KR100929414B1 - 트로스피움 클로라이드의 제조방법 - Google Patents

트로스피움 클로라이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

항무스카린 진경제로서, 빈뇨, 야간다뇨, 과민성 방광, 절박요실금 등의 치료에 유용한 트로스피움 클로라이드의 신규한 제조방법이 개시된다. 상기 트로스피움 클로라이드의 제조방법은, 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔의 존재 하에서, 노르트로핀 벤질레이트 염산염과 1,4-디클로로부탄을 반응시켜, 트로스피움 클로라이드를 합성하는 단계; 및 상기 반응의 반응물을 여과하는 단계를 포함한다.
진경제, 요실금, 트로스피움 클로라이드, DBU

Description

트로스피움 클로라이드의 제조방법{Process for preparation of trospium chloride}
본 발명은 트로스피움 클로라이드의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 항무스카린 진경제로서, 빈뇨, 야간다뇨, 과민성 방광, 절박요실금 등의 치료에 유용한 트로스피움 클로라이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
트로스피움 클로라이드(Trospium chloride)는, 아조니아스피로노르트로핀(Azoniaspironortropine) 유도체의 하나로서, 하부 요로 폐쇄에 의하지 않은, 방광 기능 이상에 의한 빈뇨, 야간다뇨, 과민성 방광, 절박요실금 등의 치료에 유용한 화합물이다. 상기 트로스피움 클로라이드의 화학적 명칭은 (1R,3R,5S)-3-[(하이드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비씨크로[3,2,1]옥탄-8,1'-피롤리디니움]클로라이드((1R,3R,5S)-3-[(Hydroxydiphenylacetyl)oxy]spiro[8-azoniabicyclo[3,2,1] octane-8,1' -pyrrolidinium]chloride)이며, 하기 화학식 1로 표시된다.
Figure 112008001235799-pat00001
상기 트로스피움 클로라이드의 제조방법으로서, 미국특허 3,480,626호(1969년)는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 중간체로서 화학식 2로 표시되는 노르트로핀 벤질레이트(Nortropine benzilate)를 유리염기 형태로 제조한 후, 이를 화학식 3의 1,4-디클로로부탄과 반응시켜, 트로스피움 클로라이드를 합성하고, 이를 다시 에탄올-에테르에서 재결정하여 트로스피움 클로라이드를 얻는 2단계 제조방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 방법은, 염기를 사용하지 않으며, 반응시간이 길고, 수율이 낮으며(약 46%), 분자 내 고리화 반응 대신, 부반응물로서 화학식 4로 표시되는 부탄의 1번 및 4번 위치에, 1,4-노르트로핀 벤질레이트가 치환된 형태의 화합물이 다량 생성되는 단점이 있다.
Figure 112008001235799-pat00002
본 발명자들은, 트로스피움 클로라이드의 제조시 발생하는 상술한 문제, 즉 노르트로핀 벤질레이트 염산염을 유리염기 형태로 만드는 과정, 부반응물의 생성, 긴 반응시간 등의 문제점을 해결할 수 있는, 새로운 트로스피움 클로라이드의 제조방법에 대하여 연구를 진행한 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은, 단순한 반응 공정을 통하여, 고순도 및 고수율로 트로스피움 클로라이드를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 경제적으로 대량 생산에 적합한 트로스피움 클로라이드의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔의 존재 하에서, 노르트로핀 벤질레이트 염산염과 1,4-디클로로부탄을 반응시켜, 트로스피움 클로라이드를 합성하는 단계; 및 상기 반응의 반응물을 여과하는 단계를 포함하는 트로스피움 클로라이드의 제조방법을 제공한다. 여기서, 상기 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔의 사용량은 상기 노르트로핀 벤질레이트 염산염 1 당량에 대하여 2.2 내지 2.5당량이고, 상기 노르트로핀 벤질레이트 염산염 과 1,4-디클로로부탄의 반응 용매는 아세토니트릴인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 트로스피움 클로라이드의 제조방법은, 가열 환류 반응을 장시간 수행할 필요가 없고, 부반응물이 생성되지 않으며, 반응 완료 후, 생성된 결정을 단순히 여과하여 목적 화합물을 얻을 수 있는 장점이 있다. 또한, 본 발명에 따른 트로스피움 클로라이드의 제조방법은, 짧은 반응시간 동안에, 고수율 및 고순도로 트로스피움 클로라이드를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 반응 공정 단계가 최소화되어, 상업적 대량 생산 공정에 특히 적합하다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따라, 트로스피움 클로라이드를 제조하기 위해서는, 먼저, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔 (1,8-Diazabicyclo [5,4,0]undec-7-ene: DBU)의 존재 하에서, 화학식 5로 표시되는 노르트로핀 벤질레이트 염산염과 화학식 3으로 표시되는 1,4-디클로로부탄(1,4-Dichlorobutane)을 반응시켜, 트로스피움 클로라이드를 합성한다.
Figure 112008001235799-pat00003
