CN113717197B - 抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用。本发明以2,5‑二溴‑4‑硝基咪唑为起始原料，依次经亲核取代反应、还原消除反应、氧化环合反应、环氧开环反应、亲核取代反应、脱保护和环合反应制成目标产物抗结核药物Pretomanid。整个过程中使用的原料廉价易得，避免使用易爆的二硝基咪唑，规避了4‑硝基异构体的产生，工艺操作简单，容易控制，纯化方便，可用于工业化生产。

Description

抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗结核药物Pretomanid的制备方法，更具体地说涉及一种通过引入R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑作为关键中间体的Pretomanid的制备方法。
背景技术
Pretomanid，化学名称为S-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪，淡黄色结晶性粉末，分子式为：C14H12N3O5F3，分子量为：359.26。Pretomanid是一种硝基咪唑吡喃类化合物，该药主要通过抑制细菌蛋白质合成和细胞壁霉菌酸合成的双重作用机制达到抑制结核杆菌的效果，对敏感和耐药结核杆菌均有效。2002年全球肺结核联盟(TB联盟)将其作为最新抗结核药物研究，目前已在美国和欧盟上市。
1997年，Pathogenesis公司首先合成了Pretomanid，采用2,4-二硝基咪唑为起始原料经五步合成制得成品。但2,4-二硝基咪唑容易爆炸，不适合工业化生产。2009年，PilhoKim等人将工艺改成以2-溴-4-硝基咪唑代替2,4-二硝基咪唑为起始原料，经五步反应制得成品。但两条路线的缺点是在反应上用了大量的硅基保护剂和四丁基氟化铵，二者价格较贵并且较难除去，给后处理增加了诸多麻烦，不利于规模化生产。2016年，姚明等人使用有机酸代替硅烷保护基保护羟基，减少原料成本及简化后处理方案，但是直接使用环氧与咪唑反应会产生20％左右的异构体，不利于产品纯化和杂质控制。2019年，翟鑫等人通过引入S-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇作为关键中间体制备Pretomanid，但该关键中间体为同活性双羟基选择性制备，收率较低，另一部分进一步反应完全转化成杂质。
发明内容
本发明的目的是针对现有Pretomanid合成路线的不足，提供一种制备Pretomanid的有效方法，通过引入关键中间体R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑，提供一种反应条件更温和、后处理更简单、成本更低和方法更合理的Pretomanid的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：一种抗结核药物Pretomanid的制备方法，以2,5-二溴-4-硝基咪唑为起始原料，制备方法包括如下步骤：
1)以2,5-二溴-4-硝基咪唑(化合物1)为原料，与3-溴丙烯(化合物2)经亲核取代反应，得2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)；
2)2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)在还原剂的作用下脱溴，得2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)；
3)2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)经选择性氧化，得R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)；
4)R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)经有机酸选择性开环，并进一步保护羟基，得S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)；
5)S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)与三氟甲氧基氯苄(化合物7)在碱催化下，得S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)；
6)S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)在碱条件下，经脱保护和环合反应，合成Pretomanid(化合物9)。
本发明的合成路线如下：
其中，P为C2H5、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、Ts、C5H6。
进一步的，步骤1)包括如下步骤：将2,5-二溴-4-硝基咪唑(化合物1)、3-溴丙烯(化合物2)和碱加入到反应溶剂中，氮气保护下，于40～70℃反应4～5h，反应结束后，用冰浴降温，将反应产物加入到碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用去离子水洗涤，减压浓缩，干燥，得2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)。
优选的，所述碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述反应溶剂为极性非质子性溶剂，选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸异丙酯或甲苯。
进一步的，步骤2)包括如下步骤：将2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)溶于反应溶剂中后加入还原剂，然后将反应体系升温至60～80℃，搅拌5～6h，再补加还原剂，继续于60～80℃保温搅拌6～7h，反应结束后，将反应产物于冰浴下倒入碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用氯化钠水溶液洗涤，蒸发至干，得2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)。
优选的，按摩尔比，2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑:还原剂＝1:2～5；所述还原剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫氰酸或亚硝酸钠；所述反应溶剂选用水、甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步的，步骤3)包括如下步骤：将2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)溶解在反应溶剂中后加入氧化剂，于40℃反应24～28h，再补加氧化剂，维持40℃下反应12h，反应结束后，降温至0℃，过滤，用反应溶剂洗涤，将所得滤液依次用氢氧化钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)。
