JP2002528528A

JP2002528528A - ケチミン類の製造方法

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Publication number: JP2002528528A
Application number: JP2000579570A
Authority: JP
Inventors: トーメン，マルク; ヘーロルト，ペーター
Original assignee: Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-19
Publication date: 2002-09-03
Also published as: ATE272611T1; HUP0104323A3; ES2226501T3; HUP0104323A2; PT1124792E; AU767324B2; AU1152500A; ZA200103323B; IL142367A0; AR021005A1; WO2000026181A1; CN1325381A; TR200100942T2; EP1124792B1; EP1124792A1; CA2346900A1; DE59910149D1; TW588034B

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（１）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを意味する）の化合物の製造方法であって、（ａ）式（２）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、式（１）で挙げられた意味を有する）の化合物を、プロトン性溶媒中でメチルアミンと反応させ、そして（ｂ）得られた式（１）の化合物を、再結晶による精製を行う、および／または触媒の存在において反応工程（ａ）を行うことを特徴とする方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、たとえば抗鬱性を示すセルトラリンのような、医薬作用物質の製造
のための出発物質である、ケチミン類の製造方法に関する。

【０００２】ケチミン類の製造の、今までの最良の方法は、たとえばＵＳ−Ａ−４，５３６
，５１８およびＵＳ−Ａ−４，８５５，５００に記載されている。

【０００３】ＵＳ−Ａ−４，５３６，５１８（９／１０欄、例１（Ｆ））に開示されている
ケチミン類の製造方法は、ケトンを、たとえばテトラヒドロフランのような非プ
ロトン性溶媒中で、冷却しながら、四塩化チタンの存在下でメチルアミンと反応
させることを特徴とする。この方法は、易燃性のテトラヒドロフランと、エコロ
ジー的に問題なくはない四塩化チタンの後処理をせねばならないという欠点を有
する。そのうえ、この方法は、反応を冷却下に行うので高価である。この方法の
さらなる欠点は、後処理に関する。生成物は、多量のヘキサンで析出させなけれ
ばならない。

【０００４】ＵＳ−Ａ−４，８５５，５００（５／６欄、例１）に開示されているケチミン
類の製造方法は、ケトンを、たとえばメチレンクロリド、トルエンまたはテトラ
ヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、冷却しながら、モレキュラーシー
ブの存在下で、無水のメチルアミンと反応させることを特徴とする。

【０００５】この方法もまた、無水で、エコロジー的に問題なくはない溶媒、たとえばメチ
レンクロリドか、または易燃性の、たとえばテトラヒドロフランを用いて後処理
しなければならないという欠点を有する。使用するモレキュラーシーブは高価で
あり、追加の処理によって再循環しなければならない。この方法のさらなる欠点
は、分離したモレキュラーシーブと生成物とを、追加のヘキサンで析出させなけ
ればならないことである。

【０００６】それゆえ、上に挙げた欠点のない、そして特にアルコール類のようなプロトン
性溶媒中で機能を果たす、ケチミン類の効率的な製造方法を見出す必要が、今な
お存在する。

【０００７】そこで、本発明は、式（１）：

【０００８】

【化３】

【０００９】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを意味する）の化合物の製造方法であって、（ａ）式（２）：

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、式（１）で挙げられた意味を有する）の化合物
を、プロトン性溶媒中でメチルアミンと反応させ、そして（ｂ）得られた式（１）の化合物を、再結晶による精製を行う、および／または
触媒の存在において反応工程（ａ）を行う方法に関する。

【００１２】ハロゲンは、たとえば塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは塩素で
ある。

【００１３】炭素原子４個までのアルコキシは、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔ−ブトキシのような、
分岐状または非分岐状の炭化水素残基を意味する。好ましくはメトキシである。

【００１４】本発明は、好ましくは、（ａ）式（２）の化合物を、プロトン性溶媒中でメチルアミンと反応させ、そし
て（ｂ）得られた式（１）の化合物を、再結晶による精製を行うか；または（ａ）式（２）の化合物を、プロトン性溶媒中で、触媒の存在においてメチルア
ミンと反応させて式（１）の化合物とする方法である。

【００１５】とりわけ特に好ましいのは、（ａ）式（２）の化合物を、プロトン性溶媒中で、触媒の存在においてメチルア
ミンと反応させて式（１）の化合物とし、そして（ｂ）得られた式（１）の化合物を、再結晶による精製を行う方法である。

