CN102702205A - 西他列汀的制备方法 - Google Patents

西他列汀的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102702205A
CN102702205A CN201210150725XA CN201210150725A CN102702205A CN 102702205 A CN102702205 A CN 102702205A CN 201210150725X A CN201210150725X A CN 201210150725XA CN 201210150725 A CN201210150725 A CN 201210150725A CN 102702205 A CN102702205 A CN 102702205A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluorophenyl
amino
methyl
solution
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201210150725XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102702205B (zh
Inventor
张松林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU XINKAI BIOLOGICAL MEDICINE TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
SUZHOU XINKAI BIOLOGICAL MEDICINE TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU XINKAI BIOLOGICAL MEDICINE TECHNOLOGY CO LTD filed Critical SUZHOU XINKAI BIOLOGICAL MEDICINE TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN201210150725.XA priority Critical patent/CN102702205B/zh
Publication of CN102702205A publication Critical patent/CN102702205A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102702205B publication Critical patent/CN102702205B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了西他列汀的制备方法，包含如下步骤：2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯反应；3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺反应；3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯与氢气反应；(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯发生水解反应；(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐反应，制得西他列汀。本发明通过高效催化氢化得到大于90%的EE值；本发明只需五步制备西他列汀，收率均较高，工艺条件温和；本发明操作简单，成本低廉，产品的收率、纯度均很高。

Description

西他列汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及西他列汀的制备方法。 
背景技术
西他列汀是用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂药物。它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。且耐受性好、不增加体重，也不会到来低血糖的风险。 
目前国内外的合成西他列汀的方法较多，涉及手性诱导及不对称氢化：步骤长短不同，少则四五步，多则十多步。手性诱导及不对称氢化其产物光学纯度ee%较低，需要进一步纯化提高ee%，因而存在资源浪费，而化学拆分法有一半的异构体无法利用，收率低，成本高。 
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种西他列汀的制备方法，原料廉价，生产成本低廉。 
本发明目的是通过如下技术方案实现的： 
一种西他列汀的制备方法，包含如下步骤： 
步骤1：2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯反应，制得3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯； 
步骤2：3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺反应，制得3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯； 
步骤3：3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯与氢气反应，制得(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯； 
步骤4：(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯发生水解反应，得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸； 
步骤5：(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐反应，制得西他列汀。 
优选的， 
所述步骤1的反应方程式如下： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000021
所述2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1-1:5。 
具体的，所述步骤1为： 
草酰氯加入到1mmol 2,4,5-三氟苯乙酸的二氯甲烷的溶液中，搅拌1-4小时，将此溶液缓慢滴加到1-5mmol丙二酸环(亚)异丙酯和1-5mmol 2,4,6-三甲基吡啶的二氯甲烷的溶液中，-10～30℃下反应3-6小时，加入盐酸淬灭反应，分层，向有机层加入氢氧化钠溶液，分层，弃去有机相，水相用盐酸酸化，过滤，得到黄色固体，将黄色固体溶于甲醇中，加热回流3-6小时，冷却，得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液； 
优选的， 
所述步骤2的反应方程式如下： 
所述3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺的摩尔比为1:1-1:5。 
具体的，所述步骤2为： 
向1mmol 3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液加入1-5mmol醋酸胺，加热回流1-30小时，冷却，加压浓缩，甲醇除尽后加入乙酸乙酯，冷却，分出醋酸胺浆状层，水洗，减压蒸馏乙酸乙酯，待溶液出现混浊后停止浓缩，加入石油醚，冷却至-10～30℃，搅拌析晶，过滤，得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯； 
优选的， 
所述步骤3的反应方程式如下： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000031
所述步骤3加入催化剂进行反应，所述3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和催化剂的摩尔比为1:0.002-1:0.0001，所述催化剂为[(R)-(-)-2,2′-双(3，5-二甲基苯基膦)-1,1′-联萘]二乙酸钌(II)。 
所述催化剂[(R)-(-)-2,2′-双(3，5-二甲基苯基膦)-1,1′-联萘]二乙酸钌(II)，英文名称：[(R-2,2’-bis[bis(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1’-binapthyl]ruthenium Diacetate。其结构式为： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000032
式中： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000033
上式中，Ar2表示二个Ar。该催化剂可以从化工市场上采购而得。 
具体的，所述步骤3为： 
在手套箱中，将1mmol 3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和0.002-0.0001mmol催化剂加入小烧杯中，用1-80mL甲醇溶解，将小烧杯放到高压釜中，拿出手套箱，将高压釜抽真空充氢气反复三次以排除釜中的氮气，设定到相应反应条件：氢气压力1-40bar、温度10-60℃、搅拌5-48h，反应完毕后，冷却到室温，小心地将高压釜中的氢气放出，减压下除去溶剂， 硅胶柱层析，洗脱剂为：质量比为1:1的正己烷和乙酸乙酯混合液，过滤掉催化剂得到纯的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯； 
优选的， 
所述步骤4的反应方程式如下： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000041
具体的，所述步骤4为： 
将1mmol(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯溶于四氢呋喃的水溶液中，加入水解的碱性试剂，室温反应1-30小时，反应结束后，减压回收四氢呋喃溶液，加入甲基叔丁基醚和盐酸，过滤，得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸； 
所述水解的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡中一种或几种。 
优选的， 
所述步骤5的反应方程式如下： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000042
具体的，所述步骤5为： 
向1mmol的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的二氯甲烷溶液加入1-5mmol 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和1-5mmol 1-羟基苯并三唑，搅拌10-80分钟，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，室温反应1-80小时，反应结束后，加入水，分层，弃去水相，加入饱和碳酸钠溶液，分层，弃去水相，减压浓缩，待二氯甲烷除尽后加入甲醇重结晶，得到产品西他列汀。 
本发明通过高效催化氢化得到大于90%的EE值，催化剂的用量可达到1/1000-1/5000；本发明方法只需五步制备西他列汀，每步收率均较高，工艺条件温和；本发明所用试剂及原料均市售可得；本发明的方法操作简单，生产成本低廉，产品的收率、纯度和EE值均很高，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合应用于工业化大规模生产。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。 
步骤1： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000051
将草酰氯加入到含1mmol 2,4,5-三氟苯乙酸的二氯甲烷溶液中，搅拌1-4小时，将此溶液缓慢滴加到含1-5mmol丙二酸环(亚)异丙酯和1-5mmol 2,4,6-三甲基吡啶的二氯甲烷溶液中，-10～30℃下反应3-6小时，加入盐酸淬灭反应，分层，向有机层加入氢氧化钠溶液，分层，弃去有机相，水相用盐酸酸化，过滤，得到黄色固体，将黄色固体溶于甲醇中，加热回流3-6小时，冷却，得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液。 
步骤2： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000052
向1mmol 3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液加入1-5mmol醋酸胺，加热回流1-30小时，冷却，加压浓缩，甲醇除尽后加入乙酸乙酯，冷却，分出醋酸胺浆状层，水洗，减压蒸馏乙酸乙酯，待溶液出现混浊后停止浓缩，加入石油醚，冷却至-10～30℃，搅拌析晶，过滤，得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯。 
步骤3： 
所述步骤3加入催化剂进行反应，所述3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和催化剂的摩尔比为1:0.002-1:0.0001。 
所述催化剂为[(R)-(-)-2,2′-双(3，5-二甲基苯基膦)-1,1′-联萘]二乙酸钌(II)。其英文名称：[(R-2,2’-bis[bis(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1’-binapthyl]ruthenium Diacetate。其具体结构式为： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000062
式中： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000063
在手套箱中，将1mmol 3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和0.002-0.0001mmol催化剂加入小烧杯中，用1-80mL甲醇溶解，将小烧杯放到高压釜中，拿出手套箱，将高压釜抽真空充氢气反复三次以排除釜中的氮气，设定到相应反应条件：氢气压力1-40bar、温度10-60℃、搅拌5-48h，反应完毕后，冷却到室温，小心地将高压釜中的氢气放出，减压下除去溶剂，硅胶柱层析，洗脱剂为：质量比为1:1的正己烷和乙酸乙酯混合液，过滤掉催化剂得到纯的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯。 
步骤4： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000064
将1mmol(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯溶于四氢呋喃的水溶液中，加入氢氧化锂，室温反应1-30小时，反应结束后，减压回收四氢呋喃溶 液，加入甲基叔丁基醚和盐酸，过滤，得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。 
步骤5： 
Figure DEST_PATH_GDA00001814804000071
向1mmol的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的二氯甲烷溶液加入1-5mmol 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和1-5mmol 1-羟基苯并三唑，搅拌10-80分钟，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，室温反应1-80小时，反应结束后，加入水，分层，弃去水相，加入饱和碳酸钠溶液，分层，弃去水相，减压浓缩，待二氯甲烷除尽后加入甲醇重结晶，得到产品西他列汀。 
实施例1 
草酰氯加入到2,4,5-三氟苯乙酸的二氯甲烷的溶液中，搅拌2小时，将此溶液缓慢滴加到Meldrum’s acid和sym-collidine的二氯甲烷的溶液中，零度下反应3-6小时。加入盐酸淬灭反应，分层。向有机层加入氢氧化钠溶液，分层，弃去有机相，水相用盐酸酸化，过滤，得到黄色固体。将黄色固体溶于甲醇中，加热回流3-6小时，冷却，得到第一步产物的甲醇溶液。 
向第一步产物的甲醇溶液加入醋酸胺，加热回流20小时，冷却，加压浓缩，甲醇除尽后加入乙酸乙酯，冷却，分出醋酸胺浆状层，水洗一次，减压蒸馏乙酸乙酯，待溶液出现混浊后停止浓缩，加入石油醚，冷却至5度，搅拌析晶，过滤，得到第二步产品。 
在手套箱中，将1mmol β-氨基丙烯酸酯和催化剂A(16mg，0.02mmol)加入小烧杯中，用7mL甲醇溶解。将小烧杯放到高压釜中，拿出手套箱。将高压釜抽真空充氢气反复三次以排除釜中的氮气。设定到相应反应条件：氢气压力25bar、温度50℃、搅拌24h。反应完毕后。冷却到室温，小心 地将高压釜中的氢气放出。减压下除去溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯=1：1)过滤掉催化剂得到纯的产品。 
将第三步产品溶于四氢呋喃的水溶液中，加入氢氧化锂，室温反应18小时，反应结束后，减压回收四氢呋喃溶液，加入甲基叔丁基醚和盐酸，过滤，得到第四步产品。 
向第四步产品的二氯甲烷溶液加入杂环底物和HOBT，搅拌30分钟，加入EDCI，室温反应24小时，反应结束后，加入水，分层，弃去水相，加入饱和碳酸钠溶液，分层，弃去水相。减压浓缩，待二氯甲烷除尽后加入甲醇重结晶，得到第五步产品，即本发明的西他列汀。 
中间体1：(Z)-methyl 3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)but-2-enoate的核磁图谱数据如下： 
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.73(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.11(s,1H),4.19(s,4H),3.47(s,3H),3.43(s,2H). 
中间体2:(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid的核磁图谱数据如下： 
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.50(s,2H),3.30(s,1H),2.77(s,2H),2.13-2.03(m,2H). 
西他列汀的核磁图谱数据如下： 
(R)-3-amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one 
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.34(s,2H),5.88(s,1H),5.76(s,1H),5.12(s,1H),5.00(s,1H),4.87(s,2H),4.16-3.98(m,2H),3.57-3.39(m,5H). 
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。 