优选的，所述反应溶剂为非极性溶剂，选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃；所述氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或次氯酸钠。
进一步的，步骤4)包括如下步骤：将R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)、氢氧化钾加入到反应溶剂中，将反应体系降温到0℃后，缓慢加入有机酸，于-10～0℃保温反应2h，然后升温至10℃，保温1h，反应结束后，过滤，用反应溶剂洗涤，所得滤液浓缩至干，所得残留物用乙酸乙酯溶解后，依次用纯化水、盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)。
优选的，所述反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇或甲酸；所述有机酸选自丙酸、正丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、对甲基苯磺酸或苯甲酸。
进一步的，步骤5)包括如下步骤：将S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)和对三氟甲氧基氯苄(化合物7)加入到有机溶剂中，搅拌溶解后，缓慢加入-10℃的碱的有机溶剂溶液，-40～0℃保温反应6h，反应结束后，于反应体系中先加少量冰醋酸淬灭反应，再加入水和二氯甲烷，搅拌1h，静置分层，取有机相用去离子水洗涤，浓缩至干，所得产物加入到环己烷中，加热至50℃后加入适量活性炭脱色半小时，过滤，滤液浓缩至干，得S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)。
优选的，所述有机溶剂选自甲苯、乙苯、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；所述碱选自氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁基锂或溴化锂。
进一步的，步骤6)包括如下步骤：将S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)溶于反应溶剂中，搅拌溶解，升温至50～70℃，分三批加入碱，总反应16h，反应结束后，将反应液降温至30℃，在3～5h内缓慢滴加去离子水，有固体析出，滴加完毕继续搅拌2h，过滤，干燥，用二氯甲烷/正己烷重结晶，得化合物Pretomanid(化合物9)。
优选的，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、DMAP、氢化钠或氨基钠。
本发明的有益效果是：本发明提供的反应路线是一条全新的路线，其优点是成本低，不使用硅基保护剂，原料易得，杂质谱清晰，各步反应不涉及特殊反应，适合工业化生产，所得最终产品化学纯度和光学纯度高，达到原料药要求。
附图说明
图1是实施例1制备的化合物9Pretomanid的HPLC图。
图2是图1的峰表值。
具体实施方法
通过以下具体实施方式的描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的方法描述；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明的合成路线如下：
其中，P为C2H5、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、Ts、C5H6。
实施例1
抗结核药物Pretomanid的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：制备2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)
将2,5-二溴-4-硝基咪唑(化合物1)(351g，1.3mol)、3-溴丙烯(化合物2)(238.4g，1.97mol)和碳酸钾固体(539g，3.9mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2500mL)中，氮气保护下，于50℃反应4h。反应结束后，用冰浴降温，将反应产物加入到碳酸氢钠水溶液(2000mL)中，用乙酸乙酯(4×2000mL)萃取。萃取液用去离子水(2000mL)洗涤，减压浓缩，干燥，得淡黄色蜡质固体2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)，370.8g，收率92％。
步骤二：制备2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)
将Na2SO3(228g，1.8mol)溶液加入到2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)(301.9g，1.0mol)的甲醇(1.5L)溶液中，然后将反应体系升温至65℃，搅拌5h。补加Na2SO3(63.6g，0.51mol)后，于65℃继续保温搅拌6h。反应结束后，将反应产物于冰浴下倒碳酸氢钠水溶液(8L)中，并用乙酸乙酯(4×6L)萃取。萃取液用氯化钠水溶液(6L)洗涤，蒸发至干，得浅黄色固体状2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)，204.2g，收率88％。
步骤三：制备R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)
将2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)(185.6g，0.8mol)溶解在1LCH2Cl2中后加入间氯过氧苯甲酸(155.3g，0.9mol)，于40℃反应24h，再补充间氯过氧苯甲酸(17.2g，0.1mol)后，维持40℃下继续反应12h，反应结束后，降温至0℃左右，过滤，用适量CH2Cl2洗涤，再将所得滤液依次用0.5N氢氧化钠溶液洗涤三次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次后，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)，168.6g，85％。
步骤四：制备S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)
将R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)(148.8g，0.6mol)、氢氧化钾(2.8g，0.05mol)加入到1L甲醇中，将反应体系降温到0℃后，缓慢加入异丁酸(53.68g，0.61mol)，于0℃保温反应2h，然后升温至10℃，保温1h。反应结束后，过滤，用甲醇洗涤，所得滤液浓缩至干，将残留物用500mL乙酸乙酯溶解后，依次用去离子水、盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)，178.8g，收率92％。
步骤五：制备S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)
将NaH(2.64g，1.1mol)加入到100mL甲苯中，降温至-10℃。将S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)(162g，0.5mol)和对三氟甲氧基氯苄(化合物7)(115.5g，0.55mol)加入到800mL甲苯中，搅拌溶解后缓慢加入到NaH的甲苯溶液中，-40～0℃保温反应6h。反应结束后，于反应体系中先加少量冰醋酸淬灭反应，再加入1000mL水和1000mL二氯甲烷，搅拌1h，静置分层，取有机相用2×200mL去离子水洗涤两次，将二氯甲烷浓缩至干，得红棕色粘稠物，将其加入到500mL环己烷中，加热至50℃，加入适量活性炭脱色半小时，过滤，滤液浓缩至干，得浅黄色粘稠物S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)，187.0g，收率73％。
步骤六：制备S-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪(化合物9)
将S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)(184g，0.36mol)溶于400mL四氢呋喃(THF)中，搅拌溶解，升温至60℃，分三批加入100g无水碳酸钾，总反应16h，反应结束后，将反应液降温至30℃，缓慢滴加800mL去离子水，控制滴加时间为3～5h，逐渐有固体析出，滴加完毕继续搅拌2h，过滤，干燥，用二氯甲烷/正己烷重结晶，得类白色固体S-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪(化合物9)，即Pretomanid，118.8g，收率88％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.03(s，1H)，7.44(d，J＝8.70Hz，2H)，7.34(d，J＝7.99Hz，2H)，4.68(m，3H)，4.47(d，J＝11.95Hz，1H)，4.26(m，3H)。13C NMR(100HZ，DMSO)δ147.74,1147.11,142.09,137.32,129.42(2C),120.99(2C),118.05，68.72,67.83,66.57,46.76。MS：m/z＝360.08[M+H+]；HPLC纯度99.96％。
HPCL及峰值见图1和图2。由图1和图2可见，所得Pretomanid的纯度为99.96％，两个单杂的纯度为0.02％，均符合ICH指导原则和药典中杂质含量小于0.15％的规定。完全满足作为原料药的条件。
实施例2
抗结核药物Pretomanid的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：制备2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)
将2,5-二溴-4-硝基咪唑(化合物1)(351g，1.3mol)、3-溴丙烯(化合物2)(238.4g，1.97mol)和氢氧化钠固体(152g，3.9mol)加入到二甲基亚砜(2500mL)中，氮气保护下，于40℃反应4h。反应结束后，用冰浴降温，将反应产物加入到碳酸氢钠水溶液(2000mL)中，用乙酸乙酯(4×2000mL)萃取。萃取液用去离子水(2000mL)洗涤，减压浓缩，干燥，得淡黄色蜡质固体2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)，363g，收率90.1％。
步骤二：制备2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)
将Na2S2O3(284.6g，1.8mol)溶液加入到2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)(301.9g，1.0mol)的去离子水(1.5L)中，然后将反应体系升温至70℃，搅拌5h。补加Na2S2O3(70.2g，0.51mol)后，于70℃继续保温搅拌6h。反应结束后，将反应产物于冰浴下倒碳酸氢钠水溶液(8L)中，并用乙酸乙酯(4×6L)萃取。萃取液用氯化钠水溶液(6L)洗涤，蒸发至干，得浅黄色固体状2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)，200.6g，收率87％。
步骤三：制备R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)
将2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)(185.6g，0.8mol)溶解在1L甲基叔丁基醚中后加入过氧化氢(30.6g，0.9mol)，于40℃反应24h，再补充过氧化氢(3.4g，0.1mol)后，维持40℃下继续反应12h，反应结束后，静置分液，分出水相，有机相依次用0.5N氢氧化钠溶液洗涤三次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次后，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)，164.6g，83％。
步骤四：制备S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)
将R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)(148.8g，0.6mol)、氢氧化钾(2.8g，0.05mol)加入到1L甲酸中，将反应体系降温到0℃后，缓慢加入正丁酸(53.68g，0.61mol)，于0℃保温反应2h，然后升温至10℃，保温1h。反应结束后，过滤，用甲酸洗涤，所得滤液浓缩至干，将残留物用500mL乙酸乙酯溶解后，依次用去离子水、盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)，174.8g，收率88％。
步骤五：制备S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)
将氨基钠(2.64g，1.1mol)加入到100mL N-甲基吡咯烷酮中，降温至-10℃。将S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)(162g，0.5mol)和对三氟甲氧基氯苄(化合物7)(115.5g，0.55mol)加入到800mLN-甲基吡咯烷酮中，搅拌溶解后缓慢加入到氨基钠的N-甲基吡咯烷酮溶液中，0℃保温反应6h。反应结束后，于反应体系中先加少量冰醋酸淬灭反应，再加入1000mL水和1000mL二氯甲烷，搅拌1h，静置分层，取有机相用2×200mL去离子水洗涤两次，将二氯甲烷浓缩至干，得红棕色粘稠物，将其加入到500mL环己烷中，加热至50℃，加入适量活性炭脱色半小时，过滤，滤液浓缩至干，得浅黄色粘稠物S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)，186.4g，收率73％。。
步骤六：制备S-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪(化合物9)
将S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)(184g，0.36mol)溶于400mL甲基叔丁基醚中，搅拌溶解，升温至60℃，分三批加入100g无水碳酸钠，总反应16h，反应结束后，将反应液降温至30℃，缓慢滴加800mL去离子水，控制滴加时间为3-5h，逐渐有固体析出，滴加完毕继续搅拌2h，过滤，干燥，用二氯甲烷/正己烷重结晶，得类白色固体S-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪(化合物9)，即Pretomanid，115.0g，收率86％。
实施例3
抗结核药物Pretomanid的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：制备2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)
将2,5-二溴-4-硝基咪唑(化合物1)(351g，1.3mol)、3-溴丙烯(化合物2)(238.4g，1.97mol)和4-二甲氨基吡啶(476.5g，3.9mol)加入到醋酸异丙酯(2500mL)中，氮气保护下，于70℃反应4h。反应结束后，用冰浴降温，将反应产物加入到碳酸氢钠水溶液(2000mL)中，用乙酸乙酯(4×2000mL)萃取。萃取液用去离子水(2000mL)洗涤，减压浓缩，干燥，得淡黄色蜡质固体2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)，366.7g，收率91％。
步骤二：制备2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)
将Na2S2O5(342g，1.8mol)溶液加入到2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)(301.9g，1.0mol)的异丙醇(1.5L)溶液中，然后将反应体系升温至80℃，搅拌6h。补加Na2S2O5(96.9g，0.51mol)后，于80℃继续保温搅拌6h。反应结束后，将反应产物于冰浴下倒碳酸氢钠水溶液(8L)中，并用乙酸乙酯(4×6L)萃取。萃取液用氯化钠水溶液(6L)洗涤，蒸发至干，得浅黄色固体状2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)，197.2g，收率85％。
步骤三：制备R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)
将2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)(185.6g，0.8mol)加入到1L四氢呋喃中后，先加入次氯酸钠(67.0g，0.9mol)，于40℃反应28h，再补充次氯酸钠(7.44g，0.1mol)，维持40℃下继续反应12h，反应结束后，降温至0℃左右，过滤，用适量四氢呋喃洗涤，将所得滤液依次用0.5N氢氧化钠溶液洗涤三次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次后，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)，164.6g，83％。
步骤四：制备S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)
将R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)(148.8g，0.6mol)和氢氧化钾(2.8g，0.05mol)加入到1L甲醇中，将反应体系降温到0℃后，缓慢加入新戊酸(306g，3mol)，于0℃保温反应2h，然后升温至10℃，保温1h。反应结束后，过滤，用甲醇洗涤，所得滤液浓缩至干，将残留物用500mL乙酸乙酯溶解后，依次用去离子水、盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)，168.3g，收率88％。
步骤五：制备S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)
将正丁基锂(2.64g，1.1mol)加入到100mL二氯甲烷中，降温至-30℃，将S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)(162g，0.5mol)和对三氟甲氧基氯苄(化合物7)(115.5g，0.55mol)加入到800mL二氯甲烷中，搅拌溶解后缓慢加入到正丁基锂的二氯甲烷溶液中，-40～0℃保温反应6h。反应结束后，于反应体系中先加少量冰醋酸淬灭反应，再加入1000mL水和1000mL二氯甲烷，搅拌1h，静置分层，取有机相用2×200mL去离子水洗涤两次，将二氯甲烷浓缩至干，得红棕色粘稠物，将其加入到500mL环己烷中，加热至50℃，加入适量活性炭脱色半小时，过滤，滤液浓缩至干，得浅黄色粘稠物S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)，190.7g，收率75％。
步骤六：制备S-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪(化合物9)
将S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)(184g，0.36mol)溶于400mL乙酸乙酯中，搅拌溶解，升温至70℃，分三批加入100g氢氧化铵，总反应16h，反应结束后，将反应液降温至30℃，缓慢滴加800mL去离子水，控制滴加时间为3-5h，逐渐有固体析出，滴加完毕继续搅拌2h，过滤，干燥，用二氯甲烷/正己烷重结晶，得类白色固体S-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪(化合物9)，即Pretomanid，117.4g，收率87％。

Claims (13)

1.一种抗结核药物Pretomanid的制备方法，其特征在于，以2,5-二溴-4-硝基咪唑为起始原料，制备方法包括如下步骤：
1）以2,5-二溴-4-硝基咪唑为原料，与3-溴丙烯经亲核取代反应，得2,5-二溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑；
2）2,5-二溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑在还原剂的作用下脱溴，得2-溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑；
3）2-溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑经选择性氧化，得R-2-溴-4-硝基-1-（环氧-2-基甲基）咪唑；
4）R-2-溴-4-硝基-1-（环氧-2-基甲基）咪唑经有机酸选择性开环，并进一步保护羟基，得S-1-丙酸酯基-3-（2-溴-4-硝基咪唑-1-基）丙-2-醇；
5）S-1-丙酸酯基-3-（2-溴-4-硝基咪唑-1-基）丙-2-醇与三氟甲氧基氯苄在碱催化下，得S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑；
6）S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑在碱条件下，经脱保护和环合反应，合成Pretomanid。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1）包括如下步骤：将2,5-二溴-4-硝基咪唑、3-溴丙烯和碱加入到反应溶剂中，氮气保护下，于40～70℃反应4～5h，反应结束后，用冰浴降温，将反应产物加入到碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用去离子水洗涤，减压浓缩，干燥，得2,5-二溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸异丙酯或甲苯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）包括如下步骤：将2,5-二溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑溶于反应溶剂中后加入还原剂，然后将反应体系升温至60～80℃，搅拌5～6h，再补加还原剂，继续于60～80℃保温搅拌6～7h，反应结束后，将反应产物于冰浴下倒入碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用氯化钠水溶液洗涤，蒸发至干，得2-溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：按摩尔比，2,5-二溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑:还原剂=1:2～5；所述还原剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫氰酸或亚硝酸钠；所述反应溶剂选用水、甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）包括如下步骤：将 2-溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑溶解在反应溶剂中后加入氧化剂，于40℃反应24～28h，再补加氧化剂，维持40℃下反应12h，反应结束后，降温至0℃，过滤，用反应溶剂洗涤，将所得滤液依次用氢氧化钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得R-2-溴-4-硝基-1-（环氧-2-基甲基）咪唑。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃；所述氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或次氯酸钠。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）包括如下步骤：将R-2-溴-4-硝基-1-（环氧-2-基甲基）咪唑、氢氧化钾加入到反应溶剂中，将反应体系降温到0℃后，缓慢加入有机酸，于-10～0℃保温反应2h，然后升温至10℃，保温1h，反应结束后，过滤，用反应溶剂洗涤，所得滤液浓缩至干，所得残留物用乙酸乙酯溶解后，依次用纯化水、盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得S-1-丙酸酯基-3-（2-溴-4-硝基咪唑-1-基）丙-2-醇。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇或甲酸；所述有机酸选自丙酸、正丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、对甲基苯磺酸或苯甲酸。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5）包括如下步骤：将S-1-丙酸酯基-3-（2-溴-4-硝基咪唑-1-基）丙-2-醇和对三氟甲氧基氯苄加入到有机溶剂中，搅拌溶解后，缓慢加入到-10℃的碱的有机溶剂溶液中，-40～0℃保温反应6h，反应结束后，于反应体系中先加少量冰醋酸淬灭反应，再加入水和二氯甲烷，搅拌1h，静置分层，取有机相用去离子水洗涤，浓缩至干，所得产物加入到环己烷中，加热至50℃后加入适量活性炭脱色半小时，过滤，滤液浓缩至干，得S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、乙苯、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；所述碱选自氢化钠、氨基钠、正丁基锂或叔丁基锂。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤6）包括如下步骤：将S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑溶于反应溶剂中，搅拌溶解，升温至50～70℃，分三批加入碱，总反应16h，反应结束后，将反应液降温至30℃，在3～5h内缓慢滴加去离子水，有固体析出，滴加完毕继续搅拌2h，过滤，干燥，用二氯甲烷/正己烷重结晶，得化合物Pretomanid。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、DMAP、氢化钠或氨基钠。
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