CN109956865B - 一种西格列汀中间体的制备方法 - Google Patents

一种西格列汀中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109956865B
CN109956865B CN201711403311.2A CN201711403311A CN109956865B CN 109956865 B CN109956865 B CN 109956865B CN 201711403311 A CN201711403311 A CN 201711403311A CN 109956865 B CN109956865 B CN 109956865B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
solvent
preparation
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201711403311.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109956865A (zh
Inventor
高照波
张现毅
贺志
梅义将
郑辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Raybow Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Raybow Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Raybow Pharmaceutical Co ltd filed Critical Zhejiang Raybow Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201711403311.2A priority Critical patent/CN109956865B/zh
Publication of CN109956865A publication Critical patent/CN109956865A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109956865B publication Critical patent/CN109956865B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种西格列汀中间体的制备方法，所述的中间体具有如下式A结构：
Figure DDA0001519826280000011
其中，R1，R2相同或不同的为氢或C1‑C5的烷基，较优选地，R1为叔丁基，R2为氢。

Description

一种西格列汀中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种西格列汀中间体的制备方法。
背景技术
西格列汀(Sitagliptin)，化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺，结构式如下：
Figure BDA0001519826270000011
它是美国默克(Merck)公司研发的二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂的第一个产品。2006年10月，其磷酸盐一水合物作为首个二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。该药的优点是不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加。
现有技术中，4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物(结构式A)
Figure BDA0001519826270000012
是合成西格列汀的中间体化合物，进一步生成烯胺化合物后，参考US7468459中的方法，经不对称催化的方法可以进一步制备得到手性胺中间体式8化合物，如参考EP2423178A1中提供的方法，手性胺中间体化合物进一步与式9化合物经缩合反应制备得到式10化合物，再经脱氨基保护基制备得到西格列汀，反应路线如下：
Figure BDA0001519826270000013
现有技术中，如浙江大学的中国专利CN102320957B中，公开了西格列汀中间体4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制备方法，然而，收率偏低。并且，经重复该篇专利的技术，发现反应根本无法进行。
因而，有必要开发一种收率高，具备工业化应用前景的西格列汀中间体4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制备路线。
发明内容
本发明提供了一种西格列汀中间体4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制备方法，原料方便易得，成本低，收率高，适宜于工业化生产制备。
为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：
首先，本发明提供的西格列汀中间体，是一种具有如下式A结构的化合物：
Figure BDA0001519826270000021
其中，R1，R2相同或不同的为氢或C1-C5的烷基，较优选地，R1为叔丁基，R2为氢。
本发明提供了一种西格列汀中间体4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制备方法，由2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物与有机金属试剂反应后，经酸处理制备。反应方程式如下：
Figure BDA0001519826270000022
其中，R1，R2相同或不同的为氢或C1-C5的烷基；Metal为金属试剂；X为卤素。
进一步地，本发明提供了一种西格列汀中间体4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制备方法，由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在活化试剂的作用下反应后，经酸处理制备得到。反应方程式如下：
Figure BDA0001519826270000023
其中，R1，R2，Metal和X的定义与上述相同。
更进一步地，本发明提供了一种西格列汀中间体4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制备方法，由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在活化试剂的作用下，在有机溶剂中，反应后经酸处理制备得到。反应方程式如下：
Figure BDA0001519826270000031
其中，R1，R2，Metal和X的定义与上述相同。
较优选地，本发明提供了式A-1化合物的制备方法，由2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物与有机金属试剂反应后，经酸处理制备。反应方程式如下：
Figure BDA0001519826270000032
其中，Metal为金属，如锌粉等。X为卤素，如溴或氯等。
更优选地，本发明提供的式A-1结构化合物的制备方法，由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在活化试剂的作用下反应后，经酸处理制备得到。反应方程式如下：
