CZ296096B6

CZ296096B6 - Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu

Info

Publication number: CZ296096B6
Application number: CZ20011833A
Authority: CZ
Inventors: Alessandroni@Laura; Ambrosetti@Patrizia; Argese@Maria; Geremia@Renato; Moretti@Enrico; Valle@Vittorio; Ripa@Giorgio; Murru@Marcella
Original assignee: Bracco International B. V.
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1999-11-25
Publication date: 2006-01-11
Also published as: CA2351717C; RS50038B; DE69910609D1; CA2351717A1; NO20012547D0; CN1163474C; IT1303797B1; DE69910609T2; IL143150A0; EP1133466B1; KR20010101053A; TR200101439T2; HUP0104507A2; JP4439123B2; MEP8809A; HUP0104507A3; AU753601B2; NO327037B1; US6420603B1; HU229092B1

Abstract

Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu bezne známého pod oznacením Iomeprol, nového neiontového kontrastního cinidla, které vykazuje velmi dobrou bezpecnost a kontrastní úcinnost. Zpusob zahrnuje Smilesuv presmyk v predchozím stupni získaného N,N´-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oxo-ethoxy]-1,3-benzendikarboxylamidu.

Description

Způsob přípravy N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6trijod-l,3-benzendikarboxylamidu

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového způsobu přípravy N,N' bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylamidu vzorce I, běžně známého jako Iomeprol, nového neiontového kontrastního činidla, které vykazuje výbornou bezpečnost a kontrastní účinnost.

Dosavadní stav techniky

Syntéza sloučeniny vzorce I byla poprvé popsána v EP 26 281, ovšem v dalším EP 365 541 byla navržena jiná syntetická cesta, založená na reakci Smilesova přesmyku derivátů 5-alkoxy-2,4,6trijod-l,3-benzendikarboxylamidu v zásaditém vodném prostředí, který vede podle schématu 1 (viz dále) k odpovídajícím 5-(hydroxyacyl)aminoderivátům.

Výhody této druhé syntézy oproti té, popisované v EP 26 281, vyplývají hlavně ze skutečnosti, že je možno se vyhnout některým reakčním složkám a rozpouštědlům jako thionylchloridu, anhydridu kyseliny octové, methyljodidu, methylenchloridu a chloroformu, stejně jako reakcí (jako např. katalytické redukci vodíkem,) které jsou za podmínek průmyslové velkovýroby z hlediska ochrany životního prostředí a toxikologie nebezpečné a vyžadují proti zvláštní provozní podmínky.

Klíčovým meziproduktem této syntetické cesty je sloučenina vzorce VII, jejíž syntéza probíhá jak popsáno v EP 185 130 a znázorněno ve schématu 1 (viz dále).

Tento způsob výroby zahrnuje použití kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové jako výchozí sloučeniny, která se za obvyklých podmínek esterifikuje MeOH za kyselé katalýzy na dimethylester vzorce Π. Ten se za horka amiduje l-amino-2,3-propandiolem (obvykle navázaným Izoserinol) za 100% přebytku tohoto činidla. Methanol, uvolňující se během reakce, se oddestiluje a přebytek aminu se odstraní pomocí silné katexové pryskyřice za vzniku sloučeniny vzorce III. Výsledný diamid se joduje ve vodném zásaditém roztoku za použití 2,5M roztoku KIC1₂ za vzniku sloučeniny vzorce IV.

Schéma 1

OH-

(Π)

NaOH/KIC^

HjO/NaOHpH?

90*C

Nejsou uváděny žádné detaily o podmínkách zpětného získávání sloučeniny vzorce IV, která se převede na odpovídající sodnou sůl vzorce V, která po reakci s horkým methylbromacetátem v dimethylacetamidu vede, po rekrystalizaci z methanolu, k sloučenině vzorce VI, která se podrobí amidaci horkým methylaminem a poskytne tak sloučeninu vzorci VII. EP 185 130 uvádí 10 sloučeninu vzorce VII jako meziprodukt pro syntézu řady kontrastních činidel, odvozovaných od amidu kyseliny N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxylové.

Tento způsob výroby však ve větším měřítku přináší neočekávané technické problémy, které lze přehledně shrnout následujícím způsobem:

- Jak je dobře známo z literatury, je při tvorbě dimethylesteru vzorce II, kvůli typickým vlastnostem methanolu, potřebuje jisté katalytické množství H₂SO₄, aby se rovnováha posu

-2CZ 296096 B6 nula směrem k tvorbě esteru. Za těchto podmínek se jako vedlejší produkt tvoří monomethylsulfát, který je analogicky jako dobře známý dimethylsulfát, zdravotně nebezpečný.

- Sloučeninu vzorce IV je nutno, stejně jako sodnou sůl vzorce V, izolovat z vodného roztoku; alkylaci sloučeniny vzorce V methylbromacetátem je nutno provádět v dimethylacetamidu, který je nutno z ekonomických důvodů recyklovat.

- Sloučeninu vzorce VI je nutno čistit krystalizaci z methanolu.

- Za popsaných podmínek jodace je nutno použít přebytek jodu na úkor následujícího syntézního kroku, neboť takový přebytek může působit jako oxidační činidlo vůči polovině alkoholu, přítomného v amidech v polohách 3 a 5, za vzniku následující sloučeniny

I

O která se velmi těžko odděluje od sloučeniny vzorce IV a která vytváří po následných syntetických krocích nečistotu, která kontaminuje finální produkt, Iomeprol. Tato nečistota je značně toxická a její tvorbě by se mělo předcházet jak je nejvíce možno.

Z hlediska možnosti provádět průmyslové syntézy ekologicky bezpečným způsobem a z hlediska možnosti co nejvíce zamezit používání organických rozpouštědel, čímž by se předešlo tvorbě vedlejších, zdravotně nebezpečných produktů, byl hledán bezpečný alternativní způsob přípravy sloučeniny vzorce VII.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je tedy nový způsob přípravy Iomeprolu, zahrnující kroky, znázorněné v následujícím schématu 2:

-3CZ 296096 B6

Schéma 2

4-CH₃N'H₂

d)

-------►

Cl A

---—-

(VQ)

Smilesův přesmyk ^e)

(I)

a) Kysele katalýzovanou esterifíkaci butanolem za vzniku dibutylesteru kyseliny 5-hydroxy-

1,3-benzedndikarboxylové kyseliny VII;

b) amidaci sloučeniny vzorce VIII přebytkem izoserinolu, vedoucí k vodnému roztoku N,N'bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-l ,3-benzendikarboxylamidu vzorce III;

-4CZ 296096 B6

c) jodaci sloučeniny vzorce III pomocí 1C1 v stechiometrických poměrech nebo v 1% přebytku, za vzniku N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxylamidu vzorce IV;

d) alkylaci sloučeniny vzorce IV sloučeninou vzorce IX, 2-chloro-N-methyl-acetamidem, ve vodném roztoku za vzniku N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-l,3-benzendikarboxylamidu vzorce VII, který se užívá jako vlhký produkt; a nakonec

e) Smilesův přesmyk sloučeniny vzorce VII v zásaditých prostředcích a následné čištění za vzniku Iomeprolu vzorce I.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce VII, užitečného meziproduktu pro přípravu jodovaných kontrastních činidel, jak popsáno vEP 185 130, zahrnující kroky a), b), c) a d) a dále závěrečné sušení vzorce VII.

Na rozdíl od toho, co je popisováno v EP 185 130, je způsob podle tohoto vynálezu charakterizován tím, že se všechny syntetické kroky b) až e), včetně přípravy alkylačního činidla vzorce IX, provádějí ve vodném roztoku, čímž se lze vyhnout organickým rozpouštědlům a zpětné získávání jednotlivých meziproduktů již není dále nutné, takže je možno pracovat kontinuálně přímo s roztoky meziproduktů jako takovými.

V kroku a) umožňuje tvorba dibutylesteru vzorce VIII úspěšně překonat shora zmiňované problémy. Při provozování způsobu podle tohoto vynálezu je skutečně možno použít katalytické množství H₂SO₄ s výhodou odpovídající 6 % na 1 mol kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové.

Jako alternativu je možno použít katalytické množství monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, s výhodou v množství ekvivalentních 6 % na 1 mol kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové. Esterifikační reakci je možno rovněž provádět za horka a za postupně klesajícího sníženého tlaku místo za tlaku normálního.

Sloučeninu vzorce VIII je možno zpětně získat buď přímou krystalizaci z finální reakční směsi po předchozím zvýšení koncentrace nebo vysrážením z některého zásaditého vodného roztoku po předchozím odstranění organického rozpouštědla. V prvním případě se finální krystalizace provádí za chladu (za teplot okolo 5 °C) a větších výtěžků je možno dosáhnout opakovaným zahuštěním matečných louhů, nebo je možno matečné louhy po první krystalizaci recyklovat a použít je pro následnou esterifikační reakci. V druhém případě (zpětné získávání ze zásaditého vodného roztoku) se reakční směs zahustí na zbytek, na který se následně působí vodným roztokem některé organické zásady (s výhodou louhem sodným nebo draselným či čpavkem). Řízeným ochlazováním výsledné emulze se sloučenina vzorce VIII získá jako částečně krystalinická tuhá látka. Sloučeninu vzorce VIII je možno odfiltrovat nebo odstředit nebo zfiltrovat v kalolisu a vysušit.

Alternativně je možno sloučeninu vzorce VIII znovu rozpustit v n-butanolu a vzniklý roztok použít v následujícím kroku b). Výhody přímého použití roztoku spočívají v možnosti vyhnout se kroku zpětného získávání vlhkého produktu, stejně tak jako v množství vyhnout se především kroku sušení, který vyžaduje déle trvající pobyt v šaržovité sušárně s pevnou vrstvou za vakua při 30—40 °C, neboť sloučenina vzorce II je tuhá látka s nízkou teplotou tání.

Krok b) je v podstatě ekvivalentní stupni, popisovanému ve shora zmíněném patentu a spočívá v amidaci sloučeniny vzorce VIII izoserinolem.

Reakce se provádí v roztaveném stavu (tj. v 120% přebytku izoserinolu), při teplotě 90 až 95 °C, po dobu asi 12 hodin, přičemž uvolňující se n-butanol se odstraňuje destilací za vakua. Používáli se roztok sloučeniny vzorce VIII v butanolu, odstraňuje se rozpouštědlo před reakcí, což vede

-5CZ 296096 B6 k sloučenině vzorce VIII v podobě roztaveného zbytku, který se nakonec spojí s izoserinolem. Ke konci reakce se hmota převede do vody, čímž se získá vodný roztok sloučeniny vzorce III ve formě fenolu, který se zbaví přebytku izoserinolu pomocí katexové pryskyřice. Nakonec se eluáty zahustí vpH se upraví na hodnotu 9-10 přidáním louhu sodného, čímž se získá vodný roztok sodné soli, odpovídající sloučenině vzorce III.

Nadbytek izoserinolu se vhodným způsobem získává zpět a znovu zavádí do procesu jeho vymýváním z pryskyřice zředěným roztokem čpavku. Roztok se zahustí na zbytek a poté vyčistí vytvořením šťovanu izoserinolu v roztoku ethanolu, tak jak je to popsáno v italské patentové přihlášce MI 97 A 000782. Sůl se odfiltruje a následně rozpustí ve vodě. Roztok se vyčistí pomocí silně kyselé polystyrénové matice katexové pryskyřice a izoserinol se zpětně získá jeho vymytím zředěným roztokem čpavku. Roztok, obsahující zpětně získaný izoserinol, se zahustí na zbytek.

Alternativně je možno krok b) provést bez zpětného získávání dibutyldiesteru, získaného v kroku a). V tomto případě se na konci amidační reakce sloučeniny vzorce VII izoserinolem, po zředění vodou, reakční směs zbaví přebytku izoserinolu chromatograficky na první koloně, obsahující silně kyselý katex a anionických nečistot chromatograficky na druhé koloně, obsahující slabě zásaditý anex, zapojeném v sérii s prvním kolonou. Silně kyselá katexová pryskyřice se vybírá z těch, které jsou komerčně dostupné, jako např. Amberjet^(R) 1200R firmy Rohm & Haas a slabě zásaditý anexem je ku příkladu Diaion Relite^(R) MG1.

Jodace se provádí za použití ICI jako jodačního činidla (roztok 44,5 % I₂ v HC1) ve vodném neutrálním prostředí, ve velmi úzkém rozmezí hodnot pH mezi 6 a 7, za přidání přebytku středního fosforečnanu sodného nebo CaCO₃, při teplotě místnosti. V praxi bylo zjištěno, že při pH > 7 již dochází k Smilesovu přesmyku, charakteristickému pro krok e) a že finální produkt (I) proto vzniká jen částečně. Je však výhodné využít schopnosti sloučeniny VII krystalizovat v tomto kroku z vody, čímž se účinně odstraní všechny nečistoty z předchozích syntetických kroků.

Jedním z nejdůležitějších aspektů způsobu podle tohoto vynálezu je řízení množství jodačního činidla, které se provádí novým způsobem a které je za použití potenciometru zvláště jednoduše proveditelné i v průmyslovém měřítku. Za těchto podmínek je možno minimalizovat přebytek oxidačního činidla (až na 1 %), čímž se zabrání nežádoucím oxidačním vedlejším reakcím.

Potřebné jodační činidlo je v podstatě ekvivalentní stechiometrickému množství nebo malému přebytu (okolo 1 %) a přebytek se následně odstraňuje kyselým siřičitanem sodným. Výsledný roztok se přímo podrobí alkylačnímu kroku d), čím se lze vyhnout jednomu kroku a amidoderivát, předem získaný nukleofilní substitucí na volné fenolové skupině sloučeniny vzorce IV, se použije místo esterového derivátu, jak je popisováno v EP 185 130.

Vezmeme-li v úvahu zejména technické poznatky z US 5 763 663, může být celá syntéza o jeden krok kratší. Uvedený patent popisuje skutečně přímou reakci fenolových prekurzorů s některou reaktivní sloučeninou, která již obsahuje požadovanou amidoskupinu. Citovaný patent však nicméně popisuje pouze použití způsobu pro přípravu meziproduktu pro syntézu S-N,N'-bis[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl)amino]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboxylamidu, známého pod obchodním názvem lopamidol. Uvedený meziprodukt není přirozeně vhodný pro přípravu Iomeprolu, který je předmětem tohoto vynálezu.

Alkylace sloučeniny vzorce IV sloučeninou vzorce IX probíhá při hodnotách pH okolo 6 a při teplotě 95 °C, přičemž se alkylační činidlo přidává v množství 1,8 až 2,2 molu na 1 mol substrátu. Ke konci reakce, která se obvykle vyžaduje asi 7 hodin, se výsledná suspenze ochladí a převede do izolačního kroku sloučeniny vzorce VII.

Jodační reakci je možno alternativně provést bez tlumicího roztoku, přičemž se pH udržuje na požadovaných hodnotách (mezi 6 a 7) přidáváním NaOH.

-6CZ 296096 B6

V tomto případě se alkylace sloučeniny vzorce IV sloučeninou vzorce IX provádí rovněž za udržování pH na hodnotě okolo 6 přidáváním louhu sodného, při teplotě 95 °C.

Alkylační činidlo vzorce IX se připravuje přímou reakcí ethylchloracetátu a methylaminu (40% vodný roztok), který se přidává do ethylchloracetátu při teplotách, udržovaných mezi -10 °C až 0 °C. Methylamin se přidává v mírném přebytku (5 až 15 %). Reakce se obvykle vyžaduje asi 30 minut; na jejím konci se směs zředí vodou a pH se upraví do kyselých hodnot (mezi 2 a 5). Výsledný vodný roztok sloučeniny vzorce IX má koncentraci okolo 30 % hmotn. a je možno jej přímo použít v alkylačním kroku.

Krok e) je možno vyhovujícím způsobem provádět za podmínek, popisovaných vEP 365 541.

Zvláštní přednost je dávna čištění finálního roztoku podle postupu, popisovaného ve WO 97/30788 za použití zvláštního zařízení, určeného k regeneraci smíšených loží iontoměničů, obsahujících katexové i anexové pryskyřice. Finální čištění sloučeniny vzorce I lze alternativně provést podle postupu, popisovaného ve WO 98/56504, příklad 5.

Na konci přesmyku je navíc možno hodnotu pH upravit na 5,5 tím, že se přítomný hydroxid sodný odstraní pomocí mírně kyselé katexové pryskyřice místo toho, aby se přidávala kyselina chlorovodíková. Příprava je podrobně popsána v části „Příkladu provedení vynálezu“.

Následující příklady ilustrují nejlepší experimentální podmínky provedení způsobu podle tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava sloučeniny vzorce VII N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oxiethoxy]-1,3-benzendikarboxylamidu

A) Příprava dibutylesteru kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové;

Do esterifikačního reaktoru se pod dusíkem předloží 101,7 kg n-butanolu a 62 kg (320 mol) kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové. Za míchání se přidají 2 kg koncentrované kyseliny sírové. Vzniklá suspenze se zahřeje k varu rozpouštědla za odstraňování vody azeotropickou destilací asi po 1,5 hodině od zahájení zahřívání se získá čirý roztok, který se zahřívá ještě další 3 hodiny. Po doběhnutí rekce se roztok ochladí na 50 °C a zahustí pod vakuem, čímž se získá žádaný produkt jako roztavený zbytek. Za udržování teploty zbytku nad 70 °C se do něj po kapkách přidává 0,15 M roztoku NaOH, čímž se získá emulze roztavené finální sloučeniny ve vodě, jejíž pH se upraví na hodnotu 8,5 pomocí 0,15 M NaOH. Emulze se za intenzivního míchání ochladí na 43 °C, po naočkování 1 kg (3,3 mol) finální sloučeniny se provede krystalizace z vody, následovaná pomalým ochlazováním na 28 °C. Vzniklá suspenze se ochladí na 17 °C a následně zfiltruje v kalolisu a tuhá fáze se promyje do neutrálního stavu.

Vlhký produkt se přímo v kalolisu znovu rozpustí v n-butanolu. Získá se roztok o hmotnosti asi 280 kg, obsahující 96 až 97 kg (326-330 mol) žádaného produktu.

Výtěžek: 95 až 96 %

-7CZ 296096 B6

B) Příprava N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-l ,3-benzendikarboxylamidu

Koncentrace 41,6 kg (141,3 mol) sloučeniny, připravené v kroku A) a 56,8 kg (623,4 mol) izoserinu se provede v reaktoru, vybaveném míchadlem při teplotě okolo 90 až 95 °C. Po doběhnutí reakce se finální roztok zředí vodou a vyčistí pomocí silně kyselé polystyrénové matrice katexové pryskyřice, přičemž se přebytek izoserinolu odstraňuje promýváním vodou. Eluát z kolony se zahustí na standardní objem a následně zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného, který se přidává, aby se získal roztok odpovídající sodné soli.

Tímto způsobem se získá 227,5 kg 20% roztoku, obsahujícího 45,4 kg (138,6 mol ve formě fenolu) žádaného produktu.

Výtěžek: 97,9 %.

Zkouška čistot y pomocí HPLC: > 98% (podle plochy).

Izoserinol se snadno získá zpět promýváním pryskyřice zředěným roztokem čpavku. Roztok se zahustí na zbytek a následně čistí. Izoserin se převede na sůl kyseliny šťavelové z roztoku ethanolu. Sůl se odfiltruje a následně rozpustí ve vodě.

Roztok se čistí pomocí silně kyselé polystyrénové matrice katexové pryskyřice a izoserinol se zpětně získává promýváním zředěným roztokem čpavku. Roztok, obsahující zpětně získaný izoserinol, se zahustí na zbytek.

Výtěžek: 76,3 %.

C) Příprava 2-chlor-N-methyl-acetamidu

Kondenzace 34,5 kg (283 mol) ethylenchloroacetátu a 24 kg (310 mmol) monomethylaminu (40% vodný roztok) se provede v reaktoru, udržovaném na teplotě -5 °C. Po ukončení adinu aminu se roztok nechá stát za ustálené teploty po dobu dalších 30 minut, načež se zředí 40,5 kg vody a jeho pH se upraví do kyselých hodnot (pH < 5), čímž se získá 30% vodný roztok (99 kg), obsahující 29,7 kg (276,2 mol) 2-chloro-N-methylaceamidu.

Výtěžek: 98 %.

D) Příprava N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-

1,3-benzendikarboxylamidu

227.5 kg roztoku (odpovídajícího 45,5 kg suchého produktu ve fenolické formě; 138,6 molům), získaného v kroku B) se zředí 50 kg vody a přidá se 10 kg bezvodého středního fosforečnanu sodného. Současně se přidá IC1 (44% vodný roztok I₂) a 30% roztok hydroxidu sodného, za udržování pH na hodnotě 7. Přidávání se ukončí, když se redox potenciál ustálí na 500 mV, Celkem se přidá 120 kg IC1 a 107 kg hydroxidu sodného.

Poté se přidá 2,5 kg kyselého siřičitanu sodného, aby se odstranil přebytek jodu a potenciál se sníží na 20 mV.

18.5 kg bezvodého středního fosforečnanu sodného se přidá do 99 kg roztoku 2-chloro-Nmethyl-acetamidu (276,2 mol), připraveného v kroku C) a hodnota pH se upraví na 6,2 přidáním 3 kg HC1. Směs se zahřívá při 95 °C a míchá po dobu 7 hodin, načež se směs ochladí na 60 °C a zředí 50 kg vody. Finální suspenze se několikrát zfiltruje v kalolisu za promývání tuhé fáze vodou.

-8CZ 296096 B6

Tímto způsobem se získá 130 kg žádaného vlhkého produktu, které jsou ekvivalentní 90 kg suchého produktu (115,8 molům).

Výtěžek: 83,6 %.

E) Příprava sloučeniny (I) kg sloučeniny, připravené v kroku D) se suspenduje v 400 litrech deionizované vody a refluxuje se. Suspenze se přidá k 310 g 30% (hmotn.) hydroxidu sodného, načež se suspenze pod tlakem zahřeje na 120 °C a na této teplotě se udržuje ještě 1 další hodinu. Směs se ochladí na 50 °C, načež se spojí s 7,7 kg 30% (hmotn.) hydroxidu sodného a poté se postupně během 2 hodin ochladí na 40 °C. Po dalším 4 hodinách při 40 °C se směs ochladí na 20 °C a pH se upraví na hodnotu 5,5 kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný roztok se nanese na 160 litrů adsorpční pryskyřice značky R&H Amberlite 1600 a eluát se převede do nanofiltrační jednotky, vybavené membránou značky Desal DK4040. Po nanesení se provede promývání 800 litry vody při 40 °C a eluát se znovu shromažďuje v zásobníku nanofiltrační jednotky. Během promývání nebo na jeho konci se nanofiltrační jednotka provozuje tak dlouho, až objem roztoku, obsaženého v jednotce, poklesne na asi 200 litrů. Tímto způsobem se dosáhne zahuštění, jakož i odstranění většiny chloridu sodného, obsaženého v promývacím roztoku.

Výsledný roztok N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-

1,3-benzendikarboxylamidu, na který se budeme v následujícím testu odkazovat jako na roztok A, obsahuje 80 kg žádaného produktu, okolo 0,05 mol/litr organických iontových nečistot (karbonových aromatických kyselin) a 0,03 mol anorganických solí (hlavně NaCl).

200 kg 40% (hmotn.) roztoku A se zavede průtokovou rychlostí 40 litrů/h do jednotky, popsané v příkladu WO 97/30788, v níž se nachází stejné množství stejného iontoměniče, předtím regenerovaného stejnou metodou jak ve zmiňovaném příkladu.

Promývací jednotka je vybavena analyzátorem vodivosti a fotometrem pro měření absorbance při 280 mm, aby se zjistila přítomnosti organického produktu v eluátu. Eluát se vyřazuje do té doby, než absorbance eluátu začne rychle růst na důkaz přítomnosti příslušného organického produktu.

Od tohoto okamžiku se eluát shromažďuje v zásobníku až do vyčerpání roztoku A. Během zpětného získávání této frakce, která obsahuje většinu organického produktu, zůstává vodivost pod 0,1 pS/cm.

Když došlo k vypotřebování roztoku A, smíšené lože se promyje stejnou průtokovou rychlostí 30 litry vody a nakonec ještě 150 litry vody při průtokové rychlosti 100 litrů/h, přičemž se eluát shromažďuje do stejného zásobníku.

Vodivost eluátu je velmi nízká i během tohoto kroku, s výjimkou nepatrného vodivostního píku s maximem u 20 ps/cm na konci promývání při nízké průtokové rychlosti, pravděpodobně způsobeného osmotickými efekty bezprostředně za pikem produktu.

Frakce, odpovídající odsolenému produktu, která neobsahuje chlorové ionty a karbonové kyseliny, se tepelně zahustí na konzistentní zbytek, obsahující 15 % vody. Produkt se poté zpětně získá ve více méně čisté formě přidáním absolutního alkoholu při teplot refluxu, ochlazením a odfiltrováním.

Příklad 2

Alternativní příprava sloučeniny (VII)

-9CZ 296096 B6

A) Příprava dibutylesteru kyseliny 5-hydroxy-l ,3-benzendikarboxylové

Do esterifikačního reaktoru se pod dusíkem předloží 920 g n-butanolu a 583g kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové. Za míchání se přidá 32 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Následná suspenze se zahřívá pod refluxem, tlak se postupně snižuje na 350 mbar (35 kPa), aby bylo možno teplotu reakční směsi udržovat mezi 93 a 97 °C. Tyto podmínky se udržují po dobu 2 hodin, přičemž se vzniklá voda odděluje azeotropickou destilací. Po doběhnutí rekce se roztok ochladí na 50 °C.

B) Příprava N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzendikarboxylamidu

Roztok sloučeniny, připravené v kroku A) se spojí s 1305 g izoserinolu, tlak se sníží na 240 mbar a směs se zahřívána 95 °C. Reakce probíhá dalších 12 hodin, přičemž se tlak stupňovitě snižuje na 30 mbar (3kPa).

Po doběhnutí reakce se finální roztok zředí asi 2800 g vody a vyčistí pomocí dvou do série za sebou zapojených kolon, obsahujících silně kyselý ionex s cílem odstranit přebytek izoserinolu a slabě zásaditý ionex s cílem odstranit aniontové nečistoty. Produkt se promyje vodou.

Eluát z kolony se zahustí na standardní objem a přidá se hydroxid sodný, aby se získal roztok odpovídající sodné soli.

Tímto způsobme se získá 4200 g 25% roztoku, obsahujícího 1051 g žádaného produktu.

Izoserinol se z katexové pryskyřice získá zpět jak popsáno v příkladu 1.

C) Příprava 2-chloro-N-methyl-acetamidu

Kondenzace 784 g (6,4 mol) ethylchloraceátu a 549 g (7,12 mol) monomethylaminu (40% vodný roztok) se provede v reaktoru, udržovaném na teplotě -5 °C. Po ukončení adice aminu se roztok nechá za uvedené teploty stát po dobu dalších 30 minut.

Roztok se zředí 957 g vody a jeho pH se upraví do kyselých hodnot (3,5 < pH < 5). Roztok se potom za sníženého tlaku tepelně zahustí na zbytek o objemu asi 1100 g. Jeho hmotnost se dostatečně upraví přidáním asi 1570 g demineralizované vody, čímž se získá 1970 g 30% vodného roztoku, obsahujícího 674 g 2-chloro-N-methylaceamidu.

D) Příprava N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trij od-5-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-

1,3-benzendikarboxylamidu

4200 g roztoku N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylamidu, získaného v kroku B), se současně spojí s IC1 (za udržování teploty pod 25 °C) a 30% hydroxidem sodným s cílem udrželo pH na hodnotě 7. Přidávání IC1 se ukončí, když se redox potenciál ustálí na 50 mV. Celkem se přidá 5320 g IC1 a 2580 g hydroxidu sodného. Poté se přidá 10 g kyselého siřičitanu sodného, aby se odstranil přebytek jodu a potenciál se sníží na 20 mV.

Výsledný roztok se poté spojí s 1970 g roztoku chloro-N-methyl-acetamidu, získaného v kroku C). Směs se zahřívá při 95 °C a míchá po dobu 7 hodin a pH se udržuje na hodnotě 5,8 přidáváním 30% hydroxidu sodného. Po ochlazení na 30 až 40 °C se suspenze zfiltruje a tuhá fáze se promyje vodou.

Tímto způsobme se získá 3350 g vlhkého produktu, obsahujícího 2025 g žádaného produktu.

Výtěžek, vztažený na kyselinu 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylovou: 81,2 %.

-10CZ 296096 B6

E) Příprava sloučeniny (I)

2000 g sloučeniny, připravené v kroku D), se suspenduje v 8660 litrech deionizované vody a refluxuje se. Suspenze se přidá k 7 g 30% (hmotn.) hydroxidu sodného, načež se suspenze zahřeje na 100 °C a na této teplotě se udržuje ještě další 2 hodiny. Směs se ochladí na 50 °C, načež se spojí s 172 g 30% (hmotn.) hydroxidu sodného a poté se postupně během 2 hodin ochlazuje na 40 °C. Po dalších 4 hodinách při 40 °C se směs ochladí na 20 °C.

Po doběhnutí reakce se roztok recykluje na koloně, obsahující 1,13 litrů slabě kyselého katexu s cílem odstranit hydroxid sodný, přítomný při ukončení rekce, a to až do dosažení hodnoty pH = 5,5. Výsledný roztok se nanese na 3,66 litru adsorpční pryskyřice značky R&H Amberlite 1600, spojenou sériově s baterií čtyř kolon, obsahujících ionex popsaný ve WO 98/58504. Objemy pryskyřice v těchto čtyřech kolonách jsou 2 litry, 0,7 litru, 0,47 litru a 0,47 litru.

Promývání produktu z pryskyřice se sleduje spektrofotometricky.

Jakmile začne absorbance stoupat, eluát se shromažďuje v reaktoru společně s dalšími promývacího vodami z celé baterie kolon.

Vyčištěný, solí zbavený roztok se za sníženého tlaku tepelně zahustí na konzistentní zbytek, obsahující 0,22 hmotnostního dílu vody najeden (hmotnostní) díl produktu. Zbytek se poté přidá pod reíluxem k 5 hmotnostním dílům absolutního ethanolu s cílem získat zpět žádaný produkt.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)-methylamino]-2,4,6trijod-l,3-benzendikarboxamidu, vyznačující se tím, že se

a) kyselina 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylová esterifíkuje n-butanolem v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru za vzniku n-butylesteru kyseliny 5-hydroxy-l,3-benzendikarboxylové vzorce VIH

OBu (VIII) ,

b) uskuteční se amidace sloučeniny vzorce VIII přebytkem l-amino-2,3-propandiolu za vzniku vodného roztoku N,N'-bis-[2,3-dihydroxypropyl]-5-hydroxy-l ,3-benzendikarboxamidu, který se popřípadě převede na sodnou sůl vzorce III

-11 CZ 296096 B6 (III),

c) uskuteční se jodace sloučeniny vzorce III působením stechiometrického množství nebo 1% přebytku chloridu jodného za vzniku N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyI]-5-hydroxy-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce IV (IV) ,

d) sloučenina vzorce IV se alkyluje působením sloučeniny vzorce IX

NHCH, (IX) ,
2-chlor-N-methylacetamidem, ve vodném roztoku, čímž se získá N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-l ,3-benzendikarboxamid vzorce VII (VII), který se použije jako vlhký produkt, a konečně

e) Smilesovým přesmykem sloučeniny vzorce VII v alkalickém prostředí a následným čištěním se získá N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)-methylamino]-2,4,6-trijod-l ,3benzendikarboxamid vzorce I

-12CZ 296096 B6 (I) ·

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije katalytické množství kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové, ekvivalentní 6 % molámím.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se sloučenina vzorce VIII zpětně získává přímou krystalizací finální reakční směsi, předem zahuštěné ochlazením.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VIII zpětně získává srážením z alkalického vodného roztoku po předchozím odstranění organického rozpouštědla za vzniku roztaveného zbytku, na nějž se působí anorganickou zásadou nebo vodným roztokem amoniaku a který se podrobí řízenému ochlazování za vzniku sloučeniny vzorce VIII jako částečně krystalické pevné látky.
5. Způsob podle nároku 4, vy znač u j í c í se tím, že se sloučenina vzorce VIII, zpětně získaná jako pevná látka, znovu rozpustí vn-butanolu za vzniku roztoku, který se použije jako takový v následujícím kroku.
6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se di(n-butyl)ester vzorce VIII, připravený v kroku a) zpětně nezískává a reakční směs se na konci amidační reakce sloučeniny vzorce VIII s l-amino-2,3-propandiolem zředí vodou, pak se zbaví přebytku l-amino-2,3propandiolu pomocí první kolony, obsahující silně kyselý katex a iontových nečistot pomocí druhého slabě alkalického anexu, zapojeného do série s první kolonou.
7. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se krok b) provádí v roztaveném stavu při 120% přebytku l-amino-2,3-propandiolu, při teplotách 90 až 95 °C po dobu 12 hodin za vakuového oddestilovávání n-butanolu, uvolňujícího se při reakci, po ukončení reakce se směs zpracovává vodou za vzniku vodného roztoku, který se čistí pomocí katexu a upraví pomocí NaOH na hodnoty pH 9 až 10, čímž se získá sodná sůl, odpovídající sloučenině vzorce IH.
8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se n-butanol odstraní před krokem b), čímž se získá sloučenina vzorce VIII ve formě roztaveného zbytku, který se zpracuje podle nároku 7.
9. Způsob podle nároků 7 a 8, vyznačující se tím, že se přebytek l-amino-2,3propandiolu získá zpět a recykluje do procesu vymytím z pryskyřice pomocí zředěného roztoku amoniaku, roztok se odpaří a odparek se čistí vytvořením šťavelanu l-amino-2,3-propandiolu v ethanolu s následným čištěním silně kyselé katexové pryskyřice na polystyrénové matrici, přičemž se l-amino-2,3-propandiol získává zpět elucí zředěným roztokem amoniaku.
10. Způsob podle nároků 1 až9, vy z n ač u j í cí se t í m , že se jodace provádí s použitím chloridu jodného v neutrálním vodném roztoku jako jodačního činidla při hodnotách pH 6 až 7 při teplotě místnosti za sledování reakce potenciometrem tak, aby přidávání jodačního činidla

-13CZ 296096 B6 bylo ekvivalentní jeho stechiometrickému množství nebo mírnému 1% přebytku za vzniku roztoku, který lze přímo podrobit následnému alkylačnímu kroku.
11. Způsob podle nároků 1 až 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že se alkylace sloučeniny

5 vzorce IV sloučeninou vzorce IX provádí při neutrálním pH a při teplotě 95 °C, přičemž alkylační činidlo se přidává v množství 1,8 až 2,2 mol na 1 mol substrátu, načež se na konci reakce výsledná suspenze ochladí a převede do kroku zpětného získávání sloučeniny vzorce VIII.