CN104016954A - 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法 - Google Patents

奈必洛尔中间体的制备及纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104016954A
CN104016954A CN201410250939.3A CN201410250939A CN104016954A CN 104016954 A CN104016954 A CN 104016954A CN 201410250939 A CN201410250939 A CN 201410250939A CN 104016954 A CN104016954 A CN 104016954A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
formula
add
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410250939.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104016954B (zh
Inventor
葛纪龙
沈征
董秀忠
屠永锐
彭文
毛秋霞
王艳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmaceutical Co., Ltd., Changzhou Pharmaceutical Factory No.4
Original Assignee
Changzhou City No4 Pharmaceutical Factory Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou City No4 Pharmaceutical Factory Co Ltd filed Critical Changzhou City No4 Pharmaceutical Factory Co Ltd
Priority to CN201410250939.3A priority Critical patent/CN104016954B/zh
Publication of CN104016954A publication Critical patent/CN104016954A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104016954B publication Critical patent/CN104016954B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种奈必洛尔中间体的制备及纯化方法，具体地说，涉及一种制备及纯化式(I)的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮改进方法，该化合物是合成奈必洛尔的关键中间体。通过本发明方法高收率(达到85％以上)、高纯度(99％以上)获得了该关键中间体高纯度的固体，操作简便，宜于工业化生产。

Description

奈必洛尔中间体的制备及纯化方法
技术领域
本发明涉及奈必洛尔中间体的制备及纯化方法，具体地说，涉及抗高血压药物盐酸奈必洛尔的关键中间体2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的一种改进的制备及纯化方法。属于药物化学领域。
背景技术
奈必洛尔(Nebivolol hydrochloride)是一种强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，可以提高一氧化氮的水平，具有舒张血管效应。它具有碱性，可以制成各种相应的盐，市售产品是以盐酸盐的形式存在的。
已有很多文献报道了该物质的合成，例如专利CN200580025850.6公开了通过化合物a(含有2组对映异构体，分别为RR/SS和RS/SR)的其中一组对映异构体(如：RR/SS)为起始原料，与苄胺反应，再与化合物a另一组对映异构体(如：RS/SR)反应，接下来经氢化脱苄基、与HCl成盐，最后再重结晶得盐酸奈必洛尔成品。
且已有专利CN102471325A公开了可以通过精馏的方法来分离收集化合物a的2组对映异构体(RR/SS和RS/SR)。
因而，化合物a被认为是奈必洛尔制备过程中的重要中间体。
针对化合物a的制备，EP145067公开了如下合成路线(路线1)，该方法的缺点就是，第二步制得的中间体醛需要在-60℃下反应，这个条件对于工业化大生产来说较为苛刻，而且该中间体醛稳定性很差，易变质，从而影响后面反应的质量。
US7960572B2公开了另外一条路线(路线2)，该方法避开了中间体醛这一步，且各步反应条件温和，但是，在第二步反应制备中间体I，即2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮，的过程中，用到了甲磺酸，众所周知，甲磺酸有生成基因毒性杂质的风险，在药物审评时是要严格控制。
US2011/0237808A1公开了类似的路线(路线3)，虽然该路线与US7960572B2相比省去了一步反应，但是在制备中间体I的工艺上用到了溴氯甲烷，该物质毒性较大，且反应过程中需要在-80～-85℃下进行，给工业化生产的可操作性方面带来了难度。
并且专利US7960572B2与US2011/0237808A1公开的所制备得到的中间体I，即2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮，收率不是太高，而且是油状物形式，纯度较差，均未经纯化直接投下步反应，这给后续反应的收率及质量带来了不确定性。因此，需要找到一个更优的制备及纯化中间体I的方法，可以使其收率高、质量好及工业大生产简便易行。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种高收率、高质量且宜于工业化制备关键中间体I的方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了式(I)的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法，其包括由式(II)的1-二甲基亚砜基亚甲基-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲酮与氯化氢反应生成式(I)化合物的步骤，其特征在于，在所述步骤中加入水和二氯亚砜以发生反应产生氯化氢，为所述步骤提供氯化氢。
上述所述的方法，其中加入相同摩尔的水和二氯亚砜，即水和二氯亚砜的摩尔比为1:1。
上述所述的方法，其中式(II)化合物、水、二氯亚砜的摩尔比为(1～2):1:1，优选为(1.5～1.9):1:1。
上述所述的方法，其中在0～15℃下(优选0～10℃下)依次加入水和二氯亚砜。
本发明上述所述的方法，其还包括将生成式(I)化合物的反应产物通过后处理步骤和重结晶步骤制得式(I)化合物的固体。
其中，所述的后处理步骤为生成式(I)化合物的反应结束后，除去反应溶剂，向其中加入有机溶剂进行萃取，分别用碱水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，除去溶剂后得含式(I)化合物的油状物。其中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，所述碱水溶液中的碱选自NaHCO3、NaCO3、KHCO3、K2CO3、NaOH或KOH。
其中，所述的重结晶步骤为将后处理步骤所制得的含式(I)化合物的油状物中加入非极性溶剂，溶解澄清后，搅拌析晶，分离所析出固体，即得式(I)化合物的固体。其中，所述的非极性溶剂为C4～C8的开环醚，其中优选异丙醚或者甲基叔丁基醚，更优选为异丙醚。
作为本发明一具体实施方式，提供了上述式(I)的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)将式(II)化合物与四氢呋喃加入到反应器中开搅拌，得溶液，备用；
(2)在0～15℃下依次加入水和二氯亚砜，维持该温度搅拌15～60分钟；
(3)在50～70℃，搅拌反应2～10小时；
(4)反应结束后，冷却，减压蒸溶剂至尽，向其中加入有机溶剂萃取，并分别用碱水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压蒸溶剂至干，得油状物；
(5)向上述油状物中加入非极性溶剂，在40～70℃下溶解澄清，于-5～10℃下搅拌析晶，抽滤，40℃下干燥，得式(I)化合物。
本发明提供的合成奈必洛尔关键中间体式(I)化合物的制备及纯化方法，可以以6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸为起始原料，经酯化得到6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(中间体III)，再通过叶丽德反应得到中间体II。中间体II溶于四氢呋喃中，与水和二氯亚砜反应，制备得到关键中间体I，中间体I再在非极性溶剂为C4～C8的开环醚，其中优选异丙醚中重结晶制得高纯度的固体。其中，中间体II的制备是现有公开技术所众所周知的。
中间体II与HCl可以生成中间体I(见下列反应式)也是现有公开技术所周知的。
然而，本申请令人意外地获得，在由中间体II与HCl反应生成中间体I的反应中，发现通过用水和二氯亚砜反应产生HCl气体，迅速稳定地为反应提供HCl，使反应顺利推进，产生的SO2不会参与反应，与现有技术相比，显著地提高了中间体I的收率和纯度。该方法未见有任何公开报道。
而且在该方法中，通过控制水与二氯亚砜的投料摩尔比为1:1，有效地避免了中间体I因在α位上的氯活性较强，可能会与水反应水解，因而也有利于提高中间体I的收率和纯度。
本发明人还惊奇地发现，本发明方法生成中间体I，并通过后处理及重结晶可以得到中间体I的固体，收率(超过85％)和纯度(HPLC纯度>99％)均远高于专利US7960572B2和专利US2011/0237808A1对于这步反应的公开报道。
本发明所述的后处理主要包括：在反应完后，将反应液减压旋干，向其中加入有机溶剂包括乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，再用由NaHCO3、NaCO3、KHCO3、K2CO3、NaOH或KOH配制的碱水洗涤，有机相再用饱和NaCl洗涤，有机相经干燥脱水后减压蒸干，得中间体I的油状物。
本发明人惊奇地发现，向上述油状物中加入非极性溶剂，优选为C4～C8的开环醚，其中更优选异丙醚，按体积用量(V/ml)与所得油状物重量(w/g)比为0.5-1:1，先在40～70℃下溶解澄清，再于-5～10℃，优选0～10℃下搅拌析晶1～24小时，析出固体，并且收率和纯度都十分高。
本发明中间体I的制备和纯化方法，不仅高收率、高纯度获得中间体I的固体，而且副反应少，操作简便，工艺路线绿色环保，宜于工业化生产。
具体实施方式：
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明实施例使用的全部原料及试剂均为市售得到。
制备例1 6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯制备
在装有机械搅拌和冷凝器的500ml反应器中，加入6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(50g,255mmol)、甲醇394ml和酸甲醇(20.3g/100ml)6ml，控温约45℃反应2小时，冷却至室温(约20℃)，加入NaHCO3(2.8g,33.4mmol)搅拌约1小时，减压蒸馏，剩余物加入乙酸乙酯200ml溶解，有机相用2％碳酸氢钠200ml洗1次、饱和食盐水200ml洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤去干燥剂，滤液减压浓缩至干得类白色固体52.9g，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为99.46％。
制备例2 1,-二甲基亚砜基亚甲基-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲酮制备
在装有机械搅拌、滴液漏斗和回流冷凝管的250ml反应器中，室温(20℃)下加入叔丁醇钾(20g,179mmol)和四氢呋喃175ml，搅拌，在室温下加入碘化三甲基亚砜(39.3g,179mmol),加热升温至70℃左右，反应2h，冷却至内温为0℃左右，滴加6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(25g,119mmol)的四氢呋喃25ml溶液，滴加完毕0℃左右搅拌反应1h。反应完毕后，减压浓缩去大部分四氢呋喃，再加入100ml水，再旋，带去剩余四氢呋喃，剩余物加入乙酸乙酯250ml和水125ml在25℃左右萃取，过滤，静置分层，水相再用乙酸乙酯125ml萃取一次；合并2次有机相，有机相再用饱和NaCl洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥1h。滤去干燥剂，滤液减压浓缩至干，40℃干燥至恒重，得类白色固体32.7g，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为99.92％。
实施例1 2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮制备
在装有机械搅拌和滴液漏斗的250ml反应器中，10℃左右加入1，-二甲基亚砜基亚甲基-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲酮(20g,74mmol)和四氢呋喃200ml，依次加入水(0.704g,39mmol)和二氯亚砜(4.66g,39mmol),维持在10℃左右搅拌30分钟，开加热升温至70℃左右，反应2h，冷却，将反应液减压浓缩至干(-0.095MPa,水浴50℃)，旋完再用油泵拉10至15分钟，加入甲苯100ml,2％NaHCO3 100ml洗1次；饱和NaCl100ml*4洗涤,甲苯相加无水Na2SO4干燥2小时。旋干甲苯相(-0.095MPa,水浴50℃)，旋完，再用油泵拉至恒重，得油状物16.16g,向其中加入异丙醚16ml，加热(60℃)溶解，于10℃左右搅拌析晶8小时。抽滤，于40℃烘至恒重，得类白色固体15.17g，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为99.87％。
实施例2 2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮制备
在装有机械搅拌和滴液漏斗的250ml反应器中，10℃左右加入1，-二甲基亚砜基亚甲基-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲酮(20g,74mmol)和四氢呋喃200ml，依次加入水(0.704g,39mmol)和二氯亚砜(4.66g,39mmol),维持在10℃左右搅拌30分钟，开加热升温至70℃左右，反应2h，冷却，将反应液减压浓缩至干(-0.095MPa,水浴50℃)，旋完再用油泵拉10至15分钟，加入乙酸乙酯100ml,2％NaHCO3 100ml洗1次；饱和NaCl100ml*4洗涤,乙酸乙酯相加无水Na2SO4干燥2小时。旋干乙酸乙酯相(-0.095MPa,水浴50℃)，旋完，再用油泵拉至恒重，得油状物16.26g,向其中加入甲基叔丁基醚16ml，加热(50℃)溶解，于10℃左右搅拌析晶16小时。抽滤，于40℃烘至恒重，得类白色固体14.35g，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为99.43％。
实施例3 2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮制备
在装有机械搅拌和滴液漏斗的250ml反应器中，10℃左右加入1，-二甲基亚砜基亚甲基-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲酮(20g,74mmol)和四氢呋喃200ml,依次加入水(0.704g,39mmol)和二氯亚砜(4.66g,39mmol),维持在10℃左右搅拌30分钟，开加热升温至70℃左右，反应2h，冷却，将反应液减压浓缩至干(-0.095MPa,水浴50℃)，旋完再用油泵拉10至15分钟，加入乙酸乙酯100ml,2％NaHCO3 100ml洗1次；饱和NaCl100ml*4洗涤,乙酸乙酯相加无水Na2SO4干燥2小时。旋干乙酸乙酯相(-0.095MPa,水浴50℃)，旋完，再用油泵拉至恒重，得油状物16.57g,向其中加入异丙醚8.3ml，加热(60℃)溶解，于10℃左右搅拌析晶6小时。抽滤，于40℃烘至恒重，得类白色固体15.87g，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为99.69％。
应用例1 2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇制备
在装有温度计和机械搅拌的250ml反应器中，加入实施例1所制得的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的类白色固体(9g,39.5mmol)和无水乙醇(180ml)，搅拌，降温至0℃左右，分批加入KBH4(1.32g,24.4mmol)，维持0℃搅拌反应2h，反应完毕，向其中滴加酸甲醇调PH酸性,0℃左右，搅5min。旋蒸(-0.095MPa,水浴40℃)，加入乙酸乙酯180ml，有机相再用2％NaHCO3 90ml洗；饱和NaCl90ml*2洗涤，无水Na2SO4干燥。将有机相减压蒸干(-0.095MPa,水浴40℃)，再用油泵拉至恒重，得黄色油状物8.8g，收率：96.9％。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为95.2％。
