CN117088800B - 一种5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种5‑甲基吡咯烷‑3‑醇盐酸盐的制备方法。包括以下步骤：4‑羟基‑2‑吡咯烷酮、4‑二甲氨基吡啶、叔丁基二甲基氯硅烷和溶剂1混合，反应，得到产物1；产物1、boc酸酐、三乙胺和溶剂2混合，反应，得到产物2；产物2与甲基格式试剂混合，反应、淬灭，得到产物3；产物3进行硼氢化还原反应，淬灭，得到产物4；产物4与甲基磺酰氯、三乙胺混合，反应，得到产物5；产物5在酸性条件下，脱去boc酸酐，得到产物6；产物6与四氢呋喃、氟化钾混合，反应，萃取后，加入盐酸的1.4‑二氧六环溶液，再反应，即得。该方法成本低廉、反应条件温和，且收率高。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法。
背景技术
5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐，CAS：1803584-92-0，结构式如下：
近年来，5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐因其各种治疗应用而被广泛研究。已发现它具有抗菌、抗癌、抗炎和杀虫特性；它还因其在食品调味剂和香料行业的潜在用途而受到研究。该化合物已被发现对身体有各种生化和生理作用；已被证明可以降低促炎细胞因子的水平并增加抗炎细胞因子的水平；它还被发现可以减少氧化应激并提高胰岛素敏感性。
中国发明专利申请CN201280010334.6公开了一种治疗丙型肝炎和肝纤维化的趋化因子受体拮抗剂和趋化因子受体调节剂，其中该结构主要有效成分为N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(Scheme 1,III)或其药学上可接受的盐。经过研究发现，5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐可做为合成该趋化因子受体拮抗剂和趋化因子受体调节剂的关键中间体(Scheme1,I)。
具体结构如下所示：
该专利中详细阐述了5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐合成路线(Scheme 2)，包括：1)以反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐为原料，分别对氨基，羟基保护；2)通过DIBAL-H还原酯基到醇；3)继续通过三乙基硼氢化锂还原对甲苯磺酸酯；4)酸性条件下脱保护完成5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐合成。这条路线中，通过两次还原，由于需要低温(-78℃)，在操作方法上带来极大的不便，无法满足工业化生产需求；其次DIBAL-H以及三乙基硼氢化锂在使用上需格外注意，不仅在反应过程中需要严格无水条件(KF<0.2％),而且还该化合物易燃，可见该路线并不适合于工业化生产。
该合成路线如下所示：
但是该路线存在原料价格高，商业化竞争力不足的问题，因此，需要研究一种低成本、市场竞争力强、反应条件温和的合成方法。
发明内容
针对现有技术中5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成存在的原料价格偏高，商业化竞争力不足等问题，本发明实际解决的技术问题是提供一种原料成本低廉，并且反应条件温和的5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法。
为了达到本发明的上述目的，本发明采用的具体技术方案为：
一种5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)4-羟基-2-吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶、叔丁基二甲基氯硅烷和溶剂1混合，反应，得到产物1；
(2)产物1、boc酸酐、三乙胺和溶剂2混合，反应，得到产物2；
(3)产物2与甲基格式试剂混合，反应、淬灭，得到产物3；
(4)产物3进行硼氢化还原反应，淬灭，得到产物4；
(5)产物4与甲基磺酰氯、三乙胺混合，反应，得到产物5；
(6)产物5在酸性条件下，脱去boc酸酐，反应，得到产物6；
(7)产物6与四氢呋喃、氟化钾混合，反应，萃取后，加入盐酸的1.4-二氧六环溶液，再反应，得到5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐。
4-羟基-2-吡咯烷酮分别经叔丁基二甲基氯硅烷，boc酸酐保护后，得到产物2；随后在格式试剂作用下甲基化并且开环，开环产物进一步通过还原，保护，在碱性条件下关环，得到产物5；最后经酸性条件脱去保护，即得最终产物。
优选地，步骤(1)中所述4-羟基-2-吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:0.01-0.2:1.05-1.2；所述溶剂1选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种；4-羟基-2-吡咯烷酮与溶剂1的摩尔体积比为2-3mol/L。
优选地，步骤(1)中所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为1-3h；反应后加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，所述水和乙酸乙酯的体积比为1:0.8-1.2。
优选地，步骤(2)中所述产物1、boc酸酐和三乙胺的摩尔比为1:1.01-1.2:1.5-2.5；所述溶剂2选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种；产物1与溶剂2的摩尔体积比为0.8-1.5mol/L。
优选地，步骤(2)中所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为1-3h；反应后还包括浓缩和柱层析的步骤，所述柱层析的流动相为乙酸乙酯和正庚烷，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为9-11:1，优选为10:1，固相为300-400目的硅胶。
优选地，步骤(3)中所述甲基格式试剂为甲基氯化镁；所述产物2与甲基氯化镁的摩尔比为1:1.2-1.5；所述产物2与甲基氯化镁混合的温度为-40～-20℃。
优选地，步骤(3)中所述反应分为两阶段，第一阶段为-40～-20℃下反应0.5-1.5h，第二阶段为-5℃～5℃下反应0.5-1.5h；所述淬灭的试剂为氯化铵饱和溶液；淬灭后还包括加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，浓缩的步骤。
优选地，步骤(4)中所述硼氢化还原包括：产物3溶于甲醇后，分批加入硼氢化钠；所述产物3与甲醇的摩尔体积比为0.8-1.0mol/L；所述产物3与硼氢化钠的摩尔比为1:1.01-1.2。
优选地，步骤(4)中所述反应的温度为-5℃～5℃；反应的时间为0.5-1.5h；所述淬灭的溶液为水；淬灭后还包括加入乙酸乙酯进行萃取，浓缩的步骤。
优选地，步骤(5)中所述产物4、甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.2:2-2.5。
优选地，步骤(5)中所述混合的温度为-20℃～0℃；所述反应的温度为-5℃～5℃，反应的时间为0.5-1.5h；反应后加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，浓缩。
优选地，步骤(6)中所述酸性条件是通过加入盐酸或三氟乙酸到的；所述产物5与三氟乙酸的摩尔比为1:2-4。
优选地，步骤(6)中所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为10-14h；反应后还包括浓缩的步骤。
优选地，步骤(7)中所述产物6与氟化钾的摩尔比为1:2-4；所述产物6与四氢呋喃的摩尔体积比为0.4-0.6mol/L。
优选地，步骤(7)中所述反应的温度均为20-30℃，反应的时间均为4-6h；所述萃取的溶剂为水和乙酸乙酯的混合溶液；所述产物6与盐酸的1.4-二氧六环溶液的摩尔体积比为0.4-0.6mol/L。
优选地，步骤(7)中再反应后还包括浓缩，然后溶于甲苯，再浓缩，溶于二氯甲烷，搅拌，过滤的步骤。
进一步优选地，所述搅拌的温度为-5℃～5℃，搅拌的时间为5-15min。
本发明的合成路线如下所示：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所用原料成本低廉，并且反应条件温和；
(2)本发明制备的5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐收率为86％，纯度为98.7％。
具体实施方式
实施例1
步骤1：
100mL三口瓶中加入4-羟基-2-吡咯烷酮(5.05g，0.05mol)，用四氢呋喃(THF)(20mL)溶解后，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.61g,0.005mol)，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)(8.25g,0.055mol)，30℃下反应1h，点板(tlc)完成后，加入水和EA各50mL，进行萃取，得到产物1(9.9g，纯度96％，收率92％)。
步骤2：
100mL三口瓶中加入产物1(9.9g,0.046mol)，boc酸酐(11g,0.051mol)，三乙胺(9.38g,0.092mol)，二氯甲烷为溶剂(50mL)，30℃搅拌2h，点板(tlc)完成后，直接浓缩，硅胶(300-400mesh)柱层析(体积比为10:1的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液作为洗脱剂)后得产物2(13g，纯度97％，收率90％)。
步骤3：
100mL三口瓶中加入产物2(13g,0.041mol)，降温加零下20℃，加入甲基氯化镁(1.5mol/L,35mL)，保持零下20℃搅拌1h，升温零度搅拌1h，加入氯化铵饱和溶液萃灭反应，水/EA(100mL/100mL)萃取，浓缩，无需后处理，得到产物3(11.5g，纯度95％，产率85％)。
步骤4：
100mL三口瓶中加入产物3(11.5g,0.035mol)，溶解在甲醇中(40mL)，降温到0℃，分批加入硼氢化钠(1.6g,0.042mol)，加完后，保持0℃搅拌1h，加入水(50mL)萃灭，EA100mL萃取，浓缩的得产物4(11g，纯度95％，收率95％)。
步骤5：
100mL三口瓶中加入产物4(11g，0.033mol)，降温到-10℃，加入甲磺酰氯(mscl)(5.05g，0.036mol)，加完后，控温-10℃滴加三乙胺(6.73g，0.066mol)，完成后，升温到0℃，搅拌1h，tlc反应完成后，加入水100mL、EA100mL萃取，浓缩得产物5(8.6g，纯度93％，收率83％)。
步骤6：
100mL三口瓶中加入产物5(8.6g，0.027mol)，溶解到50mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(9.2g，0.081mol)，30℃搅拌12h，tlc显示完成后，体系直接浓缩得到产物6(5.4g，纯度93％，收率为93％)。
步骤7：
100mL三口瓶中加入产物6(5.4g，0.025mol)，溶于50mL四氢呋喃(THF)，加入氟化钾(KF)2.9g，0.05mol)，30℃搅拌5h，反应结束后，加入水(20mL)，继续搅拌1h，加入EA50mL萃取，有机层经浓缩后，溶于THF(20mL)后，加入盐酸1.4-二氧六环溶液(40mL)，30℃下搅拌5h，反应完成后，体系直接浓缩，粗产品继续溶于甲苯50mL，浓缩，得白色固体，白色固体继续溶于10mL二氯甲烷(DCM)，0℃下搅拌10min，过滤，得到纯品5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(2.69g，纯度98.5％，收率为85％)。
实施例2
步骤1：
100mL三口瓶中加入4-羟基-2-吡咯烷酮(5.05g，0.05mol)，，用二氯甲烷(25mL)溶解后，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1.22g,0.01mol)，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷(9g,0.06mol)，20℃下反应室温1h，点板(tlc)完成后，加入水和EA各50mL，进行萃取，得到产物1(9.86g，纯度95.8％，收率92％)。
步骤2：
100mL三口瓶中加入产物1(9.86g,0.045mol)，boc酸酐(11.6g,0.054mol)，三乙胺(11.47g,0.1125mol)，四氢呋喃为溶剂(30mL)，30℃搅拌1h，点板(tlc)完成后，直接浓缩，硅胶(300-400mesh)柱层析(体积比为10:1的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液作为洗脱剂)后得产物2(12.7g，纯度96.8％，收率88.2％)。
步骤3：
100mL三口瓶中加入产物2(12.7g,0.040mol)，降温加-20℃，加入甲基氯化镁(1.5mol/L,40mL)，保持-20℃搅拌0.5h，升温0℃搅拌1.5h，加入氯化铵饱和溶液萃灭反应，加入水和EA各100mL进行萃取，浓缩，无需后处理，得到产物3(11.2g，纯度95％，收率84.7％)。
步骤4：
100mL三口瓶中加入产物3(11.2g,0.034mol)，溶解在甲醇中(35mL)，降温到-5℃，分批加入硼氢化钠(1.3g,0.035mol)，加完后，保持-5℃搅拌1.5h，加入100mL水萃灭，EA100mL萃取，浓缩的得产物4(10.7g，纯度95％，收率94.8％)。
步骤5：
100mL三口瓶中加入产物4(10.7g，0.032mol)，降温到-20℃，加入甲磺酰氯(mscl)(5.33g，0.038mol)，控温-20℃滴加三乙胺(7.72g，0.08mol)，完成后，升温到-5℃，搅拌1.5h，tlc反应完成后，加入水100mL、EA100mL进行萃取，浓缩得产物5(8.3g，纯度93％，收率83％)。
步骤6：
100mL三口瓶中加入产物5(8.3g，0.026mol)，溶解到50mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(TFA)(11.4g，0.1mol)，20℃搅拌14h，tlc显示完成后，体系直接浓缩得到产物6(5.4g，纯度95％，收率为96.4％)。
步骤7：
100mL三口瓶中加入产物6(5.4g，0.025mol)，溶于45mL四氢呋喃(THF)，加入氟化钾(KF)5.8g，0.1mol)，25℃搅拌4h，反应结束后，加入水(20mL)，继续搅拌1h，加入EA50mL萃取，有机层经浓缩后，溶于THF(20mL)，加入盐酸1.4-二氧六环溶液(60mL)，20℃下搅拌5h，反应完成后，体系直接浓缩，粗产品继续溶于甲苯50mL，浓缩，得白色固体，白色固体继续溶于10mL二氯甲烷(DCM)，5℃下搅拌5min，过滤，得到纯品5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(2.7g，纯度98.5％，收率为85.4％)。
实施例3
步骤1：
100mL三口瓶中加入4-羟基-2-吡咯烷酮(5.05g，0.05mol)，，用N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶解后，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.61g,0.005mol)，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)(8.25g,0.055mol)，30℃下反应1h，点板(tlc)完成后，加入水和EA各50mL，进行萃取，得到产物1(9.9g，纯度96％，收率92％)。
步骤2：
100mL三口瓶中加入产物1(9.9g,0.046mol)，boc酸酐(10.1g,0.047mol)，三乙胺(7.03g,0.069mol)，二氯甲烷为溶剂(50mL)，20℃搅拌3h，点板(tlc)完成后，直接浓缩，硅胶(300-400mesh)柱层析(体积比为10:1的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液作为洗脱剂)后得产物2(12.8g，纯度96.7％。收率88.6％)。
步骤3：
100mL三口瓶中加入产物2(12.8g,0.040mol)，降温加-40℃，加入甲基氯化镁(1.5mol/L,33mL)，保持-40℃搅拌1.5h，升温0℃搅拌0.5h，加入氯化铵饱和溶液萃灭反应，加入水和EA各100mL进行萃取，浓缩，无需后处理，得到产物3(11.2g，纯度95％，产率84.7％)。
步骤4：
100mL三口瓶中加入产物3(11.2g,0.034mol)，溶解在甲醇中(42mL)，降温到5℃，分批加入硼氢化钠(1.39g,0.037mol)，加完后，保持5℃搅拌0.5h，加入100mL水萃灭，EA100mL萃取，浓缩的得产物4(10.3g，纯度95％，收率91.3％)。
步骤5：
100mL三口瓶中加入产物4(10.3g，0.03mol)，降温到0℃，加入甲磺酰氯(mscl)(4.62g，0.033mol)，控温0℃滴加三乙胺(6.75g，0.07mol)，完成后，升温到5℃，搅拌1h，tlc反应完成后，加入水100mL、EA100mL进行萃取，浓缩得产物5(8.2g，纯度92.5％，收率85％)。
步骤6：
100mL三口瓶中加入产物5(8.2g，0.025mol)，溶解到40mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(TFA)(5.7g，0.05mol)，25℃搅拌12h，tlc显示完成后，体系直接浓缩得到产物6(5.0g，纯度95％，收率为91％)。
步骤7：
100mL三口瓶中加入产物6(5.0g，0.023mol)，溶于50mL四氢呋喃(THF)，加入氟化钾(KF)2.9g，0.05mol)，25℃搅拌5h，反应结束后，加入水(20mL)，继续搅拌1h，加入EA50mL萃取，有机层经浓缩后，溶于THF(20mL)后，加入盐酸1.4-二氧六环溶液(40mL)，25℃下搅拌5h。
反应完成后，体系直接浓缩，粗产品继续溶于甲苯50mL，浓缩，得白色固体，白色固体继续溶于10mL二氯甲烷(DCM)，0℃下搅拌10min，过滤，得到纯品5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(2.48g，收率为84.7％，纯度为96.1％)。
对比例1
制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤(1)中4-羟基-2-吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：0.3：1.5，得到产物1(7.3g，纯度64.2％，收率68.1％)。
对比例2
制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤(1)中的反应温度为40℃，反应时间为0.5h；得到产物1(7.8g，纯度60.5％，收率73％)。
对比例3
制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤(2)中产物1、boc酸酐和三乙胺的摩尔比为1:1.3:3，得到产物2(11g，纯度58.2％，收率76.3％).
对比例4
制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤(5)中所述产物4、甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1.3:3，得到产物5(6.0g，纯度42.7％，收率58.2％)。
对比例5
制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤(6)中三氟乙酸替换为乙酸；产物5与乙酸的摩尔比为1:5，得到产物6(2.6g，纯度45.7％，收率为45.3％)。
对比例6
制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤(7)中氟化钾替换为氟化钠，产物6与氟化钠的摩尔比为1:2，得到产物7(1.35g，纯度36.1％，收率为42.8％)。
对比例7
制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤(7)中的溶剂为二氯甲烷，得到产物7(1.87g，纯度39.5％，收率为59.3％)。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (12)
1.一种5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）4-羟基-2-吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶、叔丁基二甲基氯硅烷和溶剂1混合，反应，得到产物1；
（2）产物1、boc酸酐、三乙胺和溶剂2混合，反应，得到产物2；
（3）产物2与甲基格式试剂混合，反应、淬灭，得到产物3；
（4）产物3进行硼氢化还原反应，淬灭，得到产物4；
（5）产物4与甲基磺酰氯、三乙胺混合，反应，得到产物5；
（6）产物5在酸性条件下，脱去boc酸酐，反应，得到产物6；
（7）产物6与四氢呋喃、氟化钾混合，反应，萃取后，加入盐酸的1.4-二氧六环溶液，再反应，即得；
合成路线如下所示：
；
其中，步骤（1）中所述4-羟基-2-吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:0.01-0.2:1.05-1.2，所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为1-3h；
步骤（2）中所述产物1、boc酸酐和三乙胺的摩尔比为1:1.01-1.2:1.5-2.5；
步骤（3）中所述甲基格式试剂为甲基氯化镁；所述产物2与甲基氯化镁的摩尔比为1:1.2-1.5；所述产物2与甲基氯化镁混合的温度为-40~-20℃；所述反应分为两阶段，第一阶段为-40~-20℃下反应0.5-1.5h，第二阶段为-5℃~5℃下反应0.5-1.5h；
步骤（4）中所述硼氢化还原包括：产物3溶于甲醇后，分批加入硼氢化钠；所述产物3与甲醇的摩尔体积比为0.8-1.0mol/L；所述产物3与硼氢化钠的摩尔比为1:1.01-1.2；所述反应的温度为-5℃~5℃；反应的时间为0.5-1.5h；
步骤（5）中所述产物4、甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.2:2-2.5；所述混合的温度为-20℃~0℃；所述反应的温度为-5℃~5℃，反应的时间为0.5-1.5h；
步骤（6）中所述酸性条件是通过加入三氟乙酸到的；所述产物5与三氟乙酸的摩尔比为1:2-4；所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为10-14h；
步骤（7）中所述产物6与氟化钾的摩尔比为1:2-4；所述产物6与四氢呋喃的摩尔体积比为0.4-0.6mol/L；所述反应的温度均为20-30℃，反应的时间均为4-6h；所述产物6与盐酸的1.4-二氧六环溶液的摩尔体积比为0.4-0.6mol/L。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂1选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种；4-羟基-2-吡咯烷酮与溶剂1的摩尔体积比为2-3mol/L。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中反应后加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，所述水和乙酸乙酯的体积比为1:0.8-1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述溶剂2选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种；产物1与溶剂2的摩尔体积比为0.8-1.5mol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为1-3h；反应后还包括浓缩和柱层析的步骤，所述柱层析的流动相为乙酸乙酯和正庚烷，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为9-11:1，固相为300-400目的硅胶。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述淬灭的试剂为氯化铵饱和溶液；淬灭后还包括加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，浓缩的步骤。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述淬灭的溶液为水；淬灭后还包括加入乙酸乙酯进行萃取，浓缩的步骤。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中反应后还包括加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，浓缩的步骤。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（6）中所述反应后还包括浓缩的步骤。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（7）中所述萃取的溶剂为水和乙酸乙酯的混合溶液。
11.根据权利要求1-10任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（7）中再反应后还包括浓缩，然后溶于甲苯，再浓缩，溶于二氯甲烷，搅拌，过滤的步骤。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的温度为-5℃~5℃，搅拌的时间为5-15min。
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| CN101765430A (zh) * | 2007-07-26 | 2010-06-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 新的吡唑衍生物 |
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2023
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