CN111138333A - 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法 - Google Patents
一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷的制备方法。本发明公开的如式III所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应，以高收率和高ee值得到如III所示的化合物。该制备方法反应条件简单，操作方便，成本低，工业价值强。
Description
技术领域
本发明涉及一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法。
背景技术
拉罗替尼(larotrectinib，LOXO-101)是一种新型的原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂，在治疗疼痛，炎症，癌症和某些传染性疾病等方面，效果显著，具有广谱和高效的优点。(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(化合物1)是其合成过程中的一个关键中间体，但吡咯烷氮原子α位手性芳基的引入较为困难，使得得到光学纯的化合物1成为一个有挑战性的工作。目前报道的一些化合物1的合成方法均存在ee值较低、使用昂贵催化剂或收率较低的缺点，并不适合工业化生产。
CN102264736B报道通过四氢吡咯α位C-H键制备金属试剂，在手性配体(-)-金雀花碱的诱导下，和芳基卤代物进行偶联，再脱除保护基得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷。虽然整体收率达到了61％，但是ee值仅有93％。并且第一步异丁基锂拔氢时需要低温-78℃，使用的催化剂和配体都比较昂贵，合成中使用了当量级(1.2当量)的手性配体，非常不经济，并且操作繁琐，不适用于工业化生产。
CN104114553A中通过引入手性辅基进行不对称合成，整体路线收率较低。并且由于使用引入手性辅基的策略，增加了额外的上保护基和脱除保护基的步骤，使得反应步骤较长。
CN107428760A中先将5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(化合物2)进行不对称还原，得到ee值为75-85％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷，再通过D-苹果酸进一步拆分，得到ee值大于96％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的(R)-2-羟基-琥珀酸盐。其不对称还原时使用的铱催化剂及手性配体价格昂贵，难以用于商业化生产。
综上所述，现有技术中使用的手性合成或不对称还原后再拆分的方法均存在各种缺陷，例如反应条件苛刻、产物ee值较低或使用昂贵催化剂等，均不适用于工业化生产。因此，开发高效的、适合工业化生产的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的合成方法显得尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷不对称合成反应条件苛刻，且步骤较长，收率不高，而先使用不对称还原，再使用拆分剂进一步拆分时，不对称还原时使用的铱催化剂及手性配体价格昂贵，不适用于工业化生产的缺陷，而提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法，该制备方法反应条件简单，操作方便，成本低，收率高，ee值高，工业价值强。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应即可，
其中，
R1和R2独立地为卤素、羟基、氰基、-NR3R4、-COOR5、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3、R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；如式II所示的化合物为
的混合物；其中
摩尔比不做具体限定。
在本发明的一优选实施方案中，当R1或R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
在本发明的一优选实施方案中，当R3、R4或R5为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，优选为甲基。
在本发明的一优选实施方案中，当R1或R2为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，优选为甲基。
在本发明的一优选实施方案中，当R1或R2为卤素取代的C1-C6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴、碘，当卤素为多个时，所述的卤素相同或不同，所述的卤素优选为氟。所述的卤素取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基为C1-C3烷基，优选为甲基。所述的R1和R2优选为-CF3。
在本发明的一优选实施方案中，当R1或R2为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，优选为甲氧基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的R1优选为氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-CH3、-CF3、-OCH3，进一步优选为-CH3。
在本发明的一优选实施方案中，所述的R2优选为氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-CH3、-CF3、-OCH3，进一步优选为-CH3。
在本发明的一优选实施方案中，所述的R1和R2相同。
在本发明的一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下任一化合物：
在本发明的一优选实施方案中，所述的如式II所示的化合物中
摩尔比为1:1。
在本发明中，如式III所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，如醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选为醇类溶剂，进一步优选为甲醇。
在本发明中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的反应温度可为本领域常规的温度，如10℃～65℃。
