CN107915747B - Pa-824的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种PA‑824的合成方法，属于医药化工技术领域。本发明所述的PA‑824的合成方法，是在加热条件下，利用LiOH对脂肪族硅醚保护基进行脱保护。本发明所述的PA‑824的合成方法，避免了使用四烷基氟化铵和酸性物质，操作简单便捷，提高了反应收率和目标产物的纯度，利于工业化生产。

Description

PA-824的合成方法
技术领域
本发明涉及一种PA-824的合成方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
PA-824又名Pretomanid，是一种硝基咪唑类化合物，作为结核病药物研究开发中非常具有开发前景的新一类药物，与传统结核药物相比，具有全新的结构和全新的抗菌机制，对MTB有很好的抑菌效果。目前处于三期临床状态。
Pathogenesis公司首先合成了PA-824，采用2,4-二硝基咪唑为起始原料经五步合成制得成品。随后，Pilho Kim等人将工艺改成以2-氯-4-硝基咪唑为起始原料，经五步反应制得成品。2,4-二硝基咪唑是一种爆炸物，故Pilho Kim等人用2-氯-4-硝基咪唑对工艺进行了改进。但是他们有一个共同的缺点就是在脱硅醚保护基反应上用了大量的四丁基氟化铵，四丁基氟化铵价格较贵并且较难除去，给后处理增加了诸多麻烦。特别是在工业化生产上有较大难度，不利于规模化生产。
硅醚是常见的羟基保护的方法之一。硅醚的脱保护也有多种方法。四烷基氟化铵如TBAF就是常见的脱硅醚保护的方法，其原理主要是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅氧之间的亲和性。但是在用TBAF裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子很难除去，并且季铵盐的质谱丰度又特别强，有时候会干扰产物的质谱检测。另外一种常见的脱硅醚保护的方法是使用酸性物质使硅醚裂解，因为硅醚在碱性条件下相对稳定，在酸性条件下不稳定，可用盐酸、醋酸、氢氟酸等等。但是，在PA-824的合成路线中却不能用酸性物质来脱硅醚保护，因为上一步用THP保护的羟基也会脱保护。
所以，如何方便、有效的脱硅醚保护，成了PA-824合成工艺中的一道难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PA-824的合成方法，其避免了使用四烷基氟化铵和酸性物质，操作简单便捷，提高了反应收率和目标产物的纯度，利于工业化生产。
本发明所述的PA-824的合成方法，是在加热条件下，利用LiOH对脂肪族硅醚保护基进行脱保护。
所述的PA-824的合成方法，包括以下步骤：
(1)2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚反应生成化合物Ⅰ；
(2)化合物Ⅰ与THP(3,4-二氢吡喃)反应生成化合物Ⅱ；
(3)LiOH做脱硅醚剂，化合物Ⅱ在加热条件下进行脱硅醚反应，然后进行关环反应，生成化合物Ⅲ；
(4)化合物Ⅲ在酸性条件下脱保护生成化合物Ⅳ；
(5)化合物Ⅳ与对三氟甲氧基溴苄反应生成PA-824。
Sudha V.Ankala(Selective deprotection of either alkyl or aryl silylethers from aryl,alkyl bis-silyl ethers，Tetrahedron Letters 43(2002)4729–4732)报道了LiOH能使芳香的酚类硅醚脱保护，其公开了具体的制备方法，大体过程如下：将0.75mmol LiOH加入到0.25mmol bis-TBS ether和0.3mL DMF中，室温搅拌，至反应结束。然后加乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水清洗，然后加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂进行柱层析，得产品。但是该文献明确公开了上述方法并不能使脂肪族的硅醚脱保护。
本发明通过改变反应条件等，实现了用LiOH使脂肪族的硅醚脱保护。反应路线如下：
Figure BDA0001447492130000021
进一步地，反应路线为：
Figure BDA0001447492130000022
所述化合物Ⅰ的合成过程中，以甲苯作为溶剂，利用DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)提供碱性条件。
所述化合物Ⅰ的合成过程中，2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚的摩尔比为1:1.0～1.5，反应温度为70～120℃。
所述化合物Ⅱ的合成过程中，采用PPTS(吡啶对甲苯磺酸)作为催化剂。PPTS与化合物Ⅰ的摩尔比为0.1～0.5:1。THP与化合物Ⅰ的摩尔比为2～5:1。反应温度为室温。
所述化合物Ⅲ的合成过程中，以DMF做溶剂；LiOH与化合物Ⅱ的摩尔比为4～6:1。
所述化合物Ⅲ的合成过程中，使用碳酸钾做碱进行关环反应。K2CO3与化合物Ⅱ的物质的量之比为7～10:1。
所述脱硅醚反应的温度为90～130℃。
所述关环反应的温度为90～130℃。
所述化合物Ⅳ的合成过程中，盐酸与化合物Ⅲ的摩尔比为0.1～0.3:1，反应温度为50～70℃。
所述化合物Ⅳ的合成过程中，化合物Ⅲ在稀盐酸条件下脱保护。
所述对三氟甲氧基溴苄与化合物Ⅳ的物质的量之比为1.0～1.3:1，反应温度为室温。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明使用LiOH使脂肪族的硅醚脱保护，首先是避免了使用四烷基氟化铵和酸性物质进行脱保护时的诸多缺点，如四丁基铵离子难去除、质谱检测有影响和THP保护的羟基脱保护等；其次，简化了后处理操作，避免了使用大量水洗除四烷基氟化铵的步骤；再次，提高了反应收率，生成化合物Ⅲ的单步反应的收率提高至80％以上；最后，有利于目标产品的合成，所得目标产品的纯度更高，能达到99.9％以上；
(2)本发明使用碳酸钾做碱进行脱硅醚保护之后的关环反应，避免了NaH的使用，使反应较为温和，同时提高了反应的安全性；
(3)本发明使用DIPEA作为化合物Ⅰ合成的碱，提高了反应物(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚开环的选择性，从而提高了产物的纯度；
(4)本发明使用PPTS作为化合物Ⅱ合成的催化剂，大大缩短了反应时间，提高了效率，节约了成本；
(5)本发明使用少量的稀盐酸即可对化合物Ⅲ进行脱羟基保护的反应，同时有利于反应的后处理，提高操作简便性，有利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得样品PA-824的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1所得样品PA-824的质谱图；
图3为实施例1所得样品PA-824的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
将20g2-溴-4-硝基咪唑、21.6g(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚、6.7gDIPEA、200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，80℃反应10h，反应结束后，缓慢降温，降至0～10℃，抽滤，干燥，得类白色固体化合物Ⅰ32g，收率81％。
将30g化合物Ⅰ、13.6gTHP、5.9gPPTS、300ml二氯甲烷加入反应瓶中，室温搅拌12h，反应结束后加水洗涤，取有机相干燥、旋蒸得化合物Ⅱ36.2g，收率99％。
将36g化合物Ⅱ、7.4g氢氧化锂、360mlDMF加入1L反应瓶中，升温至90℃反应14h，然后加入75.1g碳酸钾继续反应12h，反应结束后，加200ml水洗涤反应液，然后加入200ml乙酸乙酯萃取，经干燥、旋蒸得化合物Ⅲ17.5g，收率84％。
将17g化合物Ⅲ、6.3ml1M盐酸、170ml甲醇加入500ml反应瓶中，60℃反应4h，反应结束后，蒸干溶剂，再加入二氯甲烷打浆，抽滤，干燥后得淡黄色固体化合物Ⅳ10.1g，收率86％。
将10g化合物Ⅳ、16.4g对三氟甲氧基溴苄、100mlDMF加入250ml反应瓶中，室温搅拌，缓慢加入2.6gNaH，室温反应12h。反应结束后，先加少量水淬灭反应，再加100ml水，搅拌，析出大量浅黄色固体，抽滤，干燥后得18.2gPA-824，收率94％。
1H NMR(CDCl3)：δ3.78(dd,J)11.1,3.3Hz,1H),3.89(dd,J)11.1,3.9Hz,1H),4.27(dd,J)9.9,6.6Hz,1H),4.34(dd,J)9.9,8.7Hz,1H),4.60(s,2H),5.39-5.47(m,1H),7.18-7.31(m,1,4-disubstitutedpattern,4H),7.54(s,1H)；MS：m/z＝360.1[M+H+]；HPLC纯度：99.94％。
HPLC条件：流动相为水和乙腈，梯度洗脱，洗脱程序见表1。
表1
T(min) 水(％) 乙腈(％)
0 90 10
40 0 100
45 90 10
55 90 10
柱子：安捷伦XDB-C18(250nm×4.6nm,3um)；流速10ml/min；波长330nm；柱温室温。
实施例2
将20g2-溴-4-硝基咪唑、19.6g(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚、6.7gDIPEA、200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，70℃反应14h，反应结束后，缓慢降温，降至0～10℃，抽滤，干燥，得类白色固体化合物Ⅰ31.8g，收率80.5％。
将30g化合物Ⅰ、13.3gTHP、2.0gPPTS、300ml二氯甲烷加入反应瓶中，室温搅拌15h，反应结束后加水洗涤，取有机相干燥、旋蒸得化合物Ⅱ36.0g，收率98％。
将36g化合物Ⅱ、7.4g氢氧化锂、360mlDMF加入1L反应瓶中，升温至100℃反应10h，然后加入75.1g碳酸钾继续反应12h，反应结束后，加200ml水洗涤反应液，然后加入200ml乙酸乙酯萃取，经干燥、旋蒸得化合物Ⅲ17.3g，收率83％。
将17g化合物Ⅲ、6.3ml1M盐酸、170ml甲醇加入500ml反应瓶中，50℃反应6h，反应结束后，蒸干溶剂，再加入二氯甲烷打浆，抽滤，干燥后得淡黄色固体化合物Ⅳ10.1g，收率86％。
将10g化合物Ⅳ、13.7g对三氟甲氧基溴苄、100mlDMF加入250ml反应瓶中，室温搅拌，缓慢加入2.6gNaH，室温反应12h。反应结束后，先加少量水淬灭反应，再加100ml水，搅拌，析出大量浅黄色固体，抽滤，干燥后得18.0gPA-824，收率92.7％。
实施例3
将20g2-溴-4-硝基咪唑、29.4g(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚、6.7gDIPEA、200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，120℃反应8h，反应结束后，缓慢降温，降至0～10℃，抽滤，干燥，得类白色固体化合物Ⅰ31.2g，收率79％。
将30g化合物Ⅰ、33.2gTHP、9.9gPPTS、300ml二氯甲烷加入反应瓶中，室温搅拌12h，反应结束后加水洗涤，取有机相干燥、旋蒸得化合物Ⅱ36.2g，收率99％。
将36g化合物Ⅱ、11.2g氢氧化锂、360mlDMF加入1L反应瓶中，升温至130℃反应10h，然后加入107g碳酸钾继续反应10h，反应结束后，加200ml水洗涤反应液，然后加入200ml乙酸乙酯萃取，经干燥、旋蒸得化合物Ⅲ17.8g，收率85％。
将17g化合物Ⅲ、18.9ml1M盐酸、170ml甲醇加入500ml反应瓶中，70℃反应4h，反应结束后，蒸干溶剂，再加入二氯甲烷打浆，抽滤，干燥后得淡黄色固体化合物Ⅳ10.1g，收率86％。
将10g化合物Ⅳ、17.8g对三氟甲氧基溴苄、100mlDMF加入250ml反应瓶中，室温搅拌，缓慢加入2.6gNaH，室温反应12h。反应结束后，先加少量水淬灭反应，再加100ml水，搅拌，析出大量浅黄色固体，抽滤，干燥后得17.8gPA-824，收率92％。

Claims (1)

1.一种PA-824的合成方法，其特征在于：在加热条件下，利用LiOH对脂肪族硅醚保护基进行脱保护；
包括以下步骤：
(1)2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚反应生成化合物Ⅰ；
(2)化合物Ⅰ与THP反应生成化合物Ⅱ；
(3)LiOH做脱硅醚剂，化合物Ⅱ在加热条件下进行脱硅醚反应，然后进行关环反应，生成化合物Ⅲ；
(4)化合物Ⅲ在酸性条件下脱保护生成化合物Ⅳ；
(5)化合物Ⅳ与对三氟甲氧基溴苄反应生成PA-824；
反应路线如下：
Figure FDA0002660157090000011
化合物Ⅲ的合成过程中，使用碳酸钾做碱进行关环反应；
化合物Ⅳ的合成过程中，化合物Ⅲ在稀盐酸条件下脱保护；
化合物Ⅰ的合成过程中，以甲苯作为溶剂，利用DIPEA提供碱性条件；
化合物Ⅰ的合成过程中，2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚的摩尔比为1:1.0～1.5，反应温度为70～120℃；
PPTS与化合物Ⅰ的摩尔比为0.1～0.5:1；
化合物Ⅲ的合成过程中，以DMF做溶剂；LiOH与化合物Ⅱ的摩尔比为4～6:1；
脱硅醚反应的温度为90～130℃；关环反应的温度为90～130℃；
化合物Ⅱ的合成过程中，采用PPTS作为催化剂。
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