Claims (7)

1.西他列汀的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
步骤1：2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯反应，制得3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
步骤2：3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺反应，制得3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯；
步骤3：3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯与氢气反应，制得(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
步骤4： (R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯发生水解反应，得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；
步骤5：(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐反应，制得西他列汀。
2.如权利要求1所述的西他列汀的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，所述2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1-1:5。
3.如权利要求1所述的西他列汀的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，所述3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺的摩尔比为1:1-1:5。
4.如权利要求1所述的西他列汀的制备方法，其特征在于：所述步骤3中加入催化剂进行反应，所述催化剂为[(R)-(-)-2,2'-双(3，5-二甲基苯基膦)-1,1'-联萘]二乙酸钌(II)。
5.如权利要求4所述的西他列汀的制备方法，其特征在于：所述3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和催化剂的摩尔比为1:0.002-1:0.0001。
6.如权利要求4或5所述的西他列汀的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
草酰氯加入到1mmol 2,4,5-三氟苯乙酸的二氯甲烷的溶液中，搅拌1-4小时，将此溶液缓慢滴加到1-5mmol丙二酸环(亚)异丙酯和 1-5mmol 2,4,6-三甲基吡啶的二氯甲烷的溶液中，-10~30℃下反应3-6小时，加入盐酸淬灭反应，分层，向有机层加入氢氧化钠溶液，分层，弃去有机相，水相用盐酸酸化，过滤，得到黄色固体，将黄色固体溶于甲醇中，加热回流3-6小时，冷却，得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液；
向1mmol 3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液加入1-5mmol醋酸胺，加热回流1-30小时，冷却，加压浓缩，甲醇除尽后加入乙酸乙酯，冷却，分出醋酸胺浆状层，水洗，减压蒸馏乙酸乙酯，待溶液出现混浊后停止浓缩，加入石油醚，冷却至-10~30℃，搅拌析晶，过滤，得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯；
在手套箱中，将1 mmol 3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和0.002-0.0001mmol催化剂加入小烧杯中，用1-80mL甲醇溶解，将小烧杯放到高压釜中，拿出手套箱，将高压釜抽真空充氢气反复三次以排除釜中的氮气，设定到相应反应条件：氢气压力1-40bar、温度10-60℃、搅拌5-48 h，反应完毕后，冷却到室温，小心地将高压釜中的氢气放出，减压下除去溶剂，硅胶柱层析，洗脱剂为：质量比为1:1的正己烷和乙酸乙酯混合液，过滤掉催化剂得到纯的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
将1mmol(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯溶于四氢呋喃的水溶液中，加入水解的碱性试剂，室温反应1-30小时，反应结束后，减压回收四氢呋喃溶液，加入甲基叔丁基醚和盐酸，过滤，得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；
向1mmol的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的二氯甲烷溶液加入1-5mmol 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和1-5mmol 1-羟基苯并三唑，搅拌10-80分钟，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，室温反应1-80小时，反应结束后，加入水，分层，弃去水相，加入饱和碳酸钠溶液，分层，弃去水相，减压浓缩，待二氯甲烷除尽后加入甲醇重结晶，得到产品西他列汀。
7.如权利要求6所述的西他列汀的制备方法，其特征在于：所述水解的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡中一种或几种。
CN201210150725.XA 2012-05-16 2012-05-16 西他列汀的制备方法 Active CN102702205B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210150725.XA CN102702205B (zh) 2012-05-16 2012-05-16 西他列汀的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210150725.XA CN102702205B (zh) 2012-05-16 2012-05-16 西他列汀的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102702205A true CN102702205A (zh) 2012-10-03
CN102702205B CN102702205B (zh) 2014-01-15

