CN104418861B - 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法 - Google Patents

一种西格列汀的中间体化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104418861B
CN104418861B CN201310409694.XA CN201310409694A CN104418861B CN 104418861 B CN104418861 B CN 104418861B CN 201310409694 A CN201310409694 A CN 201310409694A CN 104418861 B CN104418861 B CN 104418861B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
gelieting
compound
formulas
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310409694.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104418861A (zh
Inventor
林快乐
蔡正艳
潘竟
周伟澄
吴国锋
岳李荣
沈大冬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CN201310409694.XA priority Critical patent/CN104418861B/zh
Priority to EP14844198.3A priority patent/EP3045459B1/en
Priority to US15/021,066 priority patent/US9745309B2/en
Priority to PCT/CN2014/000832 priority patent/WO2015035735A1/zh
Publication of CN104418861A publication Critical patent/CN104418861A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104418861B publication Critical patent/CN104418861B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明提供了一种式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法，所述制备方法包括：将式II所示的化合物溶于有机溶剂中，在脂肪酸的催化下，在氯代硅烷的作用下，进行碳碳双键的还原反应得到式I所示的西格列汀的中间体化合物，其中，R为甲基或氨甲酰基。本发明的制备方法避免使用贵重金属作催化剂，成本低，并且后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，de%大于99.6%，可用于西格列汀的合成，适合于工业化生产。

Description

一种西格列汀的中间体化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体地说，涉及一种西格列汀的中间体化合物的制备方法。
背景技术
西格列汀（英文名：Sitagliptin），化学名为：7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪，如结构式1所示。西格列汀是美国默克公司研制开发的一种二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂，临床上用于治疗Ⅱ型糖尿病。
在西格列汀制备过程中，手性氨基的构建为合成路线的要点。目前，西格列汀制备方法中，主要的构建手性氨基的方法如下：
路线一：（参考文献：WO2004/085378）
该路线中，西格列汀手性氨基的构建是通过金属铑和手性二茂铁基二膦参与的氢化还原反应实现的。该方法主要的缺点是用了金属铑和手性二茂铁配体这两个非常昂贵的试剂，成本大大增加，难以适合工业化大生产。
路线二：（参考文献：WO2004/085661）
该路线中，通过引入S-苯甘氨酰胺作为手性助剂，氧化铂催化氢化诱导出所需要的手性氨基，再通过脱苄基得到西格列汀。该方法的缺点同样是由于催化剂氧化铂为贵重金属，提高了路线的成本，难以适合工业化大生产。
路线三：（参考文献：WO2009/085990）
该路线用手性助剂R-α-甲基苄胺代替S-苯甘氨酰胺，但同样用价格昂贵的氧化铂做催化剂进行诱导得到手性氨基。
虽然现有技术已经报导了几种制备西格列汀的方法，但是，它们具有一种或多种缺点，如使用昂贵试剂（氧化铂、铑催化剂等），增加保护和脱保护步骤等。因此开发简单、经济并且可以工业化大生产的合成路线是十分必要的。
发明内容
为了克服现有的制备一种西格列汀的关键中间体的方法中，需使用价格昂贵的试剂，导致成本很高，不适于工业化大生产的缺陷，本发明的目的在于提供一种与现有技术完全不同的式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法，所述制备方法包括：将式II所示的化合物溶于有机溶剂中，在C1～C6饱和脂肪酸的催化下，在氯代硅烷的作用下，进行碳碳双键的还原反应得到式I所示的西格列汀的中间体化合物，化学反应方程式如下所示：
其中，R为甲基或氨甲酰基。
优选地，所述氯代硅烷为三氯硅烷（SiHCl3）、二氯硅烷（SiH2Cl2）、甲基二氯硅烷（MeSiHCl2）或二甲基氯硅烷（Me2SiHCl），更优选三氯硅烷。
优选地，所述氯代硅烷与式II所示的化合物的摩尔比为1:1～3:1。
优选地，所述C1～C6饱和脂肪酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸或丁酸，更优选乙酸。
优选地，所述C1～C6饱和脂肪酸与式II所示的化合物的摩尔比为0.5:1～1.5:1。
优选地，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种，更优选甲苯。
优选地，有机溶剂的用量可为常规的化学反应用量，有机溶剂与式II所示的化合物的体积质量比优选为5～10mL/g。
优选地，所述还原反应的温度可为0℃到30℃，更优选为20～30℃，最优选为25℃。所述还原反应的时间可通过常规检测手段来确定，一般为1～24小时。
本发明中，所述还原反应的各条件，除上述特别说明的以外，都可按照本领域此类还原反应中的条件进行。
待所述还原反应结束后，可通过简单的后处理，如淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩即可得到式I所示的西格列汀的中间体化合物。
优选地，所述制备方法还包括从醇或醇与烷烃的混合物中结晶析出式I所示的西格列汀的中间体化合物。
优选地，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述烷烃为石油醚、正己烷或正庚烷。
尽管，本发明的式I所示的西格列汀的中间体化合物也可通过常规的脱除苄基的方法制得西格列汀，例如，可以参照本申请背景技术中，路线二或路线三涉及的文献中制备西格列汀的方法，或者参照文献WO2004/085378来制备西格列汀。
尽管，本发明的式II所示的化合物也可参照现有技术的方法制备。如，当式II所示的化合物中R为氨甲酰基时，可参考文献WO2004/085378制备，当式II所示的化合物中R为甲基时可参考文献WO2009/085990制备。
但是，本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法避免使用贵重金属作催化剂，成本低，并且后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，de%值大于99.6%，可用于西格列汀的合成，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，de%是指非对映体过量（diastereomer excess），即一种非对映体的量减去另一种非对映体的量的绝对值，然后除以二者之和。其一般定义如下：de%=（非对映异构体a的量-非对映异构体b的量）/（非对映异构体a的量+非对映异构体b的量）。
本发明中，ee%是指对映体过量（enantiomeric excess），表示一个对映体对另一个对映体的过量，其一般定义如下：ee%=对映异构体a的百分含量-对映异构体b的百分含量。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1：
7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪的制备（式I所示的化合物中R为甲基）
将7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪（式II所示的化合物中R为甲基）（8.27g，16.2mmol）溶于四氢呋喃（41mL）和甲基叔丁基醚（41mL）中，加入乙酸（0.97g，16.2mmol）和三氯硅烷（4.4g，32.4mmol），0℃搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠水溶液至pH为中性，加乙酸乙酯100mL，分层，水层用乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，加入异丙醇（16mL）回流溶清后，缓慢降温析晶，抽滤得到6.20g，收率75.0%，纯度>99.5%，de%>99.5%。熔点：132-134℃。MS(ES+):m/z512(M+H).1H-NMR(CD3CN):δ1.13(m,3H),2.45(m,1H),2.61(m,3H),2.95(m,1H),3.78(m,2H),3.96(m,2H,),4.08(s,1H),4.85(m,2H),7.00(m,4H),7.14(m,3H).
实施例2：
7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪的制备（式I所示的化合物中R为甲基）
将7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪（式II所示的化合物中R为甲基）（8.00g，15.7mmol）溶于四氢呋喃（40mL）中，加入甲酸（0.72g，15.7mmol）和二氯硅烷（4.3g，31.4mmol），20℃搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠至pH为中性，加乙酸乙酯100mL，过滤除去固体，分层，水层用乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，加入乙醇（16mL）回流溶清后，加入正庚烷（32mL），缓慢降温析晶，抽滤得到5.70g，收率71.0%，纯度>99.5%，de%>99.5%。熔点：132-134℃。
实施例3：
7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪的制备（式I所示的化合物中R为甲基）
将7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪（式II所示的化合物中R为甲基）（8.27g，16.2mmol）溶于甲苯（58mL）中，加入三氟乙酸（0.93g，8.1mmol）和三氯硅烷（2.2g，16.2mmol），25℃搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠水溶液至pH为中性，加乙酸乙酯100mL，分层，水层用乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，加入异丙醇（16mL）回流溶清后，加入石油醚（32mL），缓慢降温析晶，抽滤得到6.05g，收率73.2%，纯度>99.5%，de%>99.5%。熔点：132-134℃。
实施例4：
7-[1-氧代-3R-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪的制备（式I所示的化合物中R为氨甲酰基）
将7-[1-氧代-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪（式II所示的化合物中R为氨甲酰基）（7.00g，13.0mmol）溶于乙酸乙酯（49mL）中，加入丙酸（1.44g，19.5mmol）和甲基二氯硅烷（2.99g，26.0mmol），30℃搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠至pH为中性，加乙酸乙酯100mL，过滤除去固体，分层，水层用乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，加入甲醇（14mL）回流溶清后，加入正己烷（28mL），缓慢降温析晶，抽滤得到5.06g，收率72.0%，纯度>99.5%，de%>99.5%。熔点：206-208℃。MS(ES+):m/z541(M+H).1H-NMR(CD3CN):δ2.54(m,2H),2.75(m,2H),3.15(m,1H),3.92(m,2H),4.06(m,2H),4.30(d,1H),4.87(m,2H),7.10(m,4H),7.21(m,3H).
实施例5：
7-[1-氧代-3R-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪的制备（式I所示的化合物中R为氨甲酰基）
将7-[1-氧代-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪（式II所示的化合物中R为氨甲酰基）（7.00g，13.0mmol）溶于乙腈（35mL）和甲苯（35mL）中，加入丁酸（1.71g，19.5mmol）和二甲基氯硅烷（2.46g，26.0mmol），20℃搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠至pH为中性，加乙酸乙酯100mL，过滤除去固体，分层，水层用乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，加入异丙醇（14mL）回流溶清后，加入正庚烷（28mL），缓慢降温析晶，抽滤得到5.20g，收率74.0%，纯度>99.5%，de%>99.5%。熔点：206-208℃。
实施例6：
7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪（西格列汀）的制备
将7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪（式I所示的化合物中R为氨甲酰基）（3.000g，5.56mmol）溶于甲醇30mL和水3mL中，加入乙酸（0.88g，14.68mmol）和20%氢氧化钯炭（0.9g，10%wt），加氢气至压力为1.0MPa，50℃反应14小时，抽滤除去催化剂，浓缩得到固体1.92g，收率85.0%，纯度>99.5%，ee%>99.5%。熔点：118-120℃。MS(ES+):m/z408(M+H).1H-NMR(CDCl3):δ2.48(m,2H),2.73(m,2H),3.56(m,1H),4.08(m,4H),4.94(m,2H),6.90(m,1H),7.07(m,1H).
实施例7：
7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪（西格列汀）的制备
将7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪（式I所示的化合物中R为甲基）（3.000g，5.87mmol）溶于甲醇30mL和水3mL中，加入乙酸（0.88g，14.68mmol）和10%钯炭（0.9g，10%wt），加氢气至压力为1.0MPa，50℃反应14小时，抽滤除去催化剂，浓缩得到固体1.94g，收率81.2%，纯度>99.5%，ee%>99.5%。熔点：118-120℃。MS(ES+):m/z408(M+H).1H-NMR(CDCl3):δ2.48(m,2H),2.73(m,2H),3.56(m,1H),4.08(m,4H),4.94(m,2H),6.90(m,1H),7.07(m,1H).
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims (8)

1.一种式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式II所示的化合物溶于有机溶剂中，在C1～C6饱和脂肪酸的催化下，在氯代硅烷的作用下，进行碳碳双键的还原反应得到式I所示的西格列汀的中间体化合物，化学反应方程式如下：
其中，R为甲基或氨甲酰基，所述C1～C6饱和脂肪酸为甲酸、乙酸、丙酸或丁酸；所述还原反应的温度为20℃～30℃；所述氯代硅烷为三氯硅烷、甲基二氯硅烷、二氯硅烷或二甲基氯硅烷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯代硅烷与式II所示的化合物的摩尔比为1:1～3:1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C1～C6饱和脂肪酸与式II所示的化合物的摩尔比为0.5:1～1.5:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与式II所示的化合物的体积质量比为5～10mL/g。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为25℃。
7.如权利要求1-6任一所述的制备方法，其特征在于，还包括从醇或醇与烷烃的混合物中结晶析出式I所示的西格列汀的中间体化合物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述烷烃为石油醚、正己烷或正庚烷。
CN201310409694.XA 2013-09-10 2013-09-10 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法 Active CN104418861B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310409694.XA CN104418861B (zh) 2013-09-10 2013-09-10 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法
EP14844198.3A EP3045459B1 (en) 2013-09-10 2014-09-09 Method for preparing intermediate compound of sitagliptin
US15/021,066 US9745309B2 (en) 2013-09-10 2014-09-09 Method for preparing a sitagliptin intermediate
PCT/CN2014/000832 WO2015035735A1 (zh) 2013-09-10 2014-09-09 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310409694.XA CN104418861B (zh) 2013-09-10 2013-09-10 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104418861A CN104418861A (zh) 2015-03-18
CN104418861B true CN104418861B (zh) 2017-11-10

Family

ID=52664999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310409694.XA Active CN104418861B (zh) 2013-09-10 2013-09-10 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9745309B2 (zh)
EP (1) EP3045459B1 (zh)
CN (1) CN104418861B (zh)
WO (1) WO2015035735A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113636950B (zh) * 2020-05-11 2023-01-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法
CN111454272A (zh) * 2020-06-02 2020-07-28 雅本化学股份有限公司 一种西他列汀的中间体及其合成方法
CN111718353B (zh) * 2020-08-04 2023-02-10 许昌恒生制药有限公司 一种磷酸西格列汀的制备方法
CN114540455B (zh) * 2020-11-24 2024-01-30 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 手性β-氨基酸衍生物的制备方法
CN115819258A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 浙江大学 一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
WO2004085378A1 (en) * 2003-03-19 2004-10-07 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
CN101824037A (zh) * 2010-03-18 2010-09-08 苏州市立德化学有限公司 一种西他列汀游离碱的制备方法
CN101903390A (zh) * 2007-12-20 2010-12-01 雷迪博士实验室有限公司 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法
CN102627648A (zh) * 2012-04-14 2012-08-08 江苏施美康药业有限公司 一种西他列汀的制备方法
CN102702205A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
CN102838603A (zh) * 2011-06-24 2012-12-26 上海医药工业研究院 一种西他列汀的中间体化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101597247B (zh) * 2008-06-06 2012-06-27 中国科学院成都生物研究所 N-亚磺酰基氨基酸酰胺化合物及其应用
WO2011060213A2 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of sitagliptin and salts thereof
CN103172539B (zh) * 2011-12-23 2016-08-03 上海阳帆医药科技有限公司 糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法
CN103319487B (zh) * 2013-01-10 2015-04-01 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004085378A1 (en) * 2003-03-19 2004-10-07 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
CN101903390A (zh) * 2007-12-20 2010-12-01 雷迪博士实验室有限公司 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法
CN101824037A (zh) * 2010-03-18 2010-09-08 苏州市立德化学有限公司 一种西他列汀游离碱的制备方法
CN102838603A (zh) * 2011-06-24 2012-12-26 上海医药工业研究院 一种西他列汀的中间体化合物的制备方法
CN102627648A (zh) * 2012-04-14 2012-08-08 江苏施美康药业有限公司 一种西他列汀的制备方法
CN102702205A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
手性路易斯碱催化N-酰基烯胺不对称还原;黄泽莲，等;《合成化学》;20091231;第17卷(第5期);第532-536页 *
新型还原剂—氢硅烷在有机还原反应中的应用;靳通收;《贵州化工》;19840930;第11-19页，尤其参见第11页第1段及表，第12页第一节烯烃还原成烷烃 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3045459B1 (en) 2018-11-28
EP3045459A1 (en) 2016-07-20
EP3045459A4 (en) 2017-03-15
CN104418861A (zh) 2015-03-18
US9745309B2 (en) 2017-08-29
US20160229859A1 (en) 2016-08-11
WO2015035735A1 (zh) 2015-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104418861B (zh) 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法
CN100339354C (zh) 通过不对称氢化来制备手性β－氨基酸衍生物的方法
Wang et al. Synthesis of chiral ferrocenyl aziridino alcohols and use in the catalytic asymmetric addition of diethylzinc to aldehydes
CN104557572B (zh) 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CA2794684A1 (en) Process for preparing benzoxaboroles
CN105152980B (zh) N‑叔丁氧羰基‑（4s）‑（对苯基苯基甲基）‑4‑氨基‑（2r）‑甲基丁酸的手性制备方法
CN112624950A (zh) 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
CN110615744A (zh) 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
RU2643146C2 (ru) Способ получения аминокислотных соединений
CN1990455B (zh) 一种简单、新颖的茚衍生物的制备方法
CN103159633B (zh) 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
WO2016055015A1 (zh) 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法
CN102838603B (zh) 一种西他列汀的中间体化合物的制备方法
JP2008063335A (ja) カルボニル化合物から１，２−ジオールを製造する方法
CN105294479B (zh) 一种3r‑氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法
WO2007071750A1 (en) Intermediates and processes for the preparation of valsartan
CN107827916B (zh) 一种(r)-(1-氨基-3-甲基)丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯的合成方法
CN110627768B (zh) 一种莫西沙星降解杂质j的制备方法
CN108409775B (zh) 一种1-乙烯基-1,1,3,3,3-五甲基二硅氧烷的制备方法
CN103864627B (zh) 福莫特罗手性中间体的拆分方法
WO2001036359A1 (fr) Derive de binaphtol fluore actif optiquement
CN105111134A (zh) 一种制备(r)-或(s)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法
CN101723872B (zh) 一种对称的多胺与吡咯聚酰胺缀合物及其制备方法
CN104788330B (zh) 一种手性双l‑亮氨酸盐酸盐的制备及合成方法
CN105017251B (zh) 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant