TW588034B

TW588034B - Process for the production of ketimines

Info

Publication number: TW588034B
Application number: TW088118648A
Authority: TW
Inventors: Marc Thommen; Peter Herold
Original assignee: Ciba Sc Holding Ag
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2004-05-21
Also published as: AU1152500A; JP2002528528A; TR200100942T2; ES2226501T3; WO2000026181A1; EP1124792A1; ZA200103323B; EP1124792B1; HUP0104323A2; PT1124792E; DE59910149D1; IL142367A0; HUP0104323A3; AR021005A1; CN1325381A; ATE272611T1; AU767324B2; CA2346900A1

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 588034 A 7 B7 五、發明説明（I ) 本發明關於一種製造酮亞胺（Ketimin)的方法，該酮亞胺適合做製造藥劑材料〔如具有抗抑蠻（antidepressive )性質的「血淸素再回收抑制素」（Sertralin)〕的起始材 .料。迄今製造酮亞胺的最好的方法的例子見於美專利1^-A-4,536,518 或 US-A-4,855,500。在US-A-4,536,518 9/10欄，實例1(F)〕所發表之製造酮亞胺的方法，其特徵在：將酮在一種非質子性溶劑（如四氫呋喃）與甲基胺在有四氯化紘存在的情形下在冷却下反應。這種方法有一缺點：必須用易燃的四氫呋喃與對生態不無破壞的四氯化鈦操作。此外，這種程序進行起來很昂貴，因爲反應係在冷卻下進行。這種方法另一缺點爲要中作回收（Aufarbtitung)。產物須用附加的己院沈殿出來〇在US-A-4,855,500 ( 5/6欄，申請專利範圍第1項）所發表之製造酮亞胺的方法的特徵在於，將該酮在一種非質子性溶劑（例如氯化甲叉、甲苯或四氫呋喃）與無水甲胺在有一種分子濾網存在的情形下在冷卻下作反應。這種方法也有一缺點：必須不用水而用對生態不無破壞的溶劑（如氯化甲叉）或用易燃的溶劑（例如四氫呋喃 )操作。所用之分子篩很貴，且須在一道附加的步驟中回收。這種方法另一缺點爲：須將分子篩分離，並將產物用附加的己烷沈澱。因此另外有一種需求：要找出製造酮亞胺的有效方法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2^7公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〆），它沒有上述的缺點，且特別能在質子性溶劑（例如醇類 )中作用。因此本發明的標的關於一種製造式(1)化合物的方法：

其中 R!，R2與R3互不相干地表示氫、鹵素、三氟甲基或〇〜C4烷氧基，其特徵在： (a)把一種式(2)的化合物與甲基胺在一種質子性溶劑中反應：其中R!，R2，R3之定義與式(1)同 (b)並將所得之式(1)的化合物藉結晶而純化，且/或將該反應步驟(a)在有一種催化劑存在的情形下進行。鹵素例如表示氯、溴、碘。以氯較佳。具有4個碳原子的烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、或第三丁氧基。較本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 588034 A7 _ B7 五、發明説明（ί ) 佳者爲甲氧基。依本發明的一種方法中： (a) 將式(2)的化合物與甲基胺在一種質子性溶劑中反應 .，且 (b) 將所得之式(1)的化合物利用結晶作純化；或在一種方法中： (a)將一種式(2)的化合物與甲基胺在一種質子性溶劑中在有一種催化劑存在的情形下反應成式(1)的化合物。該方法最好爲： (a) 將一種式(2)的化合物與甲基胺在一種質子性溶劑中在有一種催化劑存在的情形中反應成式(1)的化合物，且 (b) 將所得之式(1)的化合物利用結晶作純化。最好，這種製造式(1)化合物的方法中，Ri表示氫或氯〇同樣地，這種製造式(1)化合物的方法中，最好： R2與R3互不相干地表示氫、氯或溴，這種製造式(1)化合物的方法中，最好： 1表示氫，且 R2與R3表示氯。製造式(1)化合物的方法中，特別有利的是：質子溶劑表示一種a價的醇（a元醇）’其中a表示數目1，2，3或4。最好這種製造式（1)化合物的方法中，質子溶劑表示式 (3)的化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29^公釐) "" 一 " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