Family

ID=46895303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210150725.XA Active CN102702205B (zh) 2012-05-16 2012-05-16 西他列汀的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102702205B (zh)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103483340A (zh) * 2013-07-29 2014-01-01 无锡佰翱得生物科学有限公司 一种西他列汀的合成方法
CN105254519A (zh) * 2015-11-25 2016-01-20 常州吉恩药业有限公司 一种西他列汀关键中间体的合成方法
WO2016055015A1 (zh) * 2014-10-11 2016-04-14 浙江华海药业股份有限公司 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法
CN106892832A (zh) * 2017-03-14 2017-06-27 珠海联邦制药股份有限公司 一种西格列汀杂质及其制备方法
CN104418861B (zh) * 2013-09-10 2017-11-10 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法
CN108586346A (zh) * 2018-05-10 2018-09-28 中国国际医药卫生有限公司 一种生物催化合成西他列汀及其中间体的方法
CN109761988A (zh) * 2019-01-17 2019-05-17 深圳市第二人民医院 治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法
CN109956865A (zh) * 2017-12-22 2019-07-02 浙江瑞博制药有限公司 一种西格列汀中间体的制备方法
CN111057061A (zh) * 2019-12-25 2020-04-24 台州保灵药业有限公司 一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法
CN112812029A (zh) * 2021-01-23 2021-05-18 杭州臻挚生物科技有限公司 苯巴豆酸酯类化合物的制备方法
CN113045448A (zh) * 2021-03-09 2021-06-29 台州市生物医化产业研究院有限公司 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法
CN114891004A (zh) * 2017-12-23 2022-08-12 浙江九洲药业股份有限公司 一种西格列汀中间体化合物的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1153908A2 (en) * 2000-05-10 2001-11-14 Takasago International Corporation Method for producing 1-menthol
CN1761642A (zh) * 2003-03-19 2006-04-19 麦克公司 通过不对称氢化来制备手性β－氨基酸衍生物的方法
CN101417999A (zh) * 2007-10-25 2009-04-29 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CN101633625A (zh) * 2008-07-23 2010-01-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
CN101676294A (zh) * 2008-09-19 2010-03-24 高砂香料工业株式会社 钌配合物的制造方法
WO2010131025A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-18 Generics [Uk] Limited Sitagliptin synthesis

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1153908A2 (en) * 2000-05-10 2001-11-14 Takasago International Corporation Method for producing 1-menthol
CN1761642A (zh) * 2003-03-19 2006-04-19 麦克公司 通过不对称氢化来制备手性β－氨基酸衍生物的方法
CN101417999A (zh) * 2007-10-25 2009-04-29 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CN101633625A (zh) * 2008-07-23 2010-01-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
CN101676294A (zh) * 2008-09-19 2010-03-24 高砂香料工业株式会社 钌配合物的制造方法
WO2010131025A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-18 Generics [Uk] Limited Sitagliptin synthesis

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G´ABOR TASN´ADI ET AL.: "Improved enzymatic syntheses of valuable b-arylalkyl-b-amino acid enantiomers", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *
JIN HEE AHN ET AL.: "Synthesis, biological evaluation and structural determination of b-aminoacyl-containing cyclic hydrazine derivatives as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103483340A (zh) * 2013-07-29 2014-01-01 无锡佰翱得生物科学有限公司 一种西他列汀的合成方法
CN104418861B (zh) * 2013-09-10 2017-11-10 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法
WO2016055015A1 (zh) * 2014-10-11 2016-04-14 浙江华海药业股份有限公司 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法
CN106458853A (zh) * 2014-10-11 2017-02-22 浙江华海药业股份有限公司 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法
CN106458853B (zh) * 2014-10-11 2020-03-27 浙江华海药业股份有限公司 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法
US10189760B2 (en) * 2014-10-11 2019-01-29 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method
CN105254519A (zh) * 2015-11-25 2016-01-20 常州吉恩药业有限公司 一种西他列汀关键中间体的合成方法
CN105254519B (zh) * 2015-11-25 2017-05-17 常州吉恩药业有限公司 一种西他列汀关键中间体的合成方法
CN106892832A (zh) * 2017-03-14 2017-06-27 珠海联邦制药股份有限公司 一种西格列汀杂质及其制备方法
CN109956865A (zh) * 2017-12-22 2019-07-02 浙江瑞博制药有限公司 一种西格列汀中间体的制备方法
CN109956865B (zh) * 2017-12-22 2022-09-13 浙江瑞博制药有限公司 一种西格列汀中间体的制备方法
CN114891004A (zh) * 2017-12-23 2022-08-12 浙江九洲药业股份有限公司 一种西格列汀中间体化合物的制备方法
CN114891004B (zh) * 2017-12-23 2024-01-05 浙江九洲药业股份有限公司 一种西格列汀中间体化合物的制备方法
WO2019214084A1 (en) * 2018-05-10 2019-11-14 China Sinopharm International Corporation Method for biocatalytic synthesis of sitagliptin and intermediate thereof
CN108586346A (zh) * 2018-05-10 2018-09-28 中国国际医药卫生有限公司 一种生物催化合成西他列汀及其中间体的方法
US11459549B2 (en) 2018-05-10 2022-10-04 China Fortune Way Company Method for biocatalytic synthesis of Sitagliptin and intermediate thereof
CN109761988A (zh) * 2019-01-17 2019-05-17 深圳市第二人民医院 治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法
CN111057061A (zh) * 2019-12-25 2020-04-24 台州保灵药业有限公司 一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法
CN112812029A (zh) * 2021-01-23 2021-05-18 杭州臻挚生物科技有限公司 苯巴豆酸酯类化合物的制备方法
CN112812029B (zh) * 2021-01-23 2023-08-15 台州臻挚生物科技有限公司 苯巴豆酸酯类化合物的制备方法
CN113045448A (zh) * 2021-03-09 2021-06-29 台州市生物医化产业研究院有限公司 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法
WO2022188501A1 (zh) * 2021-03-09 2022-09-15 台州市生物医化产业研究院有限公司 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102702205B (zh) 2014-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102702205B (zh) 西他列汀的制备方法
CA2815839A1 (en) Salt(s) of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof
CN102786525B (zh) N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用
ZA200509933B (en) Phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
US10189760B2 (en) Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method
EP2397470B1 (en) Process for the synthesis of 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines, in particular midazolam and salts thereof
CN105085544B (zh) 一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法
CN102627648B (zh) 一种西他列汀的制备方法
CN102875537A (zh) 一种新的抗血栓药物的制备方法
CN102584795A (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
CN103483340B (zh) 一种西他列汀的合成方法
CN101462974B (zh) 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法
CN106316810B (zh) 一种提高1,1,3-三氯丙酮合成收率的制备方法
CN111253406B (zh) 一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法
CN102503829B (zh) 一种西他列汀中间体的制备方法
EP2573071A1 (en) Preparation method of (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide
CN112939988B (zh) 茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物的合成方法及抗癌活性研究
EP3424927B1 (en) Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid
CN103980188B (zh) 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
US20140200355A1 (en) Method for Preparing Optically Pure (-)-Clausenamide Compound
CN103172637B (zh) 嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物及其制备方法
CN106831783B (zh) 一种磷酸西格列汀中间体的合成方法
CN104098462A (zh) 2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
CN103588765A (zh) 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
CN103709039A (zh) Cu-丝光沸石催化合成没食子酸甲（乙）酯的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant