CN104557572B

CN104557572B - 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法

Info

Publication number: CN104557572B
Application number: CN201410838874.4A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Shanghai Moxue Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Ding Ya pharmaceutical chemistry Science and Technology Ltd.
Priority date: 2014-12-30
Filing date: 2014-12-30
Publication date: 2017-02-22
Anticipated expiration: 2034-12-30
Also published as: CN104557572A

Abstract

本发明涉及左旋沙丁胺醇中间体及由中间体制备左旋沙丁胺醇盐酸盐的方法。该方法由2‑卤代‑1‑(2,2‑二甲基‑4‑氢‑苯并[d][1,3]二氧六环)‑乙酮与有机胺发生霍夫曼烷基化反应制得式2化合物，结构式如下所示：

Description

左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法

技术领域

本发明涉及与同一个碳架连接的氨基和羟基的碳环化合物的制备，具体涉及左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备。

背景技术

沙丁胺醇于1962年由英国学者发现，由英国葛兰素公司开发，是β肾上腺素受体激动药，被广泛用于治疗哮喘。其化学结构用式表示：

。

综合文献报道，沙丁胺醇的合成方法主要有以下两类。合成方法一是以式化合物为原料经溴化水解制得二醇化合物式，二醇化合物式再与有机胺经羟肟反应生成式Ⅳ化合物，以硼烷-硫醚作还原剂还原式Ⅳ化合物，最后水解制得沙丁胺醇(US5366765,US5283359,WO9532178,US5545745)，反应式如下所示：

。

合成方法二是以对羟基苯乙酮为原料，经卤甲基化、酯化、溴化制得式Ⅴ化合物或经氯甲基化、酯化、溴化、水解制得式Ⅴ化合物或以水杨醛为起始原料经傅克酰基化反应制得式Ⅴ化合物，再由式Ⅴ化合物与有机胺进行霍夫曼烷基化反应最后经还原反应得到沙丁胺醇(沙丁胺醇和加巴喷丁的工艺研究，华东师范大学硕士学位论文，2009；硫酸沙丁胺醇的合成研究，东北大学硕士学位论文，2006；J.Med.Chem.1970,13(4):674-680)，反应式如下所示：

。

但上述两类方法没有对沙丁胺醇进行手性拆分，而大量研究数据表明，左旋沙丁胺醇对映体的药效要比右旋体约高出80倍，因此，对左旋沙丁胺醇的研究受到相关人员的极大关注。目前，制备左旋沙丁胺醇的常用方法可分为两类：

第一类为非（不）对称催化氢化，它是以二烷基酮为原料，当加入手性催化剂如手性有机硼、金属有机催化剂时，可以得到高选择性的S型或R型的醇，但手性催化剂对简单二烷基酮的不对称还原一般对映体选择性较低，此外手性催化剂太昂贵，没有大规模应用到左旋沙丁胺醇的生产中。

第二类为化学拆分外消旋体，它是用一种手性试剂将外消旋体混合物中的两个对映体转变成非对映体，然后利用其物理性质的差别将其分开。目前所采用的拆分方法基本上是以式Ⅵ化合物为起始原料，反应步骤如下所示：

。

当基团R为H或苄基，基团R’为-CH₂OH时，其需经过苯环上羟基保护、拆分、脱保护等过程，增加了保护和提纯工序，步骤较复杂，拆分收率比较低，成本高；当基团R为H或苄基，基团R’为-COOCH₃时，不仅增加了苯环上羟基保护步骤同时还使用了硼烷-硫醚作为还原剂，硼烷-硫醚为剧毒化学品，不宜进行实验操作和使用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种改进的合成左旋沙丁胺醇盐酸盐的新工艺，克服现有技术中产品收率低，合成步骤多，生产成本高的缺陷。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

。

该技术方案是一种新的合成路线，式2化合物是本发明的关键性中间体，因此，本发明提供了一种新的合成左旋沙丁胺醇盐酸盐的方法，它包括：

) 式1化合物2-卤代-1-(2,2-二甲基-4-氢-苯并[d][1,3]二氧六环)-乙酮与有机胺发生霍夫曼烷基化反应制得式2化合物

其中式1化合物中X为溴或氯，有机胺为1,1-二甲基乙胺或苄基叔丁基胺；

) 式2化合物经还原反应制得式3化合物

) 用光学纯的有机酸拆分式3化合物得到式4化合物

其中光学纯的有机酸选自D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸中的任一一种；

) 式4化合物加盐酸脱保护制得式5化合物左旋沙丁胺醇盐酸盐

。

现对制备式5化合物左旋沙丁胺醇盐酸盐的各个步骤作更详细的描述。在步骤)中，我们发现溶剂的选用非常关键，而目前现有技术报道的溶剂均选自异丙醇或N,N-二甲基甲酰胺，选用这两种溶剂会在反应过程中产生式a或式b所示的杂质，如下所示：

。

因此，为减少副产物的产生，本发明步骤)中所选用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二氯甲烷、丙酮中的任一一种；优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、丙酮中的任一一种；更优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环。

步骤)中所选用的碱为碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠；碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾；有机碱为吡啶或三乙胺；优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的任一一种；碱的加入量为式1化合物的1~3倍当量，优选为式1化合物的2倍当量。

步骤)中有机胺为1,1-二甲基乙胺或苄基叔丁基胺，其加入量为式1化合物的1.5~5倍当量，优选为式1化合物的2~4倍当量。

步骤)中反应温度控制在40~70℃；为了缩短反应时间，还可以加入适量的碘化钾作为催化剂。

我们在实验过程中发现，采用上述反应条件能有效地减少步骤)中副产物的生成，提高收率，同时采用该方法后续处理简单，仅需水洗或萃取就能获得高纯度的式2化合物。

步骤)中还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，其加入量为式2化合物的1~1.5倍当量；溶剂优选为甲醇，加入固体还原剂时温度控制在0~10℃，还原剂加入完毕后，反应体系温度缓慢升至室温，继续搅拌至反应完全。

步骤)中光学纯有机酸选自D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸中的任一一种，其加入量为式3化合物的0.5~1倍当量；该步骤所选用的溶剂为C₁~C₄的醇，优选甲醇和/或乙醇，其加入量为4~5 mL/1g式3化合物；反应温度控制在60~70℃；该步骤具体操作方法如下：

在加热条件下将光学纯有机酸溶解在甲醇中形成B溶液，在加热条件下将式3化合物溶解在乙醇中形成C溶液，然后将C溶液缓慢滴加到B溶液中继续搅拌回流2小时，冷却，过滤，重结晶得到式4化合物。采用该操作方法能有效提高产物收率，减少溶剂使用量。

步骤)具体操作为将式4化合物加入到有机溶剂中形成悬浊液，然后在-5~0℃、氮气保护下滴加盐酸，继续搅拌1小时后，静置，过滤，得到左旋沙丁胺醇盐酸盐粗品，然后用乙酸乙酯和甲醇的混合液（体积比为95:5）对左旋沙丁胺醇盐酸盐粗品进行重结晶。

步骤)中所述的有机溶剂选用乙酸乙酯，盐酸的加入方法为盐酸的甲醇溶液、盐酸的乙醚溶液、盐酸的1,4-二氧六环溶液，盐酸的加入量为式4化合物的1.2倍当量，每克左旋沙丁胺醇盐酸盐粗品加入乙酸乙酯和甲醇混合液6~8 mL。

与现有技术相比，本发明无需经过苯环上羟基保护、脱保护等过程，减少了保护、脱保护和提纯工序，合成路线短，操作简单，且式2化合物、式3化合物、式4化合物后处理步骤简单，收率高；同时无需使用硼烷-硫醚作为还原剂，实现了安全环保的目的。

具体实施方式

本发明所使用的原料式1化合物2-卤代-1-(2,2-二甲基-4-氢-苯并[d][1,3]二氧六环)-乙酮由申请人在实验室自行合成或直接购于市场。

实施例一溴乙酰基水杨醛的合成

。

向250 mL三口瓶中加入无水三氯化铝(20 g，0.15 mol)，搅拌下滴加15 mL 二氯甲烷，升温至50℃，滴加7 g (0.045 mol) 溴乙酰氯的二氯甲烷溶液10 mL，搅拌30分钟。将3.66 g (0.03 mol) 水杨醛溶于10 mL 二氯甲烷中，在40℃滴入反应物中，回流反应12 小时。在搅拌下将反应液慢慢倒入120 g 碎冰中，调节pH 值为4，搅拌30分钟，然后加入二氯甲烷，分出有机层，水层用二氯甲烷(30 mL×3) 洗，合并有机相，有机相依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，真空干燥得到紫黑色油状物，用二氯甲烷15 mL搅拌溶解后，在0℃下加入60 mL石油醚，析出淡棕色固体，过滤，干燥得6.1 g溴乙酰基水杨醛，收率84％。

¹H-NMR ( DMSO-d₆) 4.33(s, 1H), 4.51(s, 1H), 7.06(d, 1H) , 8.14～8.28(m, 2H), 9.86(s, 1H), 11.32(s，1H).

实施例二 2-溴-1-(4-羟基-3-(羟甲基)苯基)乙酮

。

将12 g溴乙酰基水杨醛溶解于50 mL醋酸中，然后冷却至0℃，在氮气保护下分批加入2.3 g 硼氢化钠，加入完毕后缓慢升温至室温，继续搅拌至反应完全。在0℃下用饱和碳酸钠水溶液将反应液的pH值调节至中性，然后加入100 mL的蒸馏水，混合液用乙酸乙酯反萃取3次，合并有机相，有机相依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空干燥得到粗品，性状为红色油状物，粗品经柱层析（正戊烷：乙酸乙酯为9:1~2:8）得到10.6 g 2-溴-1-(4-羟基-3-(羟甲基)苯基)乙酮，性状为淡黄色固体，收率88%。

¹H-NMR ( DMSO-d₆): 4.36 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.14 (brs, 1H), 6.87(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.4 and 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H),10.53 (s, 2H).

实施例三 2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二氧杂环己烯-6-基)乙酮的合成

。

将实施例二制得的2-溴-1-(4-羟基-3-(羟甲基)苯基)乙酮10 g与催化量的对甲基苯磺酸0.14 g加入到250 mL的三口烧瓶中，然后加入100 mL二氯甲烷搅拌形成淡黄色悬浊液，在室温下将8.5 g 2,2-二甲氧基丙烷与40 mL二氯甲烷形成的溶液缓慢滴加到反应液中，继续搅拌反应至反应液变澄清后，向反应液中加入饱和碳酸氢钾溶液调节反应体系至弱碱性，静置分层，分出有机层，有机相分别用饱和氯化钠水溶液、水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，浓缩，真空干燥得到产物呈淡黄色油状液体9.8 g，收率84%。

¹H-NMR (CDCl₃) : 1.56 (s, 6H), 4.58 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H)， 7.80 (dd, J=8.6 and 2.2 Hz, 1H).

实施例四式2化合物的合成

。

取100 mmol叔丁胺于250 mL的三口瓶中，加入30 mL四氢呋喃稀释后，加入7.3 g的碳酸钾固体和1 mL的水，在60 ℃，氮气保护下缓慢滴加14.2 g (50 mmol) 的式1化合物的四氢呋喃溶液100 mL，继续搅拌至反应完全，然后减压旋蒸除去四氢呋喃，固体用乙酸乙酯溶解，过滤除去盐，滤液分别用饱和氯化铵水溶液、氯化钠水溶液、水洗涤，分去水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，浓缩，真空干燥得到式2化合物12.8 g，性状为黄色固体，收率93%。

¹H-NMR ( CDCl₃) : 1.12 (s, 9H), 1.55 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 4.88 (s,2H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H) .

实施例五式3化合物的合成

。

向三口圆底烧瓶中加入10 g 式2化合物和50 mL甲醇，待其溶解完全后缓慢降温至0℃，在氮气保护下分批加入2 g 硼氢化钠，加入完毕后缓慢升温至室温，继续搅拌至反应完全。向反应混合物中加入200 mL蒸馏水，再加入50 mL乙酸乙酯分液，水相用30 mL乙酸乙酯反萃取3次，合并有机相。有机相用30 mL蒸馏水洗涤一次，再用30 mL饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空干燥得到式3化合物9.7 g，性状为白色固体，收率96%。

¹H-NMR (CDCl₃) : 1.10 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.53 (dd,J=11.8 and 9.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=11.8 and 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=9.0 and3.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.80-7.13 (m, 3H).

实施例六式4化合物的合成

。

（1）光学纯有机酸为D-(+)-二苯甲酰酒石酸

在40℃条件下将3.2 g D-(+)-二苯甲酰酒石酸溶解在10 mL甲醇中形成B溶液，在40℃条件下将5 g式3化合物溶解在20 mL乙醇中形成C溶液，然后将C溶液缓慢滴加到B溶液中继续搅拌回流60分钟，冷却，过滤，滤饼用甲醇重结晶得到式4化合物2.8 g，性状为白色固体，收率68%，ee值为99.3%。

（2）光学纯有机酸为L-(+)-酒石酸

在40℃条件下将1.4 g L-(+)-酒石酸溶解在6 mL甲醇中形成B溶液，在40℃条件下将5 g式3化合物溶解在20 mL乙醇中形成C溶液，然后将C溶液缓慢滴加到B溶液中继续搅拌回流60分钟，冷却，过滤，滤饼用甲醇重结晶得到式4化合物1.9 g，性状为白色固体，收率59.9%，ee值为99.5%。

（3）光学纯有机酸为D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸

在40℃条件下将3.5 g D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸溶解在15 mL甲醇中形成B溶液，在40℃条件下将5 g式3化合物溶解在20 mL乙醇中形成C溶液，然后将C溶液缓慢滴加到B溶液中继续搅拌回流60分钟，冷却，过滤，滤饼用甲醇重结晶得到式4化合物2.9 g，性状为白色固体，收率71%，ee值为99.0%。

实施例七式5化合物左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成

。

式4化合物制备式5化合物左旋沙丁胺醇盐酸盐的方法类似，以光学纯有机酸为L-(+)-酒石酸的式4化合物为例，其制备如下：

将30 g式4化合物和200 mL乙酸乙酯加入到500 mL三口烧瓶中，搅拌形成悬浊液，在氮气保护下，将悬浊液冷却至-5~0℃，保持该温度，将25 mL 1,4-二氧六环盐酸溶液（浓度为4 mol/L）缓慢的滴加到悬浊液中（大约15分钟滴完），继续搅拌1小时，过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤，然后用50 mL的乙酸乙酯和甲醇的混合液（体积比为95:5）打浆2小时，静置，过滤，滤饼用20 mL乙酸乙酯和甲醇的混合液（体积比为95:5）洗涤，真空干燥，得到式5化合物左旋沙丁胺醇盐酸盐19.1 g，性状为白色固体，收率82%，ee 99.7%。

Claims

1.一种新的合成左旋沙丁胺醇盐酸盐的方法，它包括：

i) 式1化合物2-卤代-1-(2,2-二甲基-4-氢-苯并[d][1,3]二氧六环)-6-乙酮与有机胺发生霍夫曼烷基化反应制得式2化合物

其中式1化合物中X为溴或氯，有机胺为1,1-二甲基乙胺或苄基叔丁基胺，溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；

ii) 式2化合物经还原反应制得式3化合物

iii) 用光学纯的有机酸拆分式3化合物得到式4化合物

其中光学纯的有机酸选自D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸中的任一一种，步骤iii)具体操作方法为在加热条件下将光学纯有机酸溶解在甲醇中形成B溶液，在加热条件下将式3化合物溶解在乙醇中形成C 溶液，然后将C溶液缓慢滴加到B溶液中继续搅拌回流2小时，冷却，过滤，重结晶得到式4 化合物；

iv) 式4化合物加盐酸脱保护制得式5化合物左旋沙丁胺醇盐酸盐

。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤i)所选用的碱为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺中的任一一种；碱的加入量为式1 化合物的1~3 倍当量。

3.如权利要求1 所述的方法，其特征在于，步骤i) 所述的有机胺加入量为式1化合物的1.5~5 倍当量。

4.如权利要求1 所述的方法，其特征在于，步骤i) 的反应温度控制在40~70℃。