CN115850280A - 一种抗病毒药恩替卡韦中间体n4的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，包括以下步骤：S1：无水无氧条件下，中间体1与碱在极性非质子溶剂中室温搅拌1～2小时，加入卤化苄反应，制得中间体2；S2：中间体2在极性非质子溶剂和水的混合溶剂中冷却至‑5～0℃，分批加入卤素单质或者卤代酰胺类试剂，维持温度搅拌反应1～2小时，制得中间体3；S3：中间体3与6‑苄氧基鸟嘌呤加入极性非质子溶剂，加入碱作为缚酸剂，60～120℃搅拌2～3小时。本发明的一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，无需经过氧化双键形成环氧化合物；也不需要采用氢化锂、正丁基锂或氢化钠这类强碱，反应条件温和；操作简单更加适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法。
背景技术
恩替卡韦是一种抗病毒的处方药，于2005年4月在美国上市。目前是治疗乙肝最重要的药物之一。恩替卡韦中间体N4的CAS号为142217-77-4；分子结构如下式：
专利号CN102477036A公开了一种合成恩替卡韦中间体N4的方法，包括以下步骤：先合成中间体A：(1S，2R)-[(苯甲氧基)]-环戊烯-1-醇；再通过氧化的方法得到环氧化合物中间体B：(1S，2R，3S，5R)-2-[(苯甲氧基)-甲基]-6-氧二环-[3.1.0]-3-醇；采用苄基保护羟基得到中间体C(1S，2R，3S，5R)-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)-甲基]-6-氧二环-[3.1.0]-庚烷；最后环氧位置开环和6-苄氧基鸟嘌呤反应得到恩替卡韦中间体N4(1S，2R，3S，5S)-5-[2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基)-2-[(4-苯甲氧基)-甲基]-环戊醇。合成中间体C的反应需过氧叔丁醇进行氧化，操作危险程度大，反应结束后还需要加入还原性的亚硫酸氢钠淬灭反应，工业化生产会造成大量高盐废水产生。合成恩替卡韦中间体N4是在氩气保护下将氢化锂和中间体C(CAS号为110567-22-1)进行反应，再和6-苄氧基鸟嘌呤反应。其中，氢化锂可以用正丁基锂或氢化钠代替，氢化锂和氢化钠在反应时会产生氢气，正丁基锂、氢化钠和氢化锂反应过程都要保持无水，对反应溶剂的含水量有着很高的要求，反应条件苛刻，反应操作危险性大，也不适合工业化生产。
因此，本领域仍需要对该反应进行优化。
发明内容
1.所要解决的技术问题：
针对上述技术问题，本发明提供一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法。
2.技术方案：
一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，其合成路线如下：
其中X选自Cl、Br、I；
包括以下步骤：
S1：无水无氧条件下，中间体1与碱在极性非质子溶剂中室温搅拌1～2小时，加入卤化苄反应，制得中间体2；
S2：中间体2在极性非质子溶剂和水的混合溶剂中冷却至-5～0℃，分批加入卤素单质或者卤代酰胺类试剂，维持温度搅拌反应1～2小时，制得中间体3；
S3：中间体3与6-苄氧基鸟嘌呤加入极性非质子溶剂，加入碱作为缚酸剂，60～120℃搅拌2～3小时，得到恩替卡韦中间体N4。
进一步地，所述S1和S3的碱为钠氢、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或者吡啶中的一种。
进一步地，所述S1的卤化苄为苄基氯、苄基溴和对甲氧基苄基氯中的一种。
进一步地，所述S1、S2和S3的极性非质子溶剂为四氢呋喃、DMF和二氧六环中的一种。
进一步地，所述S2的卤素单质为液溴或者碘单质。
进一步地，所述卤代酰胺类试剂为NIS、NBS和NCS中的一种。
3.有益效果：
本发明的一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，无需经过氧化双键形成环氧化合物；也不需要采用氢化锂、正丁基锂或氢化钠这类强碱，反应条件温和；操作简单更加适合工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明进行具体的说明。
实施例1
S1：氮气保护和冰浴冷却下，将中间体1(50g，244.8mmol)溶于无水THF(500ml)中，滴加三乙胺(28g，276.7mmol)，室温搅拌2小时后加入苄基溴(41.9g，245mmol)，搅拌过夜；反应物减压浓缩，加入水和乙酸乙酯，分离有机相；柱层析分离得到中间体2(66g，224.2mmol)，HPLC纯度97.6％，收率92％。
S2：中间体2(50g，169.8mmol)，四氢呋喃(150ml)、水(30ml)搅拌混匀后干冰丙酮浴降温至-3℃，控制反应温度-3～0℃，分批加入NBS粉末(36g，203.8mmol)，维持温度搅拌反应1h，减压浓缩除去四氢呋喃，残余物过滤，滤液加入水45ml，用DCM萃取分液，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，分液后用无水硫酸钠干燥，浓缩后通过柱层析纯化得到中间体3(45g，115mmol)，收率67.7％，HPLC纯度97.3％，手性纯度99.5％。
S3：中间体3(30g，76.7mmol)和6-苄氧基鸟嘌呤(18.5g，76.7mmol)加入DMF(200ml)，加入Na2CO3(9.8g，92.5mmol)，升温到110℃搅拌反应2.5小时，浓缩除去大部分DMF，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，有机相通过柱层析纯化得到恩替卡韦中间体N4(37g，67.1mmol)，收率87.5％，HPLC纯度99.5％，手性纯度99.6％。
实施例2
采用溴素替代实施例1中S2的NBS合成中间体3：
S2：中间体2(50g，169.8mmol)，四氢呋喃(150ml)、水(30ml)搅拌混匀后干冰丙酮浴降温至-3℃，控制反应温度-3～0℃，滴加液溴(27.7g，173.3mmol)，维持温度搅拌反应1h，减压浓缩除去四氢呋喃，残余物过滤，滤液加入水45ml，用DCM萃取分液，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，分液后用无水硫酸钠干燥，浓缩后通过柱层析纯化得到中间体3(47g，120mmol)，收率70.7％，HPLC纯度97.5％，手性纯度99.6％。
实施例3
采用NaH替代实施例1中S3的碳酸钠合成恩替卡韦中间体N4：
S3：中间体3(30g，76.7mmol)加入DMF(200ml)，冷却到0℃，加入NaH(2.2g，91.7mmol)，搅拌半小时，加入6-苄氧基鸟嘌呤(18.5g，76.7mmol)，升温到110℃搅拌反应2.5小时，冷却，反应物加入冰水中淬灭，浓缩除去大部分DMF，加入乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相通过柱层析纯化得到恩替卡韦中间体N4(37.5g，68mmol)，收率88.7％，HPLC纯度99.3％，手性纯度99.5％。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本发明的，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明之精神和范围内，自当可作各种变化或润饰，因此本发明的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的为准。
Claims (6)
1.一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
其中X选自Cl、Br、I；
包括以下步骤：
S1：无水无氧条件下，中间体1与碱在极性非质子溶剂中室温搅拌1～2小时，加入卤化苄反应，制得中间体2；
S2：中间体2在极性非质子溶剂和水的混合溶剂中冷却至-5～0℃，分批加入卤素单质或者卤代酰胺类试剂，维持温度搅拌反应1～2小时，制得中间体3；
S3：中间体3与6-苄氧基鸟嘌呤加入极性非质子溶剂，加入碱作为缚酸剂，60～120℃搅拌2～3小时，得到恩替卡韦中间体N4。
2.根据权利要求1所述的一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于，所述S1和S3的碱为钠氢、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或者吡啶中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于，所述S1的卤化苄为苄基氯、苄基溴和对甲氧基苄基氯中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于，所述S1、S2和S3的极性非质子溶剂为四氢呋喃、DMF和二氧六环中的一种。
5.根据权利要求3或4所述的一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于，所述S2的卤素单质为液溴或者碘单质。
6.根据权利要求5所述的一种抗病毒药恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于，所述卤代酰胺类试剂为NIS、NBS和NCS中的一种。
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