应用例2 6-氟-3,4-二氢-2H-2-环氧基-1-苯并吡喃(化合物a)制备
在装有机械搅拌和温度计的500ml反应器中，加入应用例1制得的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇黄色油状物(8.8g,38.3mmol)和异丙醇(264ml)，搅拌使溶解澄清，降温至0℃左右，分批加入叔丁醇钾(4.72g,42.1mmol)，维持约0℃反应2h，反应完毕后,向其中滴加乙酸，调PH约为7,0℃左右，搅5min。旋蒸(-0.095MPa,水浴40℃)，蒸干剩余物中加入乙酸乙酯187ml，饱和NaCl187ml*2洗涤，无水Na2SO4干燥。将有机相减压蒸干(-0.095MPa,水浴40℃)，再用油泵拉至恒重，得黄色油状物7.3g，收率：97.8％。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为97.6％。
比较例1按说明书背景技术中提到的路线2制备中间体I以及用该中间体I进行下步反应。
2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮制备：在装有机械搅拌和滴液漏斗的250ml反应器中，10℃左右加入1，-二甲基亚砜基亚甲基-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲酮(9g,33.3mmol)和四氢呋喃120ml,在机械搅拌下充氮气并冷却至0℃，加入氯化锂(1.79g,42.2mmol)。维持在0℃，滴加甲磺酸(2.67ml,40.3mmol)。加毕，在10分钟内升温至20℃，然后在30分钟内升温至70℃。维持在70℃反应2h，冷却至20℃反应16小时，加入100ml饱和NaHCO3，分层，有机相中加入200ml甲苯，减压蒸馏，得7.8g残留物。向该残留物中加入100ml甲苯，用200ml饱和NaHCO3洗涤，分层，有机相再分别用200ml水和200ml饱和盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤减压浓缩至干得棕色油状物5.93g,收率78.0％。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为72.4％。
2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇制备：在装有温度计和机械搅拌的50ml反应器中，加入上述制得的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的棕色油状物(3.3g,14.5mmol)和无水乙醇(25ml)，搅拌，氮气保护，降温至0℃左右，加入KBH4(0.86g,15.9mmol)，维持0℃搅拌反应2h，反应完毕，反应液转移至250ml的乾形瓶中，依次加入70ml水和70mlCH2Cl2，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩减压蒸干(-0.095MPa,水浴40℃)，再用油泵拉至恒重，得黄色油状物2.80g，收率：84.1％。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为83.5％。
6-氟-3,4-二氢-2H--2-环氧基-1-苯并吡喃(化合物a)制备：在装有机械搅拌和温度计的150ml反应器中，加入上述制得的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇的黄色油状物(2.4g,10.4mmol)和异丙醇(72ml)，搅拌使溶解澄清，降温至0℃左右，分批加入叔丁醇钾(1.29g,11.5mmol)，维持约0℃反应2h，反应完毕后,向其中滴加乙酸，调PH约为7,0℃左右，搅5min。旋蒸(-0.095MPa,水浴40℃)，蒸干剩余物中加入乙酸乙酯50ml，饱和NaCl50ml*2洗涤，无水Na2SO4干燥。将有机相减压蒸干(-0.095MPa,水浴40℃)，再用油泵拉至恒重，得黄色油状物1.93g，收率：93.8％。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为88.6％。
比例例2按说明书背景技术中提到的路线3制备中间体I以及用该中间体I进行下步反应。
2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮制备：在装有机械搅拌和滴液漏斗的250ml反应器中，20℃左右加入6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(10g,47mmol)和四氢呋喃150ml,再在机械搅拌下加入溴氯甲烷(12g,92mmol)。将体系冷却至-80/85℃，缓慢滴加46ml2.5Mn-BuLi的正己烷溶液，维持内温在-75℃～80℃。用TLC监控反应进程。反应结束后，在-70℃～80℃下，加入含有10ml冰醋酸的20mlTHF溶液。在0℃，加入50ml水，分层，有机相减压蒸干，得棕黄色油状物8.5g,收率80.5％。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为70.6％。
2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇制备：在装有温度计和机械搅拌的50ml反应器中，加入上述制得的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的棕黄色油状物(4g,17.5mmol)和无水乙醇(30ml)，搅拌，氮气保护，降温至0℃左右，加入KBH4(1.04g,19.3mmol)，维持0℃搅拌反应2h，反应完毕，反应液转移至250ml的乾形瓶中，依次加入85ml水和85mlCH2Cl2，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩减压蒸干(-0.095MPa,水浴40℃)，再用油泵拉至恒重，得黄色油状物3.44g，收率：85.3％。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为77.6％。
6-氟-3,4-二氢-2H--2-环氧基-1-苯并吡喃(化合物a)制备：在装有机械搅拌和温度计的150ml反应器中，加入上述制得的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇的黄色油状物(3g,13.0mmol)和异丙醇(90ml)，搅拌使溶解澄清，降温至0℃左右，分批加入叔丁醇钾(1.61g,14.3mmol)，维持约0℃反应2h，反应完毕后,向其中滴加乙酸，调PH约为7,0℃左右，搅5min。旋蒸(-0.095MPa,水浴40℃)，蒸干剩余物中加入乙酸乙酯60ml，饱和NaCl60ml*2洗涤，无水Na2SO4干燥。将有机相减压蒸干(-0.095MPa,水浴40℃)，再用油泵拉至恒重，得黄色油状物2.38g，收率：93.2％。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为80.5％。

Claims (10)

1.式(I)的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法，其包括由式(II)的1-二甲基亚砜基亚甲基-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲酮与氯化氢反应生成式(I)化合物的步骤，其特征在于，在所述步骤中加入水和二氯亚砜以发生反应产生氯化氢，为所述步骤提供氯化氢，
2.根据权利要求1所述的方法，其中加入相同摩尔的水和二氯亚砜。
3.根据权利要求1－2所述的方法，其中式(II)化合物、水、二氯亚砜的摩尔比为(1～2):1:1，优选为(1.5～1.9):1:1。
4.根据权利要求1－3所述的方法，其中在0～15℃下(优选0～10℃下)依次加入水和二氯亚砜。
5.根据权利要求1－4所述的方法，其还包括将生成式(I)化合物的反应产物通过后处理步骤和重结晶步骤制得式(I)化合物的固体。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述的后处理步骤为生成式(I)化合物的反应结束后，除去反应溶剂，向其中加入有机溶剂进行萃取，分别用碱水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，除去溶剂后得含式(I)化合物的油状物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的重结晶步骤为将后处理步骤所制得的含式(I)化合物的油状物中加入非极性溶剂，溶解澄清后，搅拌析晶，分离所析出固体，即得式(I)化合物的固体。
8.根据权利要求5－7所述的方法，其中，后处理步骤中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，所述碱水溶液中的碱选自NaHCO3、NaCO3、KHCO3、K2CO3、NaOH或KOH。
9.根据权利要求5－8所述的方法，其中，重结晶步骤中，所述的非极性溶剂为C4～C8的开环醚，其中优选异丙醚或者甲基叔丁基醚，更优选为异丙醚。
10.根据权利要求1－9所述的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(1)将式(II)化合物与四氢呋喃加入到反应器中开搅拌，得溶液，备用；
(2)在0～15℃下依次加入水和二氯亚砜，维持该温度搅拌15～60分钟；
(3)在50～70℃，搅拌反应2～10小时；
(4)反应结束后，冷却，减压蒸溶剂至尽，向其中加入有机溶剂萃取，并分别用碱水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压蒸溶剂至干，得油状物；
(5)向上述油状物中加入非极性溶剂，在40～70℃下溶解澄清，于-5～10℃下搅拌析晶，抽滤，40℃下干燥，得式(I)化合物。
CN201410250939.3A 2014-06-06 2014-06-06 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法 Active CN104016954B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410250939.3A CN104016954B (zh) 2014-06-06 2014-06-06 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410250939.3A CN104016954B (zh) 2014-06-06 2014-06-06 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104016954A true CN104016954A (zh) 2014-09-03
CN104016954B CN104016954B (zh) 2016-01-27

Family

ID=51434005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410250939.3A Active CN104016954B (zh) 2014-06-06 2014-06-06 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104016954B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105198848A (zh) * 2014-06-12 2015-12-30 常州市第四制药厂有限公司 一种奈必洛尔中间体晶体及其制备方法
CN107686480A (zh) * 2016-08-04 2018-02-13 上海朴颐化学科技有限公司 一种制备奈比洛尔环氧化物单一异构体的方法
CN108300743A (zh) * 2018-02-06 2018-07-20 江苏八巨药业有限公司 一种(r)-2-氯-1-(6-氟-苯并二氢吡喃-2-基)-1-乙醇的生物催化方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05125017A (ja) * 1991-11-01 1993-05-21 Toyo Kasei Kogyo Kk ピバリン酸クロロメチルエステルの製造法
CN101522656A (zh) * 2006-10-03 2009-09-02 Zach系统股份公司 制备奈必洛尔的方法
WO2010117796A2 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Codexis, Inc. Processes for the preparation of alpha-chloroketones from carboxylic acids
CN102190647A (zh) * 2010-03-12 2011-09-21 浙江海翔药业股份有限公司 一种奈比洛尔的中间体的制备方法
CN103709132A (zh) * 2014-01-17 2014-04-09 江苏八巨药业有限公司 一种奈必洛尔中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05125017A (ja) * 1991-11-01 1993-05-21 Toyo Kasei Kogyo Kk ピバリン酸クロロメチルエステルの製造法
CN101522656A (zh) * 2006-10-03 2009-09-02 Zach系统股份公司 制备奈必洛尔的方法
WO2010117796A2 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Codexis, Inc. Processes for the preparation of alpha-chloroketones from carboxylic acids
CN102190647A (zh) * 2010-03-12 2011-09-21 浙江海翔药业股份有限公司 一种奈比洛尔的中间体的制备方法
CN103709132A (zh) * 2014-01-17 2014-04-09 江苏八巨药业有限公司 一种奈必洛尔中间体的制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105198848A (zh) * 2014-06-12 2015-12-30 常州市第四制药厂有限公司 一种奈必洛尔中间体晶体及其制备方法
CN107686480A (zh) * 2016-08-04 2018-02-13 上海朴颐化学科技有限公司 一种制备奈比洛尔环氧化物单一异构体的方法
CN108300743A (zh) * 2018-02-06 2018-07-20 江苏八巨药业有限公司 一种(r)-2-氯-1-(6-氟-苯并二氢吡喃-2-基)-1-乙醇的生物催化方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104016954B (zh) 2016-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102485718B (zh) 西他列汀的中间体及其制备方法
CN105330609B (zh) 一种制备lcz696的方法
CN105732622A (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
CN104016954B (zh) 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法
CN114437031A (zh) 一种6-甲基尼古丁的合成方法
CN110183445A (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
CN111170892B (zh) 一种n-甲基(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法
CN111943937A (zh) 三苯基坎地沙坦的合成方法
CN104016949A (zh) 4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法
CN107915747B (zh) Pa-824的合成方法
CN113336761B (zh) 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法
CN106946724B (zh) 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法
CN104530112A (zh) 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN109796385B (zh) 1-对孟烯-8-硫醇的制备方法
CN106892879B (zh) 一种抗痛风药非布司他的合成方法
CN102093257B (zh) 一种制备2,2-二异丙基丙腈的方法
CN104817482A (zh) 2-取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
CN112745370B (zh) 一种泰拉霉素的制备方法
CN113603637B (zh) 氟氯吡啶酯的制备方法
CN112225736B (zh) 一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法
CN104003991B (zh) Balasubramide及其衍生物和合成方法及应用
CN111574540B (zh) 一种德高替尼的制备方法
CN113004245B (zh) 一种地氯雷他定制备方法
CN102875460A (zh) 一种制备索拉非尼的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170522

Address after: 213018 No. 567 Wu Cheng Road, Changzhou, Jiangsu

Patentee after: Pharmaceutical Co., Ltd., Changzhou Pharmaceutical Factory No.4

Address before: 213004 Jiangsu province Changzhou City Palace Road No. 168

Patentee before: Changzhou City No.4 Pharmaceutical Factory Co., Ltd.