588034 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（今） X(〇H)3 (3) 其中： a表示1，2，3或4，且如果a= 1， X表示G〜C8烷基、C5〜G環烷基或 -CH2CH2(OCH2CH2)bR4 b表示0，1或2 R4表示G〜C4烷氧基如果a = 2， X表示G〜G烷撐或-CH2CH2(〇CH2CH2)b- 其中b具上述定義，或如果a=3， X表示C3〜C8烷三基或N(CH2CH2-)3 如果a=4， X表示C4〜C8烷四基具有多達8個碳原子的烷基表示一種分枝或不分枝的烴游離基，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、2-乙基丁基、正戊基、異戊基、1-甲基戊基、1，3-二甲基丁基、正己基、1-甲基己基、正庚基、異庚基、1，1，3,3-四甲基丁基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、正辛基、2-乙基庚基或異辛基。 C5〜C8環院基的例子如環戊基、環康基’或（最好爲 )環己基，具有多達4個碳原子的烷氧基表示一種分枝或不分枝的烴游離基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或第三丁氧基。較佳者爲甲氧基。具有3〜8個碳原子的烷三價基（Alkantriyl)由一種 C3〜C8的烷衍生而來，其中缺了三個氫原子，其例子爲：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29"77公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 588034 A7 B7 五、發明説明（< ) -CH2-CH-CH2^ -CH2-CH2-CH-CH2- 一 CH2 — CH2 - CH — CH2 — CH2 —或 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本耳j -CH2 - CH2 - CH2 - CH - CH2 - CEi ~ CH2 - 較佳者爲丙三價基（Glyceryl)。 C4〜C8的烷四價基係由C4〜G的烷衍生，其中缺^ 個氫原子，例如： CB- —CH2—C—CH2— , —CHb—CH—CH—CHz— -CH2- 或-Oi-CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH2-較佳者爲季戊四價 _ ( Pentaerythrityl)。 .訂· 一種X的較佳定義（對於a=l)的例子爲基，特別是C!〜C4烷基，例如乙基或異丙基。％另一種較佳之X的定義（對於a=2)的例子爲C2〜e 烷撐，特別是c2〜c4烷撐，例如乙撐。 e •線· 特別有利的是，這種製造式（1)化合物的方法中，該$容劑表示一種式(3)之化合物：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X(〇H)3 ⑶ a表示1或2，且如果a=l，則X表示Ci〜C4院基或C5〜C6環院基，或如果a=2，則X表示C2〜〇烷撐。特別有利的是，這種製造式(1)化合物的方法中’該質子性溶劑表示甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙撐乙二醇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 588034 A7 五、發明説明（k ) 、甲基賽络溶（Methylcellosolve ) C ( Cell〇s〇lVe ( )係商標名，爲一種溶劑）、環己醇、二乙撐乙二醇或三乙醇胺。尤其有利的是，這種製造式（1)化合物的方法中，_亥胃子性溶劑表示乙醇或異丙醇。式（2)的起始化合物係習知者，且可用類似US-4,536,518 中所述的方法製造。本發明的方法〔反應步驟(a)〕的較佳條件如下：反應可在室溫或較高溫度進行，特別是在從20〜1〇〇 °C的溫度，例如25〜65t，如有必要可略加壓力。最好該反應用大量過量（莫耳比）的甲基胺進行，因此最好製造式（1)化合物的方法中，式(2)化合物對甲基胺的莫耳量比例爲1 : 1到1 : 100，特別是1 : 1.05到1 : 50，例如 1 : 1.5 到 1 : 15。甲基胺可呈甲基胺氣體形式或呈溶在醇（例如乙醇）中的溶液形式使用。這種製（1)化合物的方法所用之較佳催化劑爲質子酸、路易士酸、矽酸鋁、離子交換樹脂、沸石、天然出產的岩層石夕酸塩（Schichtsilikate)或改性的砂酸塩。適當的質子酸的例子爲無機塩或有機塩的酸，例如塩酸、硫酸、磷酸，或苯磺酸，例如甲院磺酸、對甲苯磺酸或樟腦-10-磺酸。一種適當的路易士酸的例子爲三氟乙酸銃〔Sc(OTf)3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製石氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2#7公釐）' '" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 588034 A7 _______B7_ 五、發明説明（y ) 適當的矽酸鋁的例子爲石油化學中廣泛應用者，且亦稱爲無定形（amorph)矽酸鋁。這些化合物含約1〇〜30%二氧化矽與70〜90%氧化鋁。適當的離子交換樹脂的例子爲苯乙烯二乙烯苯樹脂，它還帶有硫酸基，例如Rohm與Haas的Amberlie 200®與 Amberlyst®，或 Dow Chemicals 的 Dowes 50® ;過氟化之離子交換樹脂，例如杜邦的Nafioh H® ;或其他超酸離子交換樹脂，例如 T.山口 Applied Catalysis，61，1 〜25(1990)或 M. Hino 等人在 J. Chem. Soc. Chem. Commum 1980，851 〜 852所述者。適當的沸石的例子係爲在石油化學中作爲裂解（ Cracking)催化劑廣泛使用者，且習知者有具有各種不同結晶構造的結晶砂銘氧化物。特佳者爲Union Carbide公司的 Faujasite，例如 Zeolith X®、Zeolith Y®及超穩定的 Zeolith Y® ;及 Mobil 油公司的 Zeolith Beta®與 Zeolith ZSM-12® ; 及 Norton 公司的 Zeolith Mordenit® 〇適當的天然產生的岩層矽酸塩也稱爲“酸土” ，例如膨潤土（ Bentonite )或蒙特土（ Montmorillonite )，它們用大型工程崩解，磨粉，用礦物酸處理，並煅燒（ kalzinieren )。特別適當的天然產生的岩層矽酸塩爲 Laporte Adosrbents 公司的 Fulcat®類型，例如 Fulcat 22A® 、Fulcat 22B®、Fulcat 20®、Fulcat 30®或 Fulcat 40® ;或 Laporte Adsorbents 公司的 Fulmont ®類型，例如 Fulmont XMP-3®、或Fulmont XMP_4®。本發明的方法可用的一種本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆2讲公釐) " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 588034 A7 __B7_ 五、發明説明（3 ) 特佳催化劑爲Fulcat 22B®。但其他Fulcat®類型與 Fulmont®類型也同樣可算是這些較佳的種類，因爲它們在個別類型之間只有微小的差異，例如酸中心的數目。改性的岩層矽酸塩亦稱“柱化黏土”（Pillared Clay) ，且由上述天然發生的岩層矽酸塩衍生而來，衍生方法係使它們在矽酸塩層中還含有例如銷、鐵、鋅、鉻、鈷或錳。這種催化劑類型在文獻中廣泛使用，例如J. Clark等人，J· Chem Soc Chem Commun 1989，1353 - 1354 所，但只有很少公司製造。特佳的改性岩層矽酸塩的例子爲 Contracts 化學公司的 Envirocat EPZ-10®、Envirocat EPZG®或 Envirocat EPIC®。製造此式（1)化合物的一種方法中，最好該催化劑表示一種磺酸，特別是對甲苯磺酸、甲烷磺酸、或樟腦-10-磺酸。所用的催化劑的量對所用之甲基胺的量的莫耳比宜爲 0.001 : 1 到 1 ·· 1，等別是 0.01 ·· 1 到 0.5 ·· 1，例如 0.05 : 1 到 0.1 : 1。催化劑對甲基胺的1 : 1莫耳比例也表示：該甲基胺也可呈一種塩的形式（例如甲基胺氯化氫的形）在本發明的方法中使用。製造式（1)化合物的方法中，特別有利的方式中，式 (1)的化合物在製造時，連續地從反應介質結晶出來，然後過濾掉。尤其有利的方式，在製造式（1)化合物的方法中，將該 _U--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