Figure BDA0001519826270000033
其中，Metal为金属，如锌粉等。X为卤素，如溴或氯等。
最优选地，本发明提供的式A-1结构化合物的制备方法，由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在活化试剂的作用下，在有机溶剂中，反应后经酸处理制备得到。反应方程式如下：
Figure BDA0001519826270000041
其中，Metal为金属，如锌粉等。X为卤素，如溴或氯等。
上述反应中，反应温度为35℃～45℃。
所述有机金属试剂由金属如锌粉等与
Figure BDA0001519826270000044
-卤代酯化合物反应形成，。
Figure BDA0001519826270000042
上述反应中，所述活化试剂为卤代硅烷类。上述反应中，所述酸为无机酸，所述无机酸可以为盐酸等。
上述反应中，所述有机溶剂为醚类溶剂或芳烃类溶剂的单一溶剂或混合溶剂。所述醚类溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环等。所述芳烃类溶剂为甲苯，二甲苯或苯等。
本发明提供的比较优选的实施方式为：在有机溶剂中，在活化试剂的作用下，
Figure BDA0001519826270000045
-卤代酯化合物和锌试剂形成的有机锌试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物在三甲基氯硅烷的作用下，在35℃～45℃反应后，经酸处理制备得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁基酯。
所述有机溶剂为醚类溶剂或芳烃类溶剂的单一溶剂或混合溶剂，较优选地为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；
所述酸为无机酸如盐酸等，较优选地为盐酸。
所述活化试剂为卤代硅烷类，较优选地，为三甲基氯硅烷。
本发明上述酮酸酯化合物进一步经缩合反应可以用于制备酮酰胺化合物，反应方程式为：
Figure BDA0001519826270000043
所述缩合反应的活化试剂为氯甲酸乙酯或草酰氯，R1与上述定义相同。
较优选的是，由酮酸酯化合物经水解反应，缩合反应两步制备酮酰胺化合物，
Figure BDA0001519826270000051
所述缩合反应的活化试剂为氯甲酸乙酯或草酰氯，R1与上述定义相同。
本发明提供的一种西格列汀中间体4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制备方法，原料方便易得，成本低，收率高，适宜于工业化生产制备。因此本发明提供的技术方案在工业上具有很高的应用价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：
Figure BDA0001519826270000052
1000ml三口烧瓶中加入四氢呋喃(450g)和锌粉(46.09g,704mmol)，启动磁力搅拌。氮气保护下滴入三甲基氯硅烷(3.8g,35mmol)，升温至40～45℃，搅拌。氮气保护下于40～45℃滴加溴乙酸叔丁酯(78.0g,400mmol)和四氢呋喃(150g)的混合溶液，滴完。氮气保护下向反应液中加入2,4,5-三氟苯乙腈(40.0g,234mmol)，40～45℃反应。反应结束后，过滤，滤饼用四氢呋喃(100g)淋洗。滤液中滴加入10％盐酸水溶液(200mL)，搅拌。30～35℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入二氯甲烷(300mL)，搅拌。分层，取下层有机相，弃上层水相。有机相用10％氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得桔黄色油状物(64.40g,223.4mmol)，即酮叔丁酯化合物，摩尔收率95.5％，纯度99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.45(s，2H)，3.84(s，2H)，6.91～6.98(m，1H)，7.00～7.07(m，1H)。MS(ESI)：m/z 289.0846[M+H]+
实施例2：
重复CN102320957中的实施例1
25℃条件下，向250ml三口瓶中加入50ml的四氢呋喃，搅拌下加入8.56g2,4,5-三氟苯乙腈(50mmol)，搅拌10分钟之后加入6.54g活化锌(100mmol)，继续搅拌30分钟。向体系中缓慢滴加12.53g
Figure BDA0001519826270000063
-溴代乙酸乙酯(75mmol)，滴加结束，继续搅拌两个小时，反应结束。向体系中加入2.30g氢氧化钠(75mmol)，搅拌半个小时，滴加0.5mmol/l的烯盐酸，直至pH值变成4,0～10℃条件下重结晶，过滤干燥，无法得到目标产物。
实施例3：重复CN102320957中的实施例2无法得到产物
实施例4：重复CN102320957中的实施例3无法得到产物
实施例5：
Figure BDA0001519826270000061
1000ml三口烧瓶中加入四氢呋喃(450g)和锌粉(46.09g,704mmol)，启动磁力搅拌。氮气保护下滴入三甲基氯硅烷(3.8g,35mmol)，升温至40～45℃，搅拌。氮气保护下于40～45℃滴加溴乙酸乙酯(66.8g,400mmol)和四氢呋喃(150g)的混合溶液，滴完。氮气保护下向反应液中加入2,4,5-三氟苯乙腈(40.0g,234mmol)，40～45℃反应。反应结束后，过滤，滤饼用四氢呋喃(100g)淋洗。滤液中滴加入10％盐酸水溶液(200mL)，搅拌。30～35℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入二氯甲烷(300mL)，搅拌。分层，取下层有机相，弃上层水相。有机相用10％氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得桔黄色油状物(56.24g,216.1mmol)，即酮叔丁酯化合物，摩尔收率92.5％，纯度95％。
实施例6：
Figure BDA0001519826270000062
100ml单口烧瓶中加入二氯甲烷(50ml)和实施例7制备得到的酮叔丁酯化合物(2.7g，9.37mmol)，搅拌溶解。于10～15℃加入三氟乙酸(5.0ml，67.31mmol)后升温至25～30℃搅拌反应。反应完全，加入水，搅拌。分层，取下层有机相，弃上层水相。有机相加入5％氯化钠水溶液洗涤后于30～40℃减压浓缩至干，得类白色固体(2.0g，8.61mmol)，即酮酸化合物，摩尔收率91.94％。
实施例7：
Figure BDA0001519826270000071
250ml三口瓶中加入二氯甲烷(100ml)和实施例8制备得到的酮酸化合物(10.0g，43.07mmol)，搅拌溶解。于10～15℃滴加草酰氯(6.56g，51.68mmol)，滴加完成，升温至30～35℃搅拌反应。反应完全，于30～40℃减压浓缩至干得淡黄色液体(10.91g，43.64mmol)，250ml三口烧瓶中加入二氯甲烷(100ml)，三乙胺(5.79g，57.24mmol)和上述淡黄色液体(10.0g，52.04mmol)，搅拌溶解。降温至0～5℃滴加式a化合物的游离碱(13.0g，52.04mmol)/二氯甲烷(20ml)溶液，滴加完成，滴加完成后升温至10～15℃搅拌反应。反应完成，加入水，搅拌。分层，取下层有机相，弃上层水相。有机相加入5％氯化钠水溶液洗涤后于30～40℃减压浓缩至干，得类白色固体(19.24g，47.36mmol)，即酮酰胺化合物，摩尔收率91％。

Claims (3)

1.一种酮酰胺化合物的制备方法，其特征在于，由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在三甲基氯硅烷的作用下，在有机溶剂中，反应后经酸处理制备得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物，反应方程式为：
Figure FDA0003745641070000011
式中R1为叔丁基，R2为H，Metal为锌；X为卤素；R4为H，R3为叔丁基；
反应温度为35℃～45℃；
反应溶剂为醚类溶剂或芳烃类溶剂的单一溶剂或混合溶剂；
再由上述的A化合物经缩合反应制备得到酮酰胺化合物，反应方程式为：
Figure FDA0003745641070000012
所述有机金属试剂由锌与α-卤代酯化合物反应形成；
Figure FDA0003745641070000013
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸为无机酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的活化试剂为氯甲酸乙酯或草酰氯。
CN201711403311.2A 2017-12-22 2017-12-22 一种西格列汀中间体的制备方法 Active CN109956865B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711403311.2A CN109956865B (zh) 2017-12-22 2017-12-22 一种西格列汀中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711403311.2A CN109956865B (zh) 2017-12-22 2017-12-22 一种西格列汀中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109956865A CN109956865A (zh) 2019-07-02
CN109956865B true CN109956865B (zh) 2022-09-13

Family

ID=67019170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711403311.2A Active CN109956865B (zh) 2017-12-22 2017-12-22 一种西格列汀中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109956865B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109956890B (zh) * 2017-12-23 2022-05-10 浙江九洲药业股份有限公司 一种西格列汀中间体的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009090054A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Grünenthal GmbH Substituted sulfonamide derivatives
CN102320957A (zh) * 2011-07-28 2012-01-18 浙江大学 一种制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法
CN102702205A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
CN104987338A (zh) * 2015-07-30 2015-10-21 新发药业有限公司 一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法
CN105601504A (zh) * 2016-03-30 2016-05-25 郑州西格玛化工有限公司 一种2-(2-氟-4-联苯基)丙酸的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102838549A (zh) * 2011-06-23 2012-12-26 北京大学 具有抗hiv病毒作用的新一类1,5,6-取代嘧啶衍生物
CN106146408B (zh) * 2015-04-20 2018-12-25 北京大学 2,5,6位取代嘧啶酮衍生物的制备方法及其作为抗乙肝病毒药物的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009090054A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Grünenthal GmbH Substituted sulfonamide derivatives
CN102320957A (zh) * 2011-07-28 2012-01-18 浙江大学 一种制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法
CN102702205A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
CN104987338A (zh) * 2015-07-30 2015-10-21 新发药业有限公司 一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法
CN105601504A (zh) * 2016-03-30 2016-05-25 郑州西格玛化工有限公司 一种2-(2-氟-4-联苯基)丙酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Novel Synthesis of Methyl Ketones Based on the Blaise Reaction;H. Surya Prakash Rao etal.;《Synthetic Communications》;20091231;第39卷;第1825-1834页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109956865A (zh) 2019-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101290029B1 (ko) 시타글립틴의 중간체 제조방법
AU2020201261B2 (en) Process for preparing BTK inhibitors
CN114891004B (zh) 一种西格列汀中间体化合物的制备方法
AU2022201572B2 (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2008074194A1 (fr) Procédé de préparation du sildénafil et de ses intermédiaires
JP6811717B2 (ja) トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法
JP6985367B2 (ja) 新規化合物および方法
CN101076521B (zh) 毒蝇碱受体拮抗药的制备方法及其中间体
CN109956865B (zh) 一种西格列汀中间体的制备方法
AU2018256494B2 (en) Method for the preparation of (1,2,4)-triazolo(4,3-A)pyridines
TWI785660B (zh) 嘧啶基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基甲酮衍生物及其鹽之製備
KR20200061058A (ko) 비스플루오로술포닐 이미드 알칼리 금속염의 제조방법 및 이에 의해 제조된 비스플루오로술포닐 이미드 알칼리 금속염
CN109928888B (zh) 一种西格列汀中间体的制备方法
US11414411B2 (en) Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof
JP5594821B2 (ja) 新規なアザカリックス［３］ピリジン及びその製造方法
JP5079809B2 (ja) （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体
KR100929414B1 (ko) 트로스피움 클로라이드의 제조방법
CN111138333A (zh) 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法
JP2006515848A (ja) シリルエーテル
TW201713632A (zh) Dota衍生物有機配位子之製備方法
JP2005179247A (ja) エステル類の製造方法
JP2011020944A (ja) ポジトロン放出源化合物の製造方法
WO2015062103A1 (zh) 2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的精制方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant