CN105601640B - 一种n-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N‑叔丁氧羰基‑7‑（胺甲基）‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷的合成方法。主要解决目前缺少工业化合成N‑叔丁氧羰基‑7‑（胺甲基）‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷的方法。本发明合成步骤如下：以常规工业原料N‑叔丁氧羰基‑3‑吡咯烷酮为起始原料通过与戊烯格氏试剂反应得到N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基‑3‑戊烯吡咯，其与间氯过氧苯甲酸关环得到N‑叔丁氧羰基‑7‑（羟甲基）‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷，在碱性条件下，N‑叔丁氧羰基‑7‑（羟甲基）‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷在二氯甲烷与甲基磺酰氯在室温搅拌即可得到N‑叔丁氧羰基‑7‑（甲磺酰氧甲基）‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷，而后与氨水在乙醇回流的条件下，得到N‑叔丁氧羰基‑7‑（胺甲基）‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷。

Description

一种N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的合 成方法
技术领域
本发明涉及一种N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的实用性合成方法。
背景技术
N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷迷人的环系，可做为模板小分子合成多种多样的库化合物，在医药工业中的未来先导化合物提供新的药效基团。由该六元环甲胺的母核于其他化合物相结合很具有治疗潜力[Chemistry - A EuropeanJournal, 19(12), 3807-3811; 2013]，其系列衍生化合物的合成方法受到广泛关注。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的实用性合成方法。主要解决目前缺少工业化合成N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的方法。
本发明的技术方案：一种N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的合成方法，包括以下步骤：
采用4步法合成，第一步以常规工业原料N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮为起始原料通过与戊烯格氏试剂反应得到N-叔丁氧羰基-3-羟基-3-戊烯吡咯；第二步，N-叔丁氧羰基-3-羟基-3-戊烯吡咯室温下与间氯过氧苯甲酸关环得到N-叔丁氧羰基-7-（羟甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷；第三步反应在三乙胺的条件下，N-叔丁氧羰基-7-（羟甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷在二氯甲烷与甲基磺酰氯在室温搅拌即可得到N-叔丁氧羰基-7-（甲磺酰氧甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷，第四步反应使用N-叔丁氧羰基-7-（甲磺酰氧甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷与氨水在乙醇回流的条件下，得到N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷；反应式如下：
上述工艺中，第一步反应中，反应溶剂甲苯或四氢呋喃；反应温度为20-70℃。第二步，以二氯甲烷为溶剂；第四步回流反应温度为80℃。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮，通过四步合成了N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷，特别是在第二步反应，本发明只通过一步反应就构筑六元环母核。节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
实施例1
N-叔丁氧羰基-3-羟基-3-戊烯吡咯的合成
将100克N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮加入到500毫升甲苯溶液，0℃加入1081mL戊烯格氏试剂，反应升温至20℃搅拌3小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤掉不溶物，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状物，得到113克粗产品，产率：82％。
1H-NMR (CDCl3): 5.82(m, 1H), 5.05 (d, 2H), 3.56 (m, 4H), 1.96(m, 2H)，1.94-1.92 (m，2H), 1.40-1.35(m, 4H), 1.38(s, 9H)。
实施例2
N-叔丁氧羰基-3-羟基-3-戊烯吡咯的合成
将100克N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮加入到500毫升甲苯溶液，0℃加入1081mL戊烯格氏试剂，反应升温至70℃搅拌3小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤掉不溶物，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状物，得到82.2克粗产品，产率：60％。
实施例3
N-叔丁氧羰基-3-羟基-3-戊烯吡咯的合成
将100克N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮加入到500毫升甲苯溶液，0℃加入1081mL戊烯格氏试剂，反应升温至40℃搅拌3小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤掉不溶物，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状物，得到109.6克粗产品，产率：80％。
1H-NMR (CDCl3): 5.82(m, 1H), 5.05 (d, 2H), 3.56 (m, 4H), 1.96(m, 2H)，1.94-1.92 (m，2H), 1.40-1.35(m, 4H), 1.38(s, 9H)。
实施例4
N-叔丁氧羰基-3-羟基-3-戊烯吡咯的合成
将100克N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮加入到500毫升四氢呋喃溶液，0℃加入1081mL戊烯格氏试剂，反应升温至20℃搅拌3小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤掉不溶物，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状物，得到123.2克粗产品，产率：90％。
1H-NMR (CDCl3): 5.82(m, 1H), 5.05 (d, 2H), 3.56 (m, 4H), 1.96(m, 2H)，1.94-1.92 (m，2H), 1.40-1.35(m, 4H), 1.38(s, 9H)。
叔丁氧羰基-3-羟基-3-戊烯吡咯的合成
将51克化合物2溶解于500毫升二氯甲烷溶液中，0℃下加入间氯过氧苯甲酸68.8克，室温搅拌3小时。反应结束后用亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经过柱层析得到45克黄色油状物, 产率：83％。
叔丁氧羰基-7-（甲磺酰氧甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的合成
将20克化合物3和14.9克三乙胺溶解于200毫升二氯甲烷溶液中，冰浴下慢慢加入9.25克甲基磺酰氯，反应混合物在25℃下反应2小时。反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状粗产品24.7克，直接用于下一步， 产率：92％。
叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的合成
将15克化合物4溶解于150毫升乙醇中，向体系内加入氨水（15毫升），反应混合物加热至80℃下反应过夜。反应结束后，减压蒸干溶剂，粗品经过柱层析得到黄色油状物9.8克，产率：85％。
1H-NMR (CDCl3): 3.55(m, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.20-3.15(m, 2H),3.03-2.98(m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 4H), 1.40(s, 9H)。

Claims (5)

1.一种N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的合成方法，其特征是，采用4步法合成，第一步以常规工业原料N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮为起始原料通过与戊烯格氏试剂反应得到N-叔丁氧羰基-3-羟基-3-戊烯吡咯；第二步，N-叔丁氧羰基-3-羟基-3-戊烯吡咯室温下与间氯过氧苯甲酸关环得到N-叔丁氧羰基-7-（羟甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷；第三步反应在三乙胺的条件下，N-叔丁氧羰基-7-（羟甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷在二氯甲烷与甲基磺酰氯在室温搅拌即可得到N-叔丁氧羰基-7-（甲磺酰氧甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷，第四步反应使用N-叔丁氧羰基-7-（甲磺酰氧甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷与氨水在乙醇回流的条件下，得到N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷。
2.根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的合成方法，其特征是：第一步反应需在溶剂中进行，所述溶剂选择甲苯、四氢呋喃中的一种，反应温度20℃-70℃。
3.根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的合成方法，其特征是：第二步溶剂选择二氯甲烷，反应温度为20℃。
4.根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的合成方法，其特征是：第三步反应温度为20℃。
5.根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧杂-2-螺[4.5]癸烷的合成方法，其特征是：第四步回流反应温度为80 ℃。
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