588034 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（f) 過濾物用於進一步反應以製造式（1)的化合物。在此將式(2) 的化合物與甲基胺消耗掉的量作補充°較佳者爲將過濾物做2到10次回流。因此本發明的方法亦適用於以連續方式製造式（1)化合物的方法。在程序過程產生的水可以與一種附加之水結合劑〔例如分子篩或正酸酯’例如正犠酸三甲酯HC(OCH3)3〕結合〇純化步驟(b)在一種質子性（特別是醇類）溶劑中進行，特佳之醇爲式(3)之醇，特別是乙醇或異丙醇。在一特佳的實施例中，純化步驟(b)在與反應步驟(a) 相同的溶劑中進行。在一較佳的方法變更例中，純化作用係將Sertralin亞胺〔式（1)的化合物〕在回流之下結晶而達成。爲此，在一適當的反應容器（具有攪拌器與回流冷却器）中將此純粹無異構物的Sertralin亞胺（亦可能含有2〜10 %的 Sertralon與0.01〜0.3%的磺酸雜質）預置在一種適當的醇中。將反應物料在一種惰性氣體環境中在攪拌下加熱到回流溫度’直到變一種澄淸溶液爲止。將此溶液冷却到相關的分離溫度。如此，產物慢慢沈澱。將懸浮液過濾，將濾渣用該溶劑淸洗並乾燥。亞胺產率在80〜90%之間，帶有 Sertralon 成份〇·ι 〜〇·3% (HPLC)、催化劑雜質 $0.001 ，而水比例0.1〜0.3%。在另一方法變更例中，Sertralin亞胺在壓力下結晶。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4規格（21〇Χ2ϋ公釐) 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

588034 A7 __B7 五、發明説明（β) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲此，將該生的Sertralin亞胺與溶劑在一種具攪拌器的適當的壓力反應器中。將反應器用氮氣惰化並封閉。將攪拌器起動並將反應混合物加熱到所要之反應溫度，直到呈澄淸溶液爲止。將溶液冷却到相關的分離溫度，其中產物慢慢沈澱。將懸浮液過濾，將濾渣用該溶劑淸洗並乾燥。在所選之醇中的溶液溫度在50〜150°C範圍，且宜在 70〜140°C範圍。此溶解實驗可對應於所予之溶劑的沸點而在常壓下或加壓下（但一般在回流情形下）進行。對於沸點以上的溫度，此實驗可在壓力下進行，一般在0〜10巴過壓力範圍（且宜在0〜3巴過壓力範圍）。冷却梯度在〇·〇5〜i〇°c分範圍，且宜在〇.1〜rc/每分。分離溫度在-20到40°C範圍，且宜〇〜25°C。溶液中Sertralin亞胺的濃度在5〜40%重量範圍，且宜在15〜20%重量範圍。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在此程序時，可加入吸附劑（Adsorbentien)，如活性炭或吸附樹脂以將有色雜質除去，吸附劑加入量爲澄淸溶液的1〜10%，且在結晶程序時趁熱利用過濾除去。本發明亦關於光學上純的順式-及/或反式Sertralin 或順序與反式Sertralin的富含對掌體〔對掌異構物（ Enantiomer)〕的混合物的製造方法，此方法的特徵在以下的反應步驟： (I)將式(2)的Sertralin酮反應變成申請專利範圍第1項 ______13_________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 588034 A7 _B7 五、發明説明（ll) 的 Sertralin 亞胺， (II) 隨後用貴金屬催化劑或以銅或鎳爲基礎的其他催化劑作順式選擇性氫化作用變成消旋之順式與反式 Sertralin的富含順式Sertralin的混合物， (III) 然後作以苯乙醇酸爲基礎的消旋物離析（ Racematspaltung )以選擇性地製造所要的對掌體順式異構物。從Sertralin酮起始依申請專利範圍第1項的方法製造 Sertralin亞胺。將此亞胺在隨後的一道順式選擇性水解作用中利用貴金屬催化劑或各種大不相同的載體〔例如院氧化物（Aolx)、砂石（Silica)、碳酸銘，碳酸鋇、硫酸鋇〕之以銅或鎳爲基礎的其他催化劑變成消旋之順式與反式 Sertralin的富含順式Sertralin的混合物。在一道隨後之以曼德爾酸爲基礎的消旋裂解作用中，可選擇性地將所要之純對掌體（Enantiomer)的順式異構物結晶。光學上純的亞胺用苛性鈉游離，並呈氫氯化物形式在適當溶劑中變成所要的多晶型（polymorph)形式。以下的實例進一步說明本發明，其中「份」或「％」係爲重量化。〔實例1〕無催化劑日钿7k結合劑製造式Π01)的化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用*ϊΐ|家標準（CNS ) A4規格（210χ2=公襲了 588034 A7 B7 五、發明説明（ιχ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一個50ml的圓燒瓶中放20毫升乙醇。在攪拌之下把3.16克（34·4毫莫耳）的一種33%的乙醇式甲胺溶液與5 5.0克（17.2毫莫耳）的4- ( 3,4-二氯苯基）-3,4-二氫 -1 ( 2Η)萘酮〔依美專利US-4,536,518實例1(E)製造〕加入其中。然後將該燒瓶用一塞子密封不漏地封閉，並在一預熱的油槽液中加熱到60°C。約30分後，在1〜4分內看到一種程淸溶液。然後，式（1〇1)的產物開始結晶。約40 小時，達到95%以上的轉變（HPLC)。將反應混合物冷卻並過濾，將殘留物用各25ml的乙醇洗三次，隨後在真空乾燥箱中在約70°C/0.1〜〇.2毫巴乾燥。結果得到4.41克（約84% )的式（101 )的化合物。沸點145〜147°C。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〔實例2〕用對甲苯磺酸做催化劑製式丄1〇1)的化合物: 在一個50ml的圓燒瓶中放20毫升乙醇。在攪拌之下把0.60克（3.44毫莫耳）的乾燥對甲苯磺酸（在110〜 ll〇°C及1〇〇〜200毫巴乾燥）3.16克（34·4毫莫耳）的一種33%的乙醇式甲胺溶液與5.0克（17.2毫莫耳）的4-( 3,4-二氯苯基）-3,4-二氫-1 (2Η)萘酮〔依美專利US-4,536,518 實例 1(E) 製造〕加入其中。然後將該燒瓶用一塞子密封不漏地封閉，並在一預熱的油槽液中加熱到.6〇°C，約30分後，在1〜4分內看到一種程淸溶液。然後，式 (101)的產物開始結晶。約3小時後，達到95%以上的轉變本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 588034 A7 B7_ 五、發明説明（0) (HPLC )。將反應混合物冷卻並過濾。將殘留物用各 25ml的乙醇洗三次，隨後在真空乾燥箱中在約70°C/〇.l 〜0.2毫巴乾燥。結果得到14·57克（約87%)的式（101)的化合物〇沸點145〜147°C。〔實例3〕用對甲笼礒酸做催化劑再使用渦濾物（回收方製浩式（101)的化合物在一個50ml的圓燒瓶中放20毫升乙醇。在攪拌之下把0.6克（3_44毫莫耳）的乾燥對甲苯磺酸（在1〇〇〜110 。〇，100〜200毫巴乾燥）與12.9克（140.2毫莫耳）的一種33%的乙醇式甲胺溶液與5_〇克（17.2毫莫耳）的4-( 3,4-二氯苯基）-3,4-二氫-1 (2H)桌酮〔依美專利118-4,536,518實例1(E)製造〕加入其中。然後將該燒瓶用一塞子密封不漏地封閉，並在一預熱的油槽液中加熱到30°C，在此溫度都未看到一種澄淸溶液。約5小時40分後’達到 95%以上的轉變（HPLC)。將反應混合物却並過濾。將殘留物用33%乙醇式甲基胺溶液洗一次。過濾物（反應介質 )重新用5.0克（17.2毫莫耳）的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮〔依美專利4,536,518實例1(E)製造〕作用，並如上述作另一反應循環週期。在另外三道反應週期後，將殘留物純化，用乙醇洗三次，然後在Mt/O·1〜〇·2 毫巴乾燥。結果得到22.5克（86% )的式（101 )的化合物。 ________ 1^_____— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 588034 A7 ____B7__ 五、發明説明（vf) 沸點145〜147°c。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔實例4〕用三氟乙酸銃作催化劑及用蒙特土作水結合Μ 製造式（101 )的化合物在一個50ml的圓燒瓶中放60毫升乙醇。在攪拌之下將14.2克（155毫莫耳）的一種33%的乙醇式甲胺溶液， 3·〇克乾燥的G62蒙特土（水結合劑）與50毫克（0.3%，〇·13毫莫耳）的Sc(OTf)3 (三-三氟乙酸釩）與15.0克（ 55毫莫耳）4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1-(2H)萘酮〔依113-A-4,536,518實例1(E)製造〕加入其中。然後將該燒瓶用一塞子密封不漏地封閉，並在一預熱的油槽液中加熱到60°C 。約20小時後，達到95%以上的轉變（HPLC)。將反應混合物冷却並過濾。將殘留物約在四氫呋喃中。把不溶之蒙特土濾掉並用四氫呋喃洗。將過濾物在真空旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物產生13.5克（86%)之式（101)的化合物。沸點145〜147°C。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〔實例5〕用三氟乙酸钪作催化劑及用正甲酸三甲酯作水結合劑製诰式（101)的化合物在一個50ml的圓燒瓶中放20毫升乙醇。在攪拌之下 4.73克（50毫莫耳）的一種33%的乙醇式甲胺溶液與 2.55克乾燥之正甲酸三甲酯（水結合劑），1〇〇毫克（2.0% ，0.26毫莫耳）的Sc(OTf)3 (三-三氟乙酸釩）與5.0克（ 17.2毫莫耳）的4- (3,4-二氯苯基）-3,4-二氫-1 (2H)萘酮〔依美專利US-4,536,51S實例1(E)製造〕加入其中。然 __!___η----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 588034 A7 B7 五、發明説明（γ) 後將該燒瓶用一塞子密封不漏地封閉，並在一預熱的油槽液中加熱到6(TC。約6小時後，達到95%以上的轉變（ HPLC)。將反應混合物冷卻並過濾，將殘留物用各4ml的乙醇洗三次，隨後在真空乾燥箱中在約70°C/〇.l〜〇·2毫巴乾燥。結果得到4.5克（約86% )的式（101 )的化合物。沸點145〜147°C。〔實例6〕無催化劑伹用正甲酸三甲酯作水結合劑製造式 (101)的化合物在一個50ml的圓燒瓶中放20毫升乙醇。在攪拌之下 4.73克（50毫莫耳）的一種33%的乙醇式甲胺溶液與 2.55克正甲酸三甲酯（水結合劑），與5.0克（17·2毫莫耳）的4· (3,4-二氯苯基）-3,4-二氫-1 (2Η)萘酮〔依美專利US-4,536,518實例1(E)製造〕加入其中。然後將該燒瓶用一塞子密封不漏地封閉，並在一預熱的油槽液中加熱到60°C。約7小時後，達到95%以上的轉變（HPLC)。將反應混合物冷卻並過濾。將殘留物用各4ml的乙醇洗三次，隨後在真空乾燥箱中在約70°C/0.1〜0.2毫巴乾燥。結果得到4.5克（約86% )的式（101 )的化合物。沸點145〜147°C。〔實例7〜1 4〕用各種不同的溶劑/催化劑組合製浩 Sertralin 在一個50ml圓燒瓶中各放20克溶劑⑷。在2.9光種 33%的醇甲胺溶劑中加入〇.33當量（相對於所用之嗣）的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

588034 五、發明説明（ \i) 催化劑(b)。在各所予的溫度中加熱4小時。取出一 HPLC 樣品，再加熱16小時’並將式（1〇)之固體產物過瀘。然後將該HPLC樣品從產物及母液（Mutterlangl)拿掉。實驗參數與結果示於表1中：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將Sertralon ( 240.0克，0.825莫耳）與無水乙醇（ 800ml)放在一設有攪拌器與氣體管路的適當反應容器中。將此懸浮液冷却到，並將甲胺（55.0克，1.762莫耳）在液面下方（亦即在溶劑表面下方）導入。然後將甲院磺酸（l〇ml)用一注管在5分內定量供入。將反應物料在50°C加熱3小時，在70°C加熱1小時並作攪拌，以轉變成亞胺（>94%)。然後將反應混合物冷却到l〇°C，過濾，並用冷乙醇洗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

II - 表 1 實例溫度溶劑催化劑 4侧鐽雜) 部分之產率(％)含酮在母液中的相對亞 CC) ⑻ ⑻ HPLC 雜質(％) 胺的濃度(％)，HPLC 7 60 乙醇 — 76 74/2.5 17 8 60 異丙醇對-TsOH 93 81/4.5 <1 9 30 乙醇甲烷磺酸 46 84/3.2 6 10 30 異丙醇甲烷磺酸 29 86/8.5 6 11 60 三乙醇胺對-TsOH 92 77/4.0 28 12 60 乙撐乙二醇對-TsOH 93 84/3.8 <20 13 60 環己醇對-TsOH 81 64/12 18 14 30 乙醇樟腦磺酸 49 80/2.9 17 〔實例1 5〕用甲烷碏酸當倣催化劑製浩Senraliri亞胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 588034 A7 ____B7_ 五、發明説明（4 ) ( 2X250ml)。將粗濾渣在真空中乾燥經夜，產生213克乾燥N-甲基-Sertralin-亞胺。所得之亞胺的品質與產率（用HPLC測定）：

Sertralin 產率 88% 此亞胺含有： 1.8% Sertralon 〇·1% 水 0.05%甲烷磺酸（用CE測定）〔實例1 Θ〕藉著從乙醇結晶出來將Sertralin純化在一具有攪拌器、氮管路、回流冷却器的適當反應器中放入實例15的12克Sertralin亞胺（溶在200ml乙醇中 )。將攪拌器起動，並將反應混合物加熱到回流溫度，直到呈澄淸溶液爲止。將溶液慢慢冷却到20°C，其中該產物沈澱。將懸浮液過濾，將濾渣用該溶劑淸洗並乾燥。得到10.6克Sertralin亞胺，其組成如下（HPLC) ·· 88%的Sertralin亞胺產率此亞胺含： 0.2% Sertralon <0.05%的水 <0.001%甲烷磺酸（用CE測定）。利用結晶可將產物純度改善且將1有干擾性的雜質如水或殘留催化劑分離。〔實例1 7〕無俏化劑（异，實例1 )製造Sertraiin亞胺亞胺的品質與產率如下（用HPLC): _^___— __20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 588034 A7 _ B7 五、發明説明（以） 84%的Sertralin亞胺產率此亞胺含： 5% Sertralon 0.1%水〔實例1 8〕由無催化劑製造的產物將Sertralin結晶出來來自實例16的亞胺的結晶作業係在480mg的活性炭的情形下達成，在1小時回流後，作熱澄淸過濾（在T> 70°C)，然後冷却。得到以下結果： 88%的Sertralin亞胺產率此亞胺含有： 0.2% Sertralon <0.05%水〔實例1 9〕在沸點以上（在高懕下）Semalin在乙醇中結晶在具有攪拌器的一適當壓力反應容器中放入10克實例18的Sertralin亞胺（溶在20ml乙醇中）。在攪拌下將此反應混合物加熱到ll〇°C〜115°C (壓力範圍2〜5巴）直到呈澄淸溶液爲止。將此溶液慢慢冷却到20°C，其中該產物沈澱。將懸浮過濾，將濾渣用該溶劑淸洗並乾燥。得到8.6克Sertralin亞胺，具有以下組成（HPLC): 86%的Sertralin亞胺產率此亞胺含： 0.9% Sertralon L-------24--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

588034 A7 B7 五、發明説明（丨(/ ) < 0.05%水 0.001%甲烷磺酸（用CE測定） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

588034 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中： Ri表示氫， R2與R3表示氯。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中：該質子性溶劑爲乙醇或異丙醇。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中：該催化劑爲一種磺酸。 7 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中： .該催化劑爲對甲苯磺酸、甲烷磺酸或樟腦10-磺酸。 8 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中·· 該式（1)的化合物在製造時連續地從反應介質結晶出來，然後過濾掉。 9 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中：該過濾物用於反應以製造式（1)的化合物。 1 〇 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中：該式(2)化合物對甲胺之莫耳比例爲1 : 1到1 : 100。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 公告衣I 申請曰期案號類別 (以上各棚由本局填註）

588034 A4 C4 雲1 修止本專利説明書發明一、名稱新型中文酮亞胺的製造方法英文 Process for the production of ketimines 姓名 ⑴馬克托曼 (2)彼特赫羅德一發明i 一、創作國籍瑞士住、居所 (1)瑞士 4412努格拉，奧瑟多夫街10號 ⑵瑞士 4057巴賽爾城，恩特爾來茵街124號姓名 (名稱）汽巴特用化學品控股公司國籍瑞士三、申請人住、居所 (事務所）瑞士 4057巴賽爾城，克律貝街141號代表人姓名 ⑴漢斯·培特.威特林 ⑵妮可爾科克 __ί---- 裝訂線 ---1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）