在本发明中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的反应时间可为本领域常规的时间，如5～10小时，优选为7～8小时。
在本发明的一优选实施方案中，所述的如式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物混合后，先在10℃～30℃下进行反应，优选为在25℃下进行反应；再在40℃～60℃下进行反应；然后在10℃～30℃下进行反应，优选为在25℃下进行反应。
在本发明的一优选实施方案中，所述的如式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物混合后，先在10℃～30℃下反应5～20分钟，优选为反应10分钟；再在40℃～60℃下反应1～3小时，优选为反应2小时，然后在10℃～30℃下反应4～6小时，优选为反应5小时。
在本发明中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示的化合物在所述的有机溶剂中的浓度可为本领域该类反应的常规浓度，如0.01～1g/ml，优选为0.05～0.2g/ml(例如0.1g/ml，0.125g/ml)。
在本发明中，所述如式III所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示的化合物和所述的如式I所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应的常规摩尔比，如0.1:1～1:0.1，优选为0.5:1～1:0.5(例如1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.4)。
在本发明的一优选实施方案中，所述如式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：所述的如式II所示的化合物与所述的有机溶剂混合，再加入所述的如式I所示的化合物，反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，所述如式III所示化合物的制备方法，还包括后处理操作，所述的后处理操作为本领域常规的后处理操作，优选为过滤和洗涤，和/或纯化。所述的过滤可为本领域常规的过滤方式，如滤纸过滤，离心过滤。所述的洗涤所用的洗涤溶剂为本领域常规的洗涤溶剂，如醇类溶剂，优选为甲醇。所述的纯化可为本领域常规的纯化方法，如打浆或重结晶，优选为打浆。所述的打浆所使用的打浆溶剂为本领域常规的打浆溶剂，如甲醇，和醚类溶剂、烷烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种的混合溶剂。所述的醚类溶剂可为本领域常规的醚类溶剂，如乙醚或甲基叔丁基醚，优选为甲基叔丁基醚。所述的烷烃类溶剂可为本领域常规的烷烃类溶剂，如己烷。所述的酯类溶剂可为本领域常规的酯类溶剂，如乙酸乙酯。所述的打浆溶剂优选为甲醇和醚类溶剂的混合液(例如甲醇和甲基叔丁基醚，体积比为2.5:1)。所述的如式III所示的化合物的质量和所述打浆溶剂的体积比可为1:2g/mL～1:4g/mL(例如1:3g/mL)。所述的打浆温度可为本领域常规的打浆温度，如30℃～70℃，优选为40℃～60℃(例如50℃)。所述的打浆时间可为本领域常规的打浆时间，如0.5～2小时，优选为1小时。
所述如式III所示化合物的制备方法，其还可包括以下步骤：溶剂中，在还原剂的作用下，将2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷进行如下所示的环内亚胺还原反应，得到所述的如式II所示的化合物即可，
在本发明中，如式II所示化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，如醇类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选为甲醇。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂优选为醇类溶剂和水的混合液(例如甲醇和水的混合液，体积比为4:1)。
在本发明中，如式II所示化合物的制备方法中，所述的还原剂可为本领域该类反应常规的亚胺还原剂，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硅烷和氢气中的一种或多种，优选为硼氢化钠。
在本发明中，如式II所示化合物的制备方法中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，如10℃～50℃，优选为20℃～30℃(例如25℃)。
在本发明中，如式II所示化合物的制备方法中，所述反应的反应时间可为本领域该类反应常规的反应时间，如0.5～5小时，优选为1～3小时(例如2小时)。
在本发明中，如式II所示化合物的制备方法中，所述的2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷在所述的溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，如0.01～0.2mol/L，优选为0.03～0.09mol/L(例如0.063mol/L)。
在本发明中，如式II所示化合物的制备方法中，所述的2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷和所述的还原剂的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，如1:1～1:5，优选为1:1.5～1:3(例如1:2)。
在本发明的一优选实施方案中，如式II所示的化合物的合成方法，其包括以下步骤：将2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷和所述的溶剂加入到反应容器中，分批加入所述的还原剂反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，如式II所示化合物的制备方法中，反应结束后还包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，包括淬灭反应、碱化，萃取、干燥或浓缩。
在本发明的一优选实施方案中，如式II所示化合物的制备方法中，所述的淬灭反应所用的溶液可为本领域该类反应常规的淬灭溶液(如盐酸溶液)。所述碱化所用的溶液可为本领域常规的碱化溶液(如氢氧化钠溶液)。所述萃取所用的溶剂可为本领域常规的溶剂(如二氯甲烷)。所述干燥所用的干燥剂可为本领域常规的干燥剂(如硫酸钠)。所述浓缩的方式可为本领域常规的浓缩方式，如减压浓缩。
本发明还提供一种如式III所示的化合物，
其中，R1和R2的定义如上所述。
