanofiltrační jednotky, vybavené membránou značky Desal DK4040. Po nanesení se provede promývání 800 litry vody při 40 °C a eluát se znovu shromažďuje v zásobníku nanofiltrační jednotky. Během promývání nebo na jeho konci se nanofiltrační jednotka provozuje tak dlouho, až objem roztoku, obsaženého v jednotce, poklesne na asi 200 litrů. Tímto způsobem se dosáhne zahuštění, jakož i odstranění většiny chloridu sodného, obsaženého v promývacím roztoku.
Výsledný roztok N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-
1,3-benzendikarboxylamidu, na který se budeme v následujícím testu odkazovat jako na roztok A, obsahuje 80 kg žádaného produktu, okolo 0,05 mol/litr organických iontových nečistot (karbonových aromatických kyselin) a 0,03 mol anorganických solí (hlavně NaCl).
200 kg 40% (hmotn.) roztoku A se zavede průtokovou rychlostí 40 litrů/h do jednotky, popsané v příkladu WO 97/30788, v níž se nachází stejné množství stejného iontoměniče, předtím regenerovaného stejnou metodou jak ve zmiňovaném příkladu.
Promývací jednotka je vybavena analyzátorem vodivosti a fotometrem pro měření absorbance při 280 mm, aby se zjistila přítomnosti organického produktu v eluátu. Eluát se vyřazuje do té doby, než absorbance eluátu začne rychle růst na důkaz přítomnosti příslušného organického produktu.
Od tohoto okamžiku se eluát shromažďuje v zásobníku až do vyčerpání roztoku A. Během zpětného získávání této frakce, která obsahuje většinu organického produktu, zůstává vodivost pod 0,1 pS/cm.
Když došlo k vypotřebování roztoku A, smíšené lože se promyje stejnou průtokovou rychlostí 30 litry vody a nakonec ještě 150 litry vody při průtokové rychlosti 100 litrů/h, přičemž se eluát shromažďuje do stejného zásobníku.
Vodivost eluátu je velmi nízká i během tohoto kroku, s výjimkou nepatrného vodivostního píku s maximem u 20 ps/cm na konci promývání při nízké průtokové rychlosti, pravděpodobně způsobeného osmotickými efekty bezprostředně za pikem produktu.
Frakce, odpovídající odsolenému produktu, která neobsahuje chlorové ionty a karbonové kyseliny, se tepelně zahustí na konzistentní zbytek, obsahující 15 % vody. Produkt se poté zpětně získá ve více méně čisté formě přidáním absolutního alkoholu při teplot refluxu, ochlazením a odfiltrováním.
Příklad 2
Alternativní příprava sloučeniny (VII)
-9CZ 296096 B6
A) Příprava dibutylesteru kyseliny 5-hydroxy-l ,3-benzendikarboxylové
Do esterifikačního reaktoru se pod dusíkem předloží 920 g n-butanolu a 583g kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové. Za míchání se přidá 32 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Následná suspenze se zahřívá pod refluxem, tlak se postupně snižuje na 350 mbar (35 kPa), aby bylo možno teplotu reakční směsi udržovat mezi 93 a 97 °C. Tyto podmínky se udržují po dobu 2 hodin, přičemž se vzniklá voda odděluje azeotropickou destilací. Po doběhnutí rekce se roztok ochladí na 50 °C.
B) Příprava N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzendikarboxylamidu
Roztok sloučeniny, připravené v kroku A) se spojí s 1305 g izoserinolu, tlak se sníží na 240 mbar a směs se zahřívána 95 °C. Reakce probíhá dalších 12 hodin, přičemž se tlak stupňovitě snižuje na 30 mbar (3kPa).
Po doběhnutí reakce se finální roztok zředí asi 2800 g vody a vyčistí pomocí dvou do série za sebou zapojených kolon, obsahujících silně kyselý ionex s cílem odstranit přebytek izoserinolu a slabě zásaditý ionex s cílem odstranit aniontové nečistoty. Produkt se promyje vodou.