【００１６】式（１）の化合物の興味深い製造方法は、Ｒ₁が、水素または塩素を意味する
方法である。

【００１７】同様に式（１）の化合物の興味深い製造方法は、Ｒ₂およびＲ₃が、互いに独立
して、水素、塩素または臭素を意味する方法である。

【００１８】式（１）の化合物のとりわけ興味深い製造方法は、Ｒ₁が、水素を意味し、そ
してＲ₂およびＲ₃が、塩素を意味する方法である。

【００１９】式（１）の化合物の特別にとりわけ興味深い製造方法は、プロトン性溶媒が、
ａ価のアルコールを意味し、ａが、数１、２、３または４を意味する方法である
。

【００２０】式（１）の化合物の好ましい製造方法は、プロトン性溶媒が、式（３）：（３）Ｘ（ＯＨ）_a （式中、ａが、数１、２、３または４を意味する）を意味し、そしてａが１のとき、Ｘは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキルもしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂（Ｏ
ＣＨ₂ＣＨ₂）_bＲ₄を意味し、ｂは、０、１もしくは２を意味し、そしてＲ₄は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシを意味し；またはａが２のとき、Ｘは、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキレンもしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_b−を意味
し；またはａが３のとき、Ｘは、Ｃ₃〜Ｃ₈アルカントリイルまたはＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂−）₃を意味し；また
はａが４のとき、Ｘは、Ｃ₄〜Ｃ₈アルカンテトライルを意味する方法である。

【００２１】炭素原子８個までのアルキルは、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、２−エチルブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、１−メチルペンチル、１，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘ
キシル、１−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、１，１，３，３−
テトラメチルブチル、１−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、ｎ−オクチル
、２−エチルヘキシルまたはイソオクチルのような、分岐状または非分岐状の炭
化水素残基を意味する。

【００２２】Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキルは、たとえばシクロペンチル、シクロヘプチルまたは
好ましくはシクロヘキシルを意味する。

【００２３】炭素原子４個までのアルコキシは、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔ−ブトキシのような、
分岐状または非分岐状の炭化水素残基を意味する。好ましくはメトキシである。

【００２４】Ｃ₂〜Ｃ₈アルキレンは、たとえばエチレン、プロピレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、またはオクタ
メチレンのような、分岐状または非分岐状の残基を意味する。

【００２５】炭素原子３〜８個のアルカントリイルは、３個の水素原子が欠けている３〜８
個の炭素原子のアルカンのことであり、たとえば、

【００２６】

【化５】

【００２７】を意味する。好ましくはグリセリルである。

【００２８】炭素原子４〜８個のアルカンテトライルは、３個の水素原子が欠けている４〜
８個の炭素原子のアルカンのことであり、たとえば、

【００２９】

【化６】

【００３０】を意味する。好ましくはペンタエリトリチルである。

【００３１】Ｘ（ａ＝１について）の好ましい意味は、たとえばＣ₁〜Ｃ₆アルキル、特にＣ ₁ 〜Ｃ₄アルキル、たとえばエチルまたはイソプロピルである。

【００３２】Ｘ（ａ＝２について）の好ましい意味は、たとえばＣ₂〜Ｃ₆アルキレン、特に
Ｃ₂〜Ｃ₄アルキレン、たとえばエチレンである。

【００３３】式（１）の化合物の特に興味深い製造方法は、プロトン性溶媒が、式（３）：（３）Ｘ（ＯＨ）_a （式中、ａが１または２）であって、ａが１のとき、Ｘが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはＣ₅〜Ｃ₆シクロアルキルを意味し；またはａが２のとき、Ｘが、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキレンを意味する方法である。

【００３４】式（１）の化合物のとりわけ好ましい製造方法は、プロトン性溶媒が、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、
メチルセルソルブ、シクロヘキサノール、ジエチレングリコールまたはトリエタ
ノールアミンを意味する。

【００３５】式（１）の化合物の特に好ましい製造方法は、プロトン性溶媒が、エタノール
またはイソプロパノールを意味する。

【００３６】式（２）の出発物質は、知られているか、ＵＳ−４，５３６，５１８に記載さ
れた方法に類似の方法で製造することができる。

【００３７】本発明の方法（反応工程（ａ））の好ましい反応条件は、下記のとおりである
：反応は、室温または高温で、特に温度２０〜１００℃、たとえば２５〜６５℃
で、場合によっては軽い加圧下に実施することができる。

【００３８】大過剰のモル数のメチルアミンで実施することが、特に好ましい。それゆえ、
式（２）の化合物のメチルアミンに対するモル量比が、１：１〜１：１００、特
に１：１．０５〜１：５０、たとえば１：１．５〜１：１５になる、式（１）の
化合物の製造方法が、特に好ましい。

【００３９】メチルアミンは、メチルアミンガスの形態で、またはエタノールのようなアル
コールの溶液として使用することができる。

【００４０】式（１）の化合物を製造する方法のための好ましい触媒は、プロトン酸、ルイ
ス酸、ケイ酸アルミニウム、イオン交換樹脂、ゼオライト、天然に存在する層状
ケイ酸塩、または改質された層状ケイ酸塩である。

【００４１】適切なプロトン酸は、たとえば、硫酸；リン酸；またはたとえばｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸もしくはショウノウ−１０−スルホン酸のような
スルホン酸のような酸である。

【００４２】適切なルイス酸は、たとえばスカンジウムトリストリフラート〔Ｓｃ（ＯＴｆ
）₃〕である。

【００４３】適切なケイ酸アルミニウムは、たとえば石油化学で広く用いられているもので
あり、非晶質ケイ酸アルミニウムとも呼ばれる。これらの化合物は、酸化ケイ素
約１０〜３０％と酸化アルミニウム７０〜９０％を含有する。

【００４４】適切なイオン交換樹脂は、たとえばRohm und HaasからのAmberlite 200（登録
商標）およびAmberlist（登録商標）、Dow ChemicalsからのDowex 50（登録商標
）のようなスルホン酸基を伴うスチレン−ジビニルベンゼン樹脂；たとえばDuPo
ntからのNafion N（登録商標）のようなペルフルオロ化イオン交換樹脂；または
T. Yamaguchi、Applied Catalyst 61, 1-25(1990)もしくはM. Hinoら、J. Chem.
Soc. Chem. Commun. 1980, 851-852に記載されているような、他の強酸性イオ
ン交換樹脂である。

【００４５】適切なゼオライトは、たとえば、石油化学でクラッキング触媒として広く用い
られているものであり、いろいろな結晶構造の結晶性ケイ素−アルミニウム酸化
物として知られている。特に好ましいものは、たとえばZeolith Ｘ（登録商標）
、Zeolith Ｙ（登録商標）および超安定性Zeolith Ｙ（登録商標）のような Uni
on Carbide社のフォージャサイト；Mobil Oil Co.社からのZeolith Beta（登録
商標）およびZeolith ZSM-12（登録商標）；ならびに Norton社からのZeolith M
ordenit（登録商標）である。

【００４６】天然に存在する適切な層状ケイ酸塩は、「酸性土（Saure Erden）」とも呼ば
れ、たとえばベントナイトまたはモンモリロナイトであって、巨大技術で採掘さ
れ、粉砕され、鉱酸で処理され、焼成される。特に適切な、天然に存在する層状
ケイ酸塩は、Fulcat 22A（登録商標）、Fulcat 22B（登録商標）、Fulcat 20（
登録商標）、Fulcat 30（登録商標）もしくはFulcat 40（登録商標）のような、
Laporte Adsorbents Co.社のFulcat型；またはFulmont XMP-3（登録商標）もし
くはFulmont XMP-4（登録商標）のようなLaporte Adsorbents Co.社のFulmont型
である。本発明のための特別に好ましい触媒は、Fulcat 22B（登録商標）である
。しかし、他のFulcat型やFulmont型も、たとえば酸性中心のように、個々のタ
イプの間の小さな差異を与えるのみなので、同様に好ましいクラスに分類される
。

【００４７】改質された層状ケイ酸塩は、「柱状粘土（Pillared Clays）」とも呼ばれ、上
記の天然に存在する層状ケイ酸塩から、ケイ酸塩層の間の酸素に、さらに、たと
えばジルコニウム、鉄、亜鉛、ニッケル、クロム、コバルトまたはマグネシウム
を含むことによって導き出される。この触媒の種類は、文献に、たとえばJ. Cla
rkら、J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 353-1354に記載され、広く用いられ
ているけれども、ごく少数の企業で製造されている。特に好ましい改質された層
状ケイ酸塩は、たとえばFirma Contract ChemicalsのEnvirocat EPZ-10（登録商
標）、Envirocat EPZG（登録商標）またはEnvirocat EPIC（登録商標）である。

【００４８】式（Ｉ）の化合物を製造する特別に好ましい方法は、触媒が、スルホン酸、特
にｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはショウノウ−１０−スルホ
ン酸を意味する。

【００４９】使用する触媒の、使用するメチルアミンに対するモル量比は、０．００１：１
〜１：１、特に０．０１：１〜０．５：１、たとえば０．０５：１〜０．１：１
が、目的にかなっている。

【００５０】触媒のメチルアミンに対するモル量比１：１とは、メチルアミンを塩、たとえ
ばメチルアミン塩酸塩の形態で、本発明の方法に使用できることを意味する。

【００５１】式（１）の化合物を製造する特に興味深い方法は、式（１）の化合物を、製造
の際に、反応溶媒から連続的に晶出させ、続いて濾別することである。

【００５２】式（１）の化合物を製造する特別に興味深い方法は、濾液を、さらに式（１）
の化合物の製造に仕込んで、反応させることである。それによって、式（２）の
化合物およびメチルアミンの消費量を補う。好ましくは、濾液を２〜１０回、再
循環させる。

【００５３】その結果、本発明の方法は、式（１）の化合物の製造のために、連続法が適し
ている。

【００５４】方法を実施する間、水を、場合によっては、たとえばモレキュラーシーブか、
またはオルトギ酸トリメチルのようなオルトエステルなどの追加の吸水剤で、吸
収することができる。

【００５５】精製工程（ｂ）は、プロトン性、特にアルコール性の溶媒中で実施される。特
に好ましい溶媒は、式（３）に相応し、特にエタノールまたはイソプロパノール
である。

【００５６】一つの特に好ましい実施態様においては、精製工程（ｂ）を、反応工程（ａ）
と同一の溶媒中で実施する。

【００５７】一つの好ましい変化した方法は、セルトラリンイミン（式（１）の化合物）の
再結晶による精製を、還流下に行うことである。そのために、撹拌機と還流冷却
器を備える適切な反応容器中で、通常、セルトラロン２〜１０％とスルホン酸０
．０１〜０．３％で汚染された、異性体的に純粋なセルトラリンイミンを、適切
なアルコール中に仕込む。反応生成物を、不活性ガス雰囲気中で撹拌しながら、
澄明な溶液になるまで、還流温度に加温する。溶液を分離温度に応じて冷却し、
それによって生成物が、ゆっくりと析出する。懸濁液を濾過し、フィルターケー
クを溶媒で洗浄して、乾燥する。イミンの収率は、８０〜９０％の間であり、セ
ルトラロン部分は０．１〜０．３％（ＨＰＬＣ）、触媒の汚染は０．００１％以
下、そして水分は０．１〜０．３％である。

【００５８】一つのさらなる変化した方法は、セルトラリンイミンの再結晶を、加圧下で行
うことである。そのために、撹拌機を備えた適切な加圧反応器に、粗セルトラリ
ンイミンと溶媒を仕込む。反応器を窒素で不活性にして密閉する。撹拌器を始動
させ、反応混合物を、澄明な溶液になるまで所望の反応温度に加温する。溶液を
、相応する分離温度まで冷却し、それによって生成物が、ゆっくりと析出する。
懸濁液を濾過し、フィルターケークを溶媒で洗浄して、乾燥する。

【００５９】選択されたアルコールの溶液温度は、５０〜１５０℃の範囲であり、好ましく
は７０〜１４０℃の範囲である。

【００６０】上記の溶媒の沸点に応じて、常圧または加圧下における溶解実験を、通常の条
件で、しかし還流下で実施することができる。

【００６１】沸点より上の溶解温度については、通常、０〜１０barの範囲のゲージ圧力、
好ましくは０〜３barの範囲のゲージ圧力である圧力下における、溶解実験を実
施することができる。

【００６２】冷却速度は、０．０５〜１０℃/min、好ましくは０．１〜１℃/minの範囲であ
る。

【００６３】分離温度は、−２０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃の範囲である。

【００６４】澄明な溶液中の粗セルトラリンイミンの濃度は、５〜４０重量％、好ましくは
１５〜20重量％の範囲である。

【００６５】工程の間に、着色された汚染物質の除去のために、活性炭または吸着樹脂のよ
うな吸着剤を添加することができる。これは、澄明な溶液の１〜１０％の量にな
り、結晶化工程の前に高温で濾過によって除去される。

【００６６】本発明は、光学的に純粋なcis−および／もしくはtrans−セルトラリンまたは
cis−およびtrans−セルトラリンのエナンチオマー的に濃縮された混合物の製造
方法であって、下記の反応工程（Ｉ）〜（III）：（Ｉ）式（２）の純セルトラリンケトンの、式（１）のセルトラリンイミンへの
、請求項１による転換；（II）それに続いての、貴金属触媒またはそれに加えて銅―またはニッケルに基
づく触媒による、ラセミcis−およびtrans−セルトラリンからcis−セルトラリ
ンが濃縮された混合物への、cis−選択的水素化反応；および（III）それに続いての、所望のエナンチオ的に純粋なcis−異性体の選択的製造
のための、マンデル酸に基づくラセミ体分割を含むことを特徴とする方法に関する。

【００６７】純セルトラリンケトンから出発して、請求項１に記載した方法に従って、セル
トラリンイミンを製造する。該イミンは、それに続く、たとえば炭素、酸化アル
ミニウム、シリカ、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸バリウムなどのような
各種の担体をもつ貴金属触媒、またはそれに加えてさらに、銅―またはニッケル
を基礎とする触媒によるcis選択的水素化よって、cis−セルトラリンに富む、ci
s−およびtrans−セルトラリンのラセミ混合物に変化する。

【００６８】それに続く、マンデル酸に基づくラセミ体分割において、所望のエナンチオ的
に純粋なcis−異性体を、選択的に結晶化することができる。

【００６９】光学的に純粋なアミンは、発生した水酸化ナトリウムとともに、適切な溶媒中
で塩酸塩として、所望の同質異像形態に変化する。

【００７０】下記の実施例は、本発明をさらに説明する。部またはパーセントによる表示は
、重量による。

【００７１】例１：触媒なし、吸水剤なしでの式（１０１）の化合物の製造

【００７２】

【化７】

【００７３】５０ml丸底フラスコに、エタノール２０mlを仕込んだ。これに、撹拌しながら
さらにメチルアミンの３３％エタノール溶液３．１６g（３４．４mmol）および
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリ
ノン（ＵＳ−４，５３６，５１８の例１（Ｅ）によって製造した）５．０g（１
７．２mmol）を順次加えた。続いて丸底フラスコを栓で密栓し、予熱した油浴で
６０℃に加熱した。約３０分後に、１〜４分の間に澄明な溶液が観察された。続
いて式（１０１）の化合物の生成物の結晶化が始まった。約４０時間後に、９５
％を越える転換率に到達した（ＨＰＬＣ）。反応混合物を冷却して濾過した。残
留物をエタノール各２５mlで３回洗浄し、続いて真空乾燥器で、７０℃／０．１
〜０．２mbarで乾燥した。その結果、式（１０１）の化合物４．４１g（８４％）を得た。融点：１４５〜１４７℃。

【００７４】例２：触媒としてのｐ−トルエンスルホン酸による式（１０１）の化合物の製造５０ml丸底フラスコに、エタノール２０mlを仕込んだ。これに、撹拌しながら
さらに乾燥ｐ−トルエンスルホン酸（１００〜１１０℃および１００〜２００mb
arで乾燥）０．６０g（３．４４mmol）、メチルアミンの３３％エタノール溶液
３．１６g（３４．４mmol）および４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノン（ＵＳ−４，５３６，５１８の例１（Ｅ
）によって製造した）５．０g（１７．２mmol）を順次加えた。続いて丸底フラ
スコを栓で密栓し、予熱した油浴で６０℃に加熱した。約３０分後に、１〜４分
の間に澄明な溶液が観察された。続いて式（１０１）の生成物の結晶化が始まっ
た。約３時間後に、９５％を越える転換率に到達した（ＨＰＬＣ）。反応混合物
を冷却して濾過した。残留物をエタノール各２５mlで３回洗浄し、続いて真空乾
燥器で、７０℃／０．１〜０．２mbarで乾燥した。その結果、式（１０１）の化
合物１４．５７g（８７％）を得た。融点：１４５〜１４７℃。

【００７５】例３：濾液の再利用（循環法）下における、触媒としてのｐ−トルエンスルホン
酸による式（１０１）の化合物の製造５０ml丸底フラスコに、エタノール２０mlを仕込んだ。これに、撹拌しながら
さらに乾燥ｐ−トルエンスルホン酸（１００〜１１０℃および１００〜２００mb
arで乾燥）０．６g（３．４４mmol）、メチルアミンの３３％エタノール溶液１
２．９g（１４０．２mmol）および４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノン（ＵＳ−４，５３６，５１８の例１（Ｅ
）によって製造した）５．０g（１７．２mmol）を順次加えた。続いて丸底フラ
スコを栓で密栓し、予熱した油浴で３０℃に加熱した。この温度で、澄明な溶液
は観察されなかった。約５時間４０分後に、９５％を越える転換率に到達した（
ＨＰＬＣ）。反応混合物を冷却して濾過した。残留物を、メチルアミンの３３％
エタノール溶液で１回洗浄した。濾液（反応媒体）に、４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノン〔ＵＳ−４，５３６
，５１８の例１（Ｅ）によって製造した〕５．０g（１７．２mmol）を新しく加
え、そして上記のようにさらなる反応サイクルを行った。３回のさらなる反応サ
イクルの後に、残留物を一つにまとめ、エタノールで３回洗浄し、続いて真空乾
燥器で、７０℃／０．１〜０．２mbarで乾燥した。その結果、式（１０１）の化合物２２．５g（８６％）を得た。融点：１４５
〜１４７℃。

【００７６】例４：触媒としてのスカンジウムトリストリフラート、吸水剤としてのモンモリ
ロナイトによる式（１０１）の化合物の製造５０ml丸底フラスコに、エタノール２０mlを仕込んだ。これに、撹拌しながら
さらにメチルアミンの３３％エタノール溶液１４．２g（１５５mmol）、乾燥し
たＧ６２モンモリロナイト（吸水剤）３．０g、Ｓｃ（ＯＴｆ）₃〔スカンジウム
トリストリフラート〕５０mg（０．３％、０．１３mmol）および４−（３，４−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノン（ＵＳ−４
，５３６，５１８の例１（Ｅ）によって製造した）１５．０g（５５mmol）を順
次加えた。続いて丸底フラスコを栓で密栓し、予熱した油浴で６０℃に加熱した
。約２０時間後に、９５％を越える転換率に到達した（ＨＰＬＣ）。反応混合物
を冷却して濾過した。残留物をテトラヒドロフラン中に加えた。溶解しなかった
モンモリロナイトを濾別して、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を、真空ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。その結果、式（１０１）の化合物１３．５g（８６％）を得た。融点：１４５〜１４７℃。

【００７７】例５：触媒としてのスカンジウムトリストリフラート、吸水剤としてのオルトギ
酸トリメチルによる式（１０１）の化合物の製造５０ml丸底フラスコに、エタノール２０mlを仕込んだ。これに、撹拌しながら
さらにメチルアミンの３３％エタノール溶液４．７３g（５０mmol）、オルトギ
酸トリメチル（吸水剤）２．５５g、Ｓｃ（ＯＴｆ）₃〔スカンジウムトリストリ
フラート〕１００mg（２．０％、０．２６mmol）および４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノン（ＵＳ−４，５３６
，５１８の例１（Ｅ）によって製造した）５．０g（１７．２mmol）を順次加え
た。続いて丸底フラスコを栓で密栓し、予熱した油浴で６０℃に加熱した。約６
時間後に、９５％を越える転換率に到達した（ＨＰＬＣ）。反応混合物を冷却し
て濾過した。残留物をエタノール各４mlで３回洗浄し、続いて真空乾燥器で、７
０℃／０．１〜０．２mbarで乾燥した。その結果、式（１０１）の化合物４．５
g（８６％）を得た。融点：１４５〜１４７℃。

【００７８】例６：触媒なしであるが、吸水剤としてのオルトギ酸トリメチルによる式（１０
１）の化合物の製造５０ml丸底フラスコに、エタノール２０mlを仕込んだ。これに、撹拌しながら
さらにメチルアミンの３３％エタノール溶液４．７３g（５０mmol）、オルトギ
酸トリメチル（吸水剤）２．５５gおよび４−（３，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノン（ＵＳ−４，５３６，５１８の例
１（Ｅ）によって製造した）５．０g（１７．２mmol）を順次加えた。続いて丸
底フラスコを栓で密栓し、予熱した油浴で６０℃に加熱した。約７時間後に、９
５％を越える転換率に到達した（ＨＰＬＣ）。反応混合物を冷却して濾過した。
残留物をエタノール各４mlで３回洗浄し、続いて真空乾燥器で、７０℃／０．１
〜０．２mbarで乾燥した。その結果、式（１０１）の化合物４．５g（８６％）
を得た。融点：１４５〜１４７℃。

【００７９】例７〜１４：各種の溶媒／触媒の組合せによるセルトラリンイミンの製造５０ml丸底フラスコに、それぞれの溶媒（ａ）２０mlを仕込んだ。メチルアミ
ンの３３％エタノール溶液２．９gに、触媒（ｂ）０．３３当量（使用したケト
ンに対して）を加えた。それぞれ指定された温度に、４時間加熱した。ＨＰＬＣ
プローブを取りだし、さらに１６時間加熱して、式（１０１）の固体生成物を濾
過した。続いてＨＰＬＣプローブを、生成物からも母液からも取り除いた。

【００８０】実験パラメーターと結果を、表１に挙げる。

【００８１】

【表１】

【００８２】例１５：触媒としてのメタンスルホン酸によるセルトラリンイミンの製造セルトラロン（２４０．０g、０．８２５mmol）を純エタノール（８００ml）
とともに、撹拌機およびガス導入口を備えた適切な反応容器に仕込んだ。懸濁液
を０℃に冷却し、メチルアミン（５５．０g、１．７６２mmol）を液面下に、す
なわち溶媒の表面の下に導入した。それからメタンスルホン酸（１０ml）を、注
射器で５分間に注入した。

【００８３】反応体を加熱して、イミンへの転換率（＞９４％）が得られるまで、５０℃で
３時間および７０℃で１時間撹拌した。

【００８４】それから、反応混合物を１０℃に冷却し、濾過して、冷エタノールで洗浄した
（２ｘ２５０ml）。粗フィルターケークをそのまま真空で一夜乾燥し、乾燥Ｎ−
メチルセルトラリンイミン２１３gを得た。

【００８５】得られたイミンの性質と回収率（ＨＰＬＣで測定）：セルトラリン回収率８８％。該イミンは、セルトラロン１．８％水０．１％メタンスルホン酸０．０５％（ＣＥで測定）を含有する。

【００８６】例１６：エタノールからの再結晶によるセルトラリンイミンの精製撹拌機、窒素導入口および還流冷却器を備えた適切な反応容器に、例１５から
の、エタノール２００ml中のセルトラリンイミン１２gを仕込んだ。撹拌機を始
動させ、澄明な溶液が存在するまで、反応混合物を還流温度に加温した。溶液を
ゆっくりと２０℃に冷却し、そのことによって生成物を析出させた。懸濁液を濾
過し、フィルターケークを溶媒で洗浄して、乾燥した。

【００８７】下記の組成（ＨＰＬＣ）のセルトラリンイミン１０．６gを得た。セルトラリンイミンの回収率８８％：該イミンは、セルトラロン０．２％水＜０．０５％メタンスルホン酸＜０．００１％（ＣＥで測定）を含有する。

【００８８】再結晶により、生成物の純度が改良され、水または触媒残渣のような、邪魔な
汚染物が分離された。

【００８９】例１７：触媒なしのセルトラリンイミンの製造（例１参照）イミンの性質と回収率（ＨＰＬＣで測定）：セルトラリンイミン回収率８４％。該イミンは、セルトラロン５％水０．１％を含有する。

【００９０】例１８：触媒なしの製造によるセルトラリンイミンの再結晶例１６からのイミンの再結晶を、活性炭４８０mgを添加して行った。還流を１
時間行った後、高温（Ｔ＞７０℃）で澄明に濾過を行い、ついで冷却した。下記の結果が得られた：セルトラリンイミン回収率８８％。該イミンは、セルトラロン０．２％水＜０．０５％を含有する。

【００９１】例１９：沸点を越える温度によるエタノール中のセルトラリンイミンの再結晶撹拌機を備えた適切な加圧反応容器に、エタノール２０ml中の、例１８からの
セルトラリンイミン１０gを仕込んだ。撹拌しながら、反応混合物を、澄明な溶
液が存在するまで、１１０〜１１５℃に加温した（圧力範囲２〜５bar）。溶液
をゆっくりと２０℃に冷却し、そのことによって生成物を析出させた。懸濁液を
濾過し、フィルターケークを溶媒で洗浄して、乾燥した。

【００９２】下記の組成（ＨＰＬＣ）のセルトラリンイミン８．６gを得た。セルトラリンイミンの回収率８６％：該イミンは、セルトラロン０．９％水＜０．０５％メタンスルホン酸＜０．００１％（ＣＥで測定）を含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4H006 AA02 AC59 AC83 AD15 AD17 AD30 BA09 BA33 BA52 BA66 BA67 BA71 BA72 BB14 BB15 BB19 BB40 BC31 BC51 4H039 CA71 CD40

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）：【化１】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを意味する）の化合物の製造方法であって、（ａ）式（２）：【化２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、式（１）で挙げられた意味を有する）の化合物
を、プロトン性溶媒中でメチルアミンと反応させ、そして（ｂ）得られた式（１）の化合物を、再結晶による精製を行う、および／または
触媒の存在において反応工程（ａ）を行うことを特徴とする方法。
【請求項２】（ａ）式（２）の化合物を、プロトン性溶媒中でメチルアミ
ンと反応させ、そして（ｂ）得られた式（１）の化合物を、再結晶による精製を行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】（ａ）式（２）の化合物を、プロトン性溶媒中で、触媒の存
在においてメチルアミンと反応させて式（１）の化合物とすることを特徴とする
、請求項１記載の方法。
【請求項４】（ａ）式（２）の化合物を、プロトン性溶媒中で、触媒の存
在においてメチルアミンと反応させて式（１）の化合物とし、そして（ｂ）得られた式（１）の化合物を、再結晶による精製を行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】Ｒ₁が、水素または塩素を意味することを特徴とする、請求
項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】Ｒ₂およびＲ₃が、互いに独立して、水素、塩素または臭素を
意味することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】Ｒ₁が、水素を意味し、そしてＲ₂およびＲ₃が、塩素を意味
することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】プロトン性溶媒が、ａ価のアルコールを意味し、ａが、数１
、２、３または４を意味することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記
載の方法。
【請求項９】プロトン性溶媒が、式（３）：（３）Ｘ（ＯＨ）_a （式中、ａが、数１、２、３または４を意味する）を意味し、そしてａが１のとき、Ｘは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキルもしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂（Ｏ
ＣＨ₂ＣＨ₂）_bＲ₄を意味し、ｂは、０、１もしくは２を意味し、そしてＲ₄は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシを意味し；またはａが２のとき、Ｘは、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキレンもしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_b−を意味
し；またはａが３のとき、Ｘは、Ｃ₃〜Ｃ₈アルカントリイルまたはＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂−）₃を意味し；また
はａが４のとき、Ｘは、Ｃ₄〜Ｃ₈アルカンテトライルを意味することを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、メチルセルソルブ、シクロヘキ
サノール、ジエチレングリコールまたはトリエタノールアミンであることを特徴
とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】プロトン性溶媒が、エタノールまたはイソプロパノールで
あることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】触媒が、プロトン酸、ルイス酸、ケイ酸アルミニウム、イ
オン交換樹脂、ゼオライト、天然に存在する層状ケイ酸塩、または改質された層
状ケイ酸塩であることを特徴とする、請求項１または３〜１１のいずれか１項記
載の方法。
【請求項１３】触媒が、スルホン酸を意味することを特徴とする、請求項
１２記載の方法。
【請求項１４】触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸また
はショウノウ−１０−スルホン酸であることを特徴とする、請求項１３記載の方
法。
【請求項１５】製造する間に、式（１）の化合物を連続的に反応媒体から
晶出し、続いて濾別することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項記載
の方法。
【請求項１６】さらに式（１）の化合物を製造する合成のために、濾液を
使用することを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】式（２）の化合物のメチルアミンに対するモル比が、１：
１〜１：１００であることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項記載の
方法。
【請求項１８】精製工程（ｂ）を、プロトン性溶媒中で実施することを特
徴とする、請求項１、２または４〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】プロトン性溶媒が、式（３）の化合物であることを特徴と
する、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】プロトン性溶媒が、エタノールまたはイソプロパノールで
あることを特徴とする、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】精製工程（ｂ）を、反応工程（ａ）と同一の溶媒中で実施
することを特徴とする、請求項１、２または４〜２０のいずれか１項記載の方法
。
【請求項２２】精製工程（ｂ）を、還流下で実施することを特徴とする、
請求項１、２または４〜２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】精製工程（ｂ）を、高圧で実施することを特徴とする、請
求項１、２または４〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】精製工程（ｂ）を、温度５０〜１５０℃で実施することを
特徴とする、請求項１、２または４〜２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】式（１）の化合物が、異性体的に純粋であり、精製工程（
ｂ）の前に、式（２）の化合物２〜１０％およびスルホン酸０．０１〜０．３％
が混入していることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】光学的に純粋なcis−および／もしくはtrans−セルトラリ
ンまたはcis−およびtrans−セルトラリンのエナンチオマー的に濃縮された混合
物の製造方法であって、下記の反応工程（Ｉ）〜（III）：（Ｉ）式（２）の純セルトラリンケトンの、式（１）のセルトラリンイミンへの
、請求項１による転換；（II）それに続いての、貴金属触媒またはそれに加えて銅―またはニッケルに基
づく触媒による、ラセミcis−およびtrans−セルトラリンからcis−セルトラリ
ンが濃縮された混合物への、cis−選択的水素化反応；および（III）それに続いての、所望のエナンチオ的に純粋なcis−異性体の選択的製造
のための、マンデル酸に基づくラセミ体分割を含むことを特徴とする方法。