本发明还提供了一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式III所示的化合物经过如下所示的反应，即可得(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷，
其中，R1和R2如上所定义。
所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法中，如式III所示的化合物的制备方法如前所述。
在本发明中，所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，优选为水和卤代烷烃的混合溶剂。所述的卤代烷烃可为一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，如MOH。所述的M为碱金属，如锂、钠、钾、铷或铯，优选为钠。
在本发明中，所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法中，所述的如式III所示的化合物在所述溶剂中的摩尔浓度为本领域该类制备方法常规的摩尔浓度，如0.01～0.2mol/L，优选为0.05～0.15mol/L(例如0.098mol/L)。
在本发明中，所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法中，所述的如式III所示的化合物和所述的碱的摩尔比可为本领域该类制备方法常规的摩尔比，如0.1:1～0.9:1，优选为0.2:1～0.4:1(例如0.29:1)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法，其包括以下步骤：将如式III所示的化合物和所述的溶剂混合，再加入所述的碱即可。
在本发明的一优选实施方案中，所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法，其还包括后处理步骤，所述的后处理步骤为本领域常规的后处理步骤，优选为搅拌，分液，浓缩。
在本发明的一优选实施方案中，所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法中，所述搅拌的时间可为本领域该类反应常规的搅拌时间，如1～30min，优选为3～15min(例如10min)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法中，所述的分液可为本领域常规的分液方式，如用分液漏斗分液。
在本发明的一优选实施方案中，所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法中，所述的浓缩可为本领域常规的浓缩方式，如减压浓缩。
本发明还提供了如式I所示化合物用于拆分2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷上的应用，其中2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷为
的混合物。
本发明还提供了如式I所示化合物作为拆分剂在制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷上的应用，
本发明还提供了一种如式III所示化合物在制备LOXO-101中的应用。
本发明还提供了一种LOXO-101中的制备方法，其包括以下步骤：
其中，R1和R2如上所述；
如式II所示的化合物的制备方法如前所述；
如式III所示的化合物的制备方法如前所述；
如式V所示的化合物制备LOXO-101的方法参见专利文献CN107428760A，第47页[0301]-[0304]；
如式V所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式III所示的化合物和如式IV所示的化合物进行反应即可。
本发明中，所述如式V所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，如醇类溶剂和/或醚类溶剂。所述的醇类溶剂优选为甲醇。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的有机溶剂优选为乙醇和四氢呋喃的混合溶剂(体积比为4:1)。
本发明中，所述如式V所示的化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，如有机胺，优选为三乙胺。
在本发明中，所述的如式V所示化合物的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域常规的温度，如40℃～70℃，优选为50～55℃。
在本发明中，所述如式V所示化合物的制备方法中，所述的反应的时间可为本领域常规的时间，如1～5小时，优选为2～4小时(例如3小时)。
在本发明中，所述如式V所示的化合物的制备方法中，所述的如式III所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，如0.1～0.5mol/L，优选为0.2～0.4mol/L(例如0.281mol/L)。
在本发明中，所述如式V所示的化合物的制备方法中，所述的如式III所示化合物和如式IV所示化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，如1:1.01～1:2，优选为1:1.01～1:1.1(例如1:1.05)。
在本发明中，所述如式V所示的化合物的制备方法中，所述的如式III所示化合物和所述的碱的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，如1:1～1:10，优选为1:2～1:4(例如1:3.53)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的如式V化合物的制备方法，其包括以下步骤：将如式III所示的化合物和所述的IV所示的化合物加入到所述的有机溶剂，在加入所述的碱，反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，所述如式V所示化合物的制备方法，还包括后处理操作，所述的后处理操作可为本领域常规的后处理操作，优选为淬灭反应、搅拌、过滤、洗涤或烘干。所述的淬灭反应所用溶剂可为本领域常用溶剂(如水)。所述的淬灭反应的温度可为本领域常规温度，如20℃～30℃，优选为25℃。所述的搅拌可为本领域常规搅拌。所述搅拌的温度可为本领域常规温度，如0℃～10℃，优选为5℃。所述的洗涤所用的溶剂可为本领域常规的洗涤溶剂(如水)。所述的过滤可为本领域常规的过滤(如滤纸过滤)。所述的烘干可为本领域常规的烘干方式(如烘箱烘干)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：(1)反应条件简单，操作方便，成本低：(2)收率高，ee值高；(3)工业价值强。
附图说明
图1为市售(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷苹果酸盐手性HPLC检测谱图。
图2为实施例1中得到的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸盐的手性HPLC检测谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。其中，MS(ESI)为电子轰击质谱；1H NMR指核磁共振氢谱；ee值指对映体过量。
下述ee值由手性HPLC测定，条件：手性柱类型IF 4.6*250mm,5um,流动相为异丙醇：正己烷：二乙胺＝2％：98％：0.1％,流速＝1mL/min。
实施例1
1、2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的合成
将2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷(50g,276mmol)和甲醇：水(4:1，438ml)加入1L反应瓶，冷却至5-10℃，分批加入硼氢化钠(21g,552mmol)，在25℃搅拌2h。1mol/L盐酸加入到反应中进行淬灭，再用2mol/L氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物49g，收率：97％，ee：0.68％，MS(ESI):m/z 184(M+H+)。
2、(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸盐的合成
2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(76.6g，418mmol)加入2L三口瓶中，加入766ml甲醇，紧接着加入拆分剂L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸(161.5g,418mmol)，25℃搅拌10分钟，加热至50℃，搅拌2h，然后降至25℃，在25℃下搅拌5h，过滤，76ml甲醇淋洗，得到103.8g固体(ee：94.2％)。将此固体加入1L反应瓶中，加入甲醇(230ml)，甲基叔丁基醚(92ml)，50℃加热1h，降至25℃，过滤，甲基叔丁基醚(76.6ml)洗涤，得到95.4g固体，收率：40％，ee：98.0％.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.80-2.00(m,3H),2.16-2.20(m,1H),2.37(s,6H),3.18-3.27(m,2H),4.65(m,1H),5.65(s,2H),7.20-7.26(m,2H),7.32(d,J＝8Hz,4H),7.43-7.47(m,1H),7.86(d,J＝8Hz,4H)(其中拆分剂和胺比例为1:1)。MS(ESI):m/z 184(M+H+),408(M+Na+)。
3、(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备
将(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸盐(28.4g,49.9mmol，ee>99.0％)加入500ml圆底烧瓶，紧接着加入二氯甲烷(340ml)和水(85ml)，然后慢慢加入2mol/L氢氧化钠水溶液(85ml)，搅拌10min，静置分液，浓缩有机相得到9.0g产物，收率：98.7％，ee>99.0％。MS(ESI):m/z 184(M+H+)，
4、(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯-1-基)-3-硝基吡唑[1,5-a]嘧啶的制备
将(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸盐(45g，79mmol)和3-硝基-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶(16.5g,83mmol)加入2L反应瓶中，加入乙醇(225ml),四氢呋喃(56ml),降温至0-5℃，然后慢慢滴加三乙胺(27.9g，278mmol)，升温至50-55℃，反应3h。降温至25℃，慢慢加入水(337ml)，降温至5℃，搅拌1h，过滤，90ml水洗涤，烘干得到固体26.2g，收率：95.5％,HPLC>99.0％.MS(ESI):m/z 346(M+H+)。
实施例2
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(5g，1eq)转移至装有15体积甲醇(75ml)的反应瓶中。添加L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸(10.5g，1.05eq)，且将混合物加热至65℃，固体全部溶解，使溶液降温至25℃，在约55℃下，利用(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸盐(ee>97％)对溶液结晶，并25℃下搅拌过夜。过滤，用甲醇(10ml)洗涤固体，在55℃下真空干燥固体，收率：38.5％，ee：96.2％。
实施例3
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(3g，1eq)转移至装有10体积甲醇(30ml)的反应瓶中。添加L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸(5g，0.8eq)，25℃搅拌10分钟，将混合物加热至50℃，搅拌2h，然后降至25℃，在25℃下搅拌5h，过滤，3ml甲醇淋洗，得到3.3g固体，收率：35％,ee：94.2％。
实施例4
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(3g，1eq)转移至装有10体积甲醇(30ml)的反应瓶中。添加L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸(7.6g，1.2eq)，25℃搅拌10分钟，将混合物加热至50℃，搅拌2h，然后降至25℃，在25℃下搅拌5h，过滤，3ml甲醇淋洗，得到3.3g固体，收率：40.2％,ee：95.1％。
实施例5
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(3g，1eq)转移至装有10体积甲醇(30ml)的反应瓶中。添加L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸(8.8g，1.4eq)，25℃搅拌10分钟，将混合物加热至50℃，搅拌2h，然后降至25℃，在25℃下搅拌5h，过滤，3ml甲醇淋洗，得到3.8g固体，收率：40.8％,ee：93.2％。
实施例6
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(3g，1eq)转移至装有8体积甲醇(24ml)的反应瓶中。添加L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸(6.3g，1.0eq)，25℃搅拌10分钟，将混合物加热至50℃，搅拌2h，在25℃下搅拌5h，过滤，3ml甲醇淋洗，得到4.5g固体，收率：40.1％,ee：94.7％。
按市售(来源：江苏正济药业股份有限公司)或对比实施例2的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的(R)-2-羟基-琥珀酸盐，与本发明的制备方法制得的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸盐进行手性HPLC分析，两者保留时间基本一致(分别为6.822分钟和6.854分钟)，确定产物构型。手性HPLC测定，条件：手性柱类型IF 4.6*250mm,5um,流动相为异丙醇：正己烷：二乙胺＝2％：98％：0.1％,流速＝1mL/min。
对比实施例1
将2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(0.5g,1.0eq)，溶剂(5ml)加入到50ml反应瓶中，后加入拆分剂(1eq)，50℃搅拌2h，然后自然冷却至25℃，25℃下搅拌5h，过滤，测试固体ee以及母液ee，具体见表1。
表1拆分剂拆分结果
其中，a：析出固体的ee值；b：母液的ee值；c：负号代表S异构体过量；N/A：无固体析出。
对比实施例2
将实施例1中得到的2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(5g，1eq)转移至装有15体积乙醇(75ml)的反应瓶中。添加D-苹果酸(3.84g，1.05eq)，且将混合物加热至65℃，固体全部溶解，使溶液降温至25℃，在约55℃下，利用(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的(R)-2-羟基-琥珀酸盐(ee>97％)对溶液结晶，并室温下搅拌过夜。过滤，用乙醇(10ml)洗涤固体，在55℃下真空干燥固体，测试固体ee：50.5％，收率：56％。
Claims (10)
1.一种如式III所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应即可，
其中，R1和R2同时为甲基；
如式II所示的化合物为
的混合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示的化合物中
摩尔比为1:1；
和/或，所述的有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的反应温度为10℃～65℃；
和/或，所述的反应时间为5～10小时；
和/或，所述的如式II所示的化合物在所述的有机溶剂中的浓度为0.01～1g/ml；
和/或，所述的如式II所示的化合物和所述的如式I所示的化合物的摩尔比为0.1:1～1:0.1。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇；
和/或，所述的反应时间为7～8小时；
和/或，所述的如式II所示的化合物在所述的有机溶剂中的浓度为0.05～0.2g/ml；
和/或，所述的如式II所示的化合物和所述的如式I所示的化合物的摩尔比为0.5:1～1:0.5。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物混合后，先在10℃～30℃下进行反应，再在40℃～60℃下进行反应，然后在10℃～30℃下进行反应。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：溶剂中，在还原剂的作用下，将2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷进行如下所示的环内亚胺还原反应，得到如式II所示的化合物即可，
6.如权利要求5所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选为甲醇；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述的溶剂优选为醇类溶剂和水的混合液；
和/或，所述的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硅烷和氢气中的一种或多种，优选为硼氢化钠；
和/或，所述反应的反应温度为10℃～50℃，优选为20℃～30℃；
和/或，所述反应的反应时间为0.5～5小时，优选为1～3小时；
和/或，所述的2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷在所述的溶剂中的摩尔浓度为0.01～0.2mol/L，优选为0.03～0.09mol/L；
和/或，所述的2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷和所述的还原剂的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1.5～1:3。
7.一种如式III所示的化合物，
其中，R1和R2如权利要求1所定义。
8.一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式III所示的化合物经过如下所示的反应，即可得(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷，
其中，R1和R2如权利要求1所定义。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水和卤代烷烃的混合溶剂；所述的卤代烷烃为一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
和/或，所述的碱为MOH；所述的M为碱金属，优选为锂、钠、钾、铷或铯，进一步优选为钠；
和/或，所述的如式III所示的化合物在所述溶剂中的摩尔浓度为0.01～0.2mol/L，优选为0.05～0.15mol/L；
和/或，所述的如式III所示的化合物和所述的碱的摩尔比为0.1:1～0.9:1，优选为0.2:1～0.4:1。
10.一种如式III所示化合物在制备LOXO-101中的应用。
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