본 발명자들은, 중간체로 생성되는 화학식 1의 3급 알킬아민(pKa 대략 11.4) 보다 염기성이 강하며, 친핵치환 반응성이 없고, 그 염기의 염산염이 반응용매인 비양자성 극성 유기용매에 용이하게 용해되는 염기를 찾기 위하여, 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU, pKa=12), 트리에틸아민(pKa=10.8), 트리부틸아민(pKa= 약 9.9) 등의 유기 3급 아민을 시험하였으나, 트리에틸아민과 트리부틸아민은 염기의 염산염이 반응용매에 용해되지 않을 뿐만 아니라, 염기성이 약하여, 반응시간이 길고, 부반응물이 생성되는 단점이 있는 반면, 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔과 같은 강 유기염기는 이와 같은 단점이 나타나지 않음을 발견하였다.
상기 반응식 2에서, 염기로 사용되는 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔은, 화학식 5로 표시된 노르트로핀 벤질레이트 염산염 1 당량에 대하여 2 내지 3당량, 바람직하게는 2.2 내지 2.5 당량 사용된다. 상기 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔의 사용량이 너무 적으면, 반응이 완결되지 않거나, 부반응물이 생성될 우려가 있으며, 너무 많으면, 특별한 이익이 없이 경제적으로 불리할 뿐이다. 상기 반응식 2에서, 화학식 3으로 표시되는 1,4-디클로로부탄은, 화학식 5로 표시되는 노르트로핀 벤질레이트 염산염 1당량에 대하여 1 내지 3당량, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 당량 사용한다. 상기 1,4-디클로로부탄의 사용량이 너무 적으면, 반응이 완결되지 않을 우려가 있고, 너무 많으면 별다른 장점이 없이, 최종 제품이 오염될 우려가 있다.
상기 반응식 2의 반응은, 반응 중에 생성되는 염기의 염산염은 용해시키는 반면, 반응 중에 생성되는 4급 아민염인 트로스피움 클로라이드를 석출시키는 유기용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다. 이와 같은 조건을 만족하는 유기용매로는 아세톤, 아세토니트릴(ACN) 등의 비양성자성 극성 유기용매를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 반응시간을 단축시킬 수 있는 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 상기 반응식 2의 반응에서, 아세토니트릴 등의 유기용매는, 화학식 5로 표시되는 노르트로핀 벤질레이트 염산염 1g에 대하여 3 내지 10ml를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 유기용매의 사용량이 3ml 미만이면, 반응이 완결되지 않거나, 부반응물이 생성될 우려가 있으며, 10ml를 초과하면, 특별한 이익이 없이 수율저하를 가져오므로 경제적으로 불리할 뿐이다.
상기 반응식 2의 반응시간은 통상 2 내지 6시간, 바람직하게는 2 내지 4시간 이고, 반응온도는 통상 50 내지 82℃, 바람직하게는 60 내지 75℃이며, 반응압력은 통상 상압(대기압)이고, 반응의 완결은 TLC(Thin-Layer Chromatography)로 확인할 수 있다. 만일, 상기 반응의 반응온도가 너무 낮으면, 반응이 진행하지 않거나 반응시간이 길어지며, 너무 높으면 부반응물이 생성될 우려가 있어 바람직하지 않다. 상기 반응식 2의 반응이 완료되면, 반응물을 단순히 냉각하고 여과하여, 결정형태의 트로스피움 클로라이드를 고수율 및 고순도로 수득할 수 있다. 본 발명에 따른 트로스피움 클로라이드의 제조방법에 있어서, 최종 목적물인 트로스피움 클로라이드의 제조 수율은 약 75 내지 81%이다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 트로스피움 클로라이드의 제조
교반기가 장착된 1L 반응기에, 노르트로핀 벤질레이트 염산염 100g, 1,4-디클로로부탄 59ml, 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔 89ml 및 아세토니트릴 500ml를 넣고, 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC(Thin-Layer Chromatography)로 반응의 완결을 확인하여, 반응이 완결되면, 5℃로 냉각하고, 동온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 결정을 여과하고, 60℃에서 건조하여, 백색의 목적화합물 92.6g(수율 : 81%)을 얻었다. 얻어진 화합물의 1H-NMR(D2O, 400MHz) 데이터는 다음과 같다: δ 1.34~1.36 (2H,d), 1.80~1.87 (2H,m), 1.98 (4H,s), 2.44~2.48 (2H,d), 3.21~3.24 (2H,t), 3.43~3.46 (2H,t), 3.56 (2H,s), 5.12~5.13 (1H,t), 7.31~7.34 (10H,m).
[비교예 1] 트로스피움 클로라이드의 제조
미국 특허 3,480,626호(1969년)에 개시된 바에 따라, 노르트로핀 벤질레이트 3.4g, 1,4-디클로로부탄 2.54g 및 아세토니트릴 40ml를 혼합하고, 3일 동안 가열 환류시켰다. 생성된 결정을 여과하고, 에탄올-에테르에서 재결정하고, 여과하고 건조하여, 트로스피움 클로라이드를 얻었다.(수율: 46%)

Claims (3)

1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔의 존재 하에서, 노르트로핀 벤질레이트 염산염과 1,4-디클로로부탄을 반응시켜, 트로스피움 클로라이드를 합성하는 단계; 및
상기 반응의 반응물을 여과하는 단계를 포함하는 트로스피움 클로라이드의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 1,8-디아자비씨클로[5,4,0]운데크-7-엔의 사용량은 상기 노르트로핀 벤질레이트 염산염 1 당량에 대하여 2.2 내지 2.5당량인 것인, 트로스피움 클로라이드의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 노르트로핀 벤질레이트 염산염과 1,4-디클로부탄의 반응 용매는 아세토니트릴인 것인, 트로스피움 클로라이드의 제조방법.
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