Eluát z kolony se zahustí na standardní objem a přidá se hydroxid sodný, aby se získal roztok odpovídající sodné soli.
Tímto způsobme se získá 4200 g 25% roztoku, obsahujícího 1051 g žádaného produktu.
Izoserinol se z katexové pryskyřice získá zpět jak popsáno v příkladu 1.
C) Příprava 2-chloro-N-methyl-acetamidu
Kondenzace 784 g (6,4 mol) ethylchloraceátu a 549 g (7,12 mol) monomethylaminu (40% vodný roztok) se provede v reaktoru, udržovaném na teplotě -5 °C. Po ukončení adice aminu se roztok nechá za uvedené teploty stát po dobu dalších 30 minut.
Roztok se zředí 957 g vody a jeho pH se upraví do kyselých hodnot (3,5 < pH < 5). Roztok se potom za sníženého tlaku tepelně zahustí na zbytek o objemu asi 1100 g. Jeho hmotnost se dostatečně upraví přidáním asi 1570 g demineralizované vody, čímž se získá 1970 g 30% vodného roztoku, obsahujícího 674 g 2-chloro-N-methylaceamidu.
D) Příprava N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trij od-5-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-
1,3-benzendikarboxylamidu
4200 g roztoku N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylamidu, získaného v kroku B), se současně spojí s IC1 (za udržování teploty pod 25 °C) a 30% hydroxidem sodným s cílem udrželo pH na hodnotě 7. Přidávání IC1 se ukončí, když se redox potenciál ustálí na 50 mV. Celkem se přidá 5320 g IC1 a 2580 g hydroxidu sodného. Poté se přidá 10 g kyselého siřičitanu sodného, aby se odstranil přebytek jodu a potenciál se sníží na 20 mV.
Výsledný roztok se poté spojí s 1970 g roztoku chloro-N-methyl-acetamidu, získaného v kroku C). Směs se zahřívá při 95 °C a míchá po dobu 7 hodin a pH se udržuje na hodnotě 5,8 přidáváním 30% hydroxidu sodného. Po ochlazení na 30 až 40 °C se suspenze zfiltruje a tuhá fáze se promyje vodou.
Tímto způsobme se získá 3350 g vlhkého produktu, obsahujícího 2025 g žádaného produktu.
Výtěžek, vztažený na kyselinu 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylovou: 81,2 %.
-10CZ 296096 B6
E) Příprava sloučeniny (I)
2000 g sloučeniny, připravené v kroku D), se suspenduje v 8660 litrech deionizované vody a refluxuje se. Suspenze se přidá k 7 g 30% (hmotn.) hydroxidu sodného, načež se suspenze zahřeje na 100 °C a na této teplotě se udržuje ještě další 2 hodiny. Směs se ochladí na 50 °C, načež se spojí s 172 g 30% (hmotn.) hydroxidu sodného a poté se postupně během 2 hodin ochlazuje na 40 °C. Po dalších 4 hodinách při 40 °C se směs ochladí na 20 °C.
Po doběhnutí reakce se roztok recykluje na koloně, obsahující 1,13 litrů slabě kyselého katexu s cílem odstranit hydroxid sodný, přítomný při ukončení rekce, a to až do dosažení hodnoty pH = 5,5. Výsledný roztok se nanese na 3,66 litru adsorpční pryskyřice značky R&H Amberlite 1600, spojenou sériově s baterií čtyř kolon, obsahujících ionex popsaný ve WO 98/58504. Objemy pryskyřice v těchto čtyřech kolonách jsou 2 litry, 0,7 litru, 0,47 litru a 0,47 litru.
Promývání produktu z pryskyřice se sleduje spektrofotometricky.
Jakmile začne absorbance stoupat, eluát se shromažďuje v reaktoru společně s dalšími promývacího vodami z celé baterie kolon.
Vyčištěný, solí zbavený roztok se za sníženého tlaku tepelně zahustí na konzistentní zbytek, obsahující 0,22 hmotnostního dílu vody najeden (hmotnostní) díl produktu. Zbytek se poté přidá pod reíluxem k 5 hmotnostním dílům absolutního ethanolu s cílem získat zpět žádaný produkt.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)-methylamino]-2,4,6trijod-l,3-benzendikarboxamidu, vyznačující se tím, že sea) kyselina 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylová esterifíkuje n-butanolem v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru za vzniku n-butylesteru kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové vzorce VIHOBu (VIII) ,b) uskuteční se amidace sloučeniny vzorce VIII přebytkem l-amino-2,3-propandiolu za vzniku vodného roztoku N,N'-bis-[2,3-dihydroxypropyl]-5-hydroxy-l ,3-benzendikarboxamidu, který se popřípadě převede na sodnou sůl vzorce III-11 CZ 296096 B6 (III),c) uskuteční se jodace sloučeniny vzorce III působením stechiometrického množství nebo 1% přebytku chloridu jodného za vzniku N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyI]-5-hydroxy-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce IV (IV) ,d) sloučenina vzorce IV se alkyluje působením sloučeniny vzorce IXNHCH, (IX) ,
- 2-chlor-N-methylacetamidem, ve vodném roztoku, čímž se získá N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-l ,3-benzendikarboxamid vzorce VII (VII), který se použije jako vlhký produkt, a konečněe) Smilesovým přesmykem sloučeniny vzorce VII v alkalickém prostředí a následným čištěním se získá N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)-methylamino]-2,4,6-trijod-l ,3benzendikarboxamid vzorce I-12CZ 296096 B6 (I) ·2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije katalytické množství kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové, ekvivalentní 6 % molámím.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se sloučenina vzorce VIII zpětně získává přímou krystalizací finální reakční směsi, předem zahuštěné ochlazením.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VIII zpětně získává srážením z alkalického vodného roztoku po předchozím odstranění organického rozpouštědla za vzniku roztaveného zbytku, na nějž se působí anorganickou zásadou nebo vodným roztokem amoniaku a který se podrobí řízenému ochlazování za vzniku sloučeniny vzorce VIII jako částečně krystalické pevné látky.
- 5. Způsob podle nároku 4, vy znač u j í c í se tím, že se sloučenina vzorce VIII, zpětně získaná jako pevná látka, znovu rozpustí vn-butanolu za vzniku roztoku, který se použije jako takový v následujícím kroku.
- 6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se di(n-butyl)ester vzorce VIII, připravený v kroku a) zpětně nezískává a reakční směs se na konci amidační reakce sloučeniny vzorce VIII s l-amino-2,3-propandiolem zředí vodou, pak se zbaví přebytku l-amino-2,3propandiolu pomocí první kolony, obsahující silně kyselý katex a iontových nečistot pomocí druhého slabě alkalického anexu, zapojeného do série s první kolonou.
- 7. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se krok b) provádí v roztaveném stavu při 120% přebytku l-amino-2,3-propandiolu, při teplotách 90 až 95 °C po dobu 12 hodin za vakuového oddestilovávání n-butanolu, uvolňujícího se při reakci, po ukončení reakce se směs zpracovává vodou za vzniku vodného roztoku, který se čistí pomocí katexu a upraví pomocí NaOH na hodnoty pH 9 až 10, čímž se získá sodná sůl, odpovídající sloučenině vzorce IH.
- 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se n-butanol odstraní před krokem b), čímž se získá sloučenina vzorce VIII ve formě roztaveného zbytku, který se zpracuje podle nároku 7.
- 9. Způsob podle nároků 7 a 8, vyznačující se tím, že se přebytek l-amino-2,3propandiolu získá zpět a recykluje do procesu vymytím z pryskyřice pomocí zředěného roztoku amoniaku, roztok se odpaří a odparek se čistí vytvořením šťavelanu l-amino-2,3-propandiolu v ethanolu s následným čištěním silně kyselé katexové pryskyřice na polystyrénové matrici, přičemž se l-amino-2,3-propandiol získává zpět elucí zředěným roztokem amoniaku.
- 10. Způsob podle nároků 1 až9, vy z n ač u j í cí se t í m , že se jodace provádí s použitím chloridu jodného v neutrálním vodném roztoku jako jodačního činidla při hodnotách pH 6 až 7 při teplotě místnosti za sledování reakce potenciometrem tak, aby přidávání jodačního činidla-13CZ 296096 B6 bylo ekvivalentní jeho stechiometrickému množství nebo mírnému 1% přebytku za vzniku roztoku, který lze přímo podrobit následnému alkylačnímu kroku.
- 11. Způsob podle nároků 1 až 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že se alkylace sloučeniny5 vzorce IV sloučeninou vzorce IX provádí při neutrálním pH a při teplotě 95 °C, přičemž alkylační činidlo se přidává v množství 1,8 až 2,2 mol na 1 mol substrátu, načež se na konci reakce výsledná suspenze ochladí a převede do kroku zpětného získávání sloučeniny vzorce VIII.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI002574A IT1303797B1 (it) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Processo per la preparazione di n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-5-((idrossiacetil)metilammino)-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossammide. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011833A3 CZ20011833A3 (cs) | 2001-10-17 |
| CZ296096B6 true CZ296096B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=11381150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011833A CZ296096B6 (cs) | 1998-11-27 | 1999-11-25 | Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6420603B1 (cs) |
| EP (1) | EP1133466B1 (cs) |
| JP (1) | JP4439123B2 (cs) |
| KR (1) | KR100630400B1 (cs) |
| CN (1) | CN1163474C (cs) |
| AT (1) | ATE247630T1 (cs) |
| AU (1) | AU753601B2 (cs) |
| BR (1) | BR9915608B1 (cs) |
| CA (1) | CA2351717C (cs) |
| CZ (1) | CZ296096B6 (cs) |
| DE (1) | DE69910609T2 (cs) |
| EA (1) | EA003253B1 (cs) |
| ES (1) | ES2205949T3 (cs) |
| HK (1) | HK1040988B (cs) |
| HR (1) | HRP20010393B1 (cs) |
| HU (1) | HU229092B1 (cs) |
| IL (1) | IL143150A0 (cs) |
| IT (1) | IT1303797B1 (cs) |
| ME (2) | MEP8809A (cs) |
| NO (1) | NO327037B1 (cs) |
| RS (1) | RS50038B (cs) |
| SK (1) | SK285050B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101439T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000032561A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2093206A1 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-26 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the iodination of aromatic compounds |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| SI2451994T1 (sl) * | 2009-07-07 | 2014-03-31 | Bracco Imaging Spa | Postopek za pripravo jodirnega sredstva |
| EP2277846A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-26 | GE Healthcare AS | Obtaining free iodine in preparation of aqueous iodine chloride by adding potassium iodide |
| EP2394984A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-14 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of phenolic derivatives |
| IT1403988B1 (it) * | 2010-07-15 | 2013-11-08 | Bracco Imaging Spa | Processo per la preparazione di agenti di contrasto. |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| KR101833334B1 (ko) * | 2016-04-29 | 2018-02-28 | (주)유케이케미팜 | 신규 중간체 화합물 및 이를 이용한 이오메프롤의 제조방법 |
| KR102128423B1 (ko) | 2018-09-17 | 2020-07-01 | (주)유케이케미팜 | 조영제 이오메프롤의 제조방법 |
| US12129563B2 (en) | 2021-09-24 | 2024-10-29 | Bracco Imaging S.P.A. | Electrochemical iodination of N,N′-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzenedicarboxamide |
| WO2023209165A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triiodophenol derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196363B (it) * | 1984-12-10 | 1988-11-16 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 5-alcossi-2,4,6-triiodo- o -tribromo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e relativi mezzi di contrasto radiologici |
| CA1327600C (en) * | 1987-05-22 | 1994-03-08 | Ernest Felder | Process for the preparation of 5-acylamino-2,4,6- triiodo-or tribromo-benzoic acid derivatives and corresponding novel 5-acylamino-2,4,6-triiodo or tribromo-benzoic acid derivatives obtained by said process |
-
1998
- 1998-11-27 IT IT1998MI002574A patent/IT1303797B1/it active
-
1999
- 1999-11-25 AU AU13862/00A patent/AU753601B2/en not_active Expired
- 1999-11-25 EP EP99973018A patent/EP1133466B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 SK SK705-2001A patent/SK285050B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 ME MEP-88/09A patent/MEP8809A/xx unknown
- 1999-11-25 TR TR2001/01439T patent/TR200101439T2/xx unknown
- 1999-11-25 US US09/856,554 patent/US6420603B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 EA EA200100462A patent/EA003253B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 CN CNB998136514A patent/CN1163474C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 RS YUP-371/01A patent/RS50038B/sr unknown
- 1999-11-25 BR BRPI9915608-3A patent/BR9915608B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 ES ES99973018T patent/ES2205949T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 CA CA2351717A patent/CA2351717C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 HU HU0104507A patent/HU229092B1/hu unknown
- 1999-11-25 KR KR1020017006458A patent/KR100630400B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 JP JP2000585203A patent/JP4439123B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 ME MEP-2009-88A patent/ME00606B/me unknown
- 1999-11-25 CZ CZ20011833A patent/CZ296096B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 AT AT99973018T patent/ATE247630T1/de active
- 1999-11-25 DE DE69910609T patent/DE69910609T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 HR HR20010393A patent/HRP20010393B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 WO PCT/EP1999/009118 patent/WO2000032561A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-25 HK HK02102762.0A patent/HK1040988B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 IL IL14315099A patent/IL143150A0/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-23 NO NO20012547A patent/NO327037B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2657238C2 (ru) | Способ получения йопамидола | |
| JP5775524B2 (ja) | イオジキサノールの調製及び精製 | |
| CZ296096B6 (cs) | Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu | |
| ITMI20002600A1 (it) | Processo per la preparazione di 5-ammino-n,n'-bis[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]-1,3-benzendicarbossammide (i) e 5-ammino-n,n'-bis(2,3-diid | |
| JPH0674243B2 (ja) | 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 | |
| SK8997A3 (en) | Process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3- -benzenedicarboxylic acid | |
| BG63663B1 (bg) | Метод за получаване на йохексол | |
| CA2578409A1 (en) | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof | |
| EP1641743A1 (en) | Process for iohexol manufacture | |
| JP2002528528A (ja) | ケチミン類の製造方法 | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| JP3640319B2 (ja) | ベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| MXPA01005126A (en) | A process for the preparation of n,n'-bis[2, 3-dihydroxypropyl]-5-[ (hydroxyacetyl) methylamino]-2, 4,6-triiodo-1, 3-benzenedi carboxamide | |
| US5847197A (en) | Process for the preparation of aminomalonic acid ester salts | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| JP4493805B2 (ja) | 高純度安息香酸誘導体の製造方法 | |
| CA2355266C (en) | Process for producing salt of cyanobenzylamines | |
| JP3115097B2 (ja) | アミノ酸アミノアルキルエステルの製法 | |
| KR0185279B1 (ko) | 2,2-디브로모-3-니트릴로프로피온아미드의 신규한 제조방법 | |
| WO1996035662A1 (fr) | Procede de production d'acide alkylenediaminediorganique et de ses sels | |
| JPH02304053A (ja) | Ｎ―（α―アルコキシエチル）カルボン酸アミドの製造方法 | |
| CZ151593A3 (en) | Acid monoamides preparation method | |
| JP2001233843A (ja) | シアノベンジルアミン類の塩の製造方法 | |
| JP2005112807A (ja) | アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。 | |
| JP2000128838A (ja) | 結晶（ｓ，ｓ）−エチレンジアミン−ｎ，ｎ′−ジコハク酸及び（ｓ，ｓ）−エチレンジアミン−ｎ，ｎ′−ジコハク酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191125 |