CN101765430A - 新的吡唑衍生物 - Google Patents

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L·格林
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P·马泰
F·里克林
O·罗切
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Abstract

本发明涉及式(I)的新的吡唑衍生物及其生理学上可接受的盐，其中式(II)、R1、R2、R3、R4、X和Y如说明书和权利要求中所定义。这些化合物是CCR-2受体和/或CCR-5受体的拮抗剂，并且可用作药物。

Description

新的吡唑衍生物
本发明涉及式(I)的新的吡唑衍生物，或其前药或可药用盐，
Figure GPA00001009401200011
其中
是杂环基，它是4-8个环原子的非芳香族单环基团，其中1或2个环原子是氮原子，其他环原子为碳原子；
条件是，当
Figure GPA00001009401200013
包含第二个环氮原子时，所述的环氮原子既不直接与另一个杂原子相连，也不直接与羰基基团相连；
X是
Figure GPA00001009401200014
Y是苯基或杂芳基，所述杂芳基是6个环原子的芳香族单环基团，其中1或2个环原子是氮原子，其他环原子为碳原子，并且所述苯基和所述杂芳基被一、二或三个独立地选自下述的取代基所取代：C1-8烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、C1-6烷基乙烯基、卤代C1-6烷基乙烯基、任选取代的C3-7环烷基乙烯基、任选取代的杂环基乙烯基、任选取代的苯基乙烯基、任选取代的杂芳基乙烯基、C1-6烷基乙炔基、卤代C1-6烷基乙炔基、任选取代的C3-7环烷基乙炔基、任选取代的杂环基乙炔基、任选取代的苯基乙炔基、任选取代的杂芳基乙炔基、C1-6烷基羰基氨基、卤代C1-6烷基羰基氨基、任选取代的C3-7环烷基羰基氨基、任选取代的杂环基羰基氨基、任选取代的苯基羰基氨基和任选取代的杂芳基羰基氨基；
R1、R2、R3和R4当与环碳原子连接时，独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、卤素、任选取代的苯基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环基-C1-6烷基、硝基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或氨基，所述氨基任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基、酰基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基和任选取代的杂环基所取代，或任选取代的杂环基，其中该杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是C3-7环烷基或杂环基，所述的另一个环中的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换；且
当R1、R2、R3和R4之中的两个与同一个环碳原子连接时，它们可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环或杂环基环；
当与环氮原子连接时，R1、R2、R3和R4独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基-C1-6烷基；
R5是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、三甲基硅烷基C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、三甲基硅烷基C2-6链烯基、三甲基硅烷基C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的苯基-甲氧基-C1-6烷基；
R6是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基或C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基；
条件是：不包括其中Y是单-或二-氟取代的苯基、单-或二-甲基取代的苯基、单-氯取代的苯基、单-甲氧基取代的苯基、单-苯基取代的苯基、单-氯-单-甲基取代的苯基、单-氟-单-甲氧基取代的苯基和单-氯取代的吡啶基的化合物。
此外，本发明涉及制备上述化合物的方法、含有这类化合物的药物制剂、这类化合物在制备药物制剂中的用途。
式(I)化合物是CCR2受体(趋化因子受体2/单核细胞趋化蛋白1受体)拮抗剂，也对CCR5受体(趋化因子受体5)有拮抗作用。趋化因子是一族小的分泌型促炎细胞因子，作为白细胞的化学引诱物起作用。它们促进响应于炎症信号或体内稳态信号的白细胞运输。细胞因子通过建立趋化性的梯度而引发从血管床向淋巴组织和外周组织的定向迁移，并激活粘附分子。趋化作用从趋化因子结合于受体(GPCR)、通过引发信号通路而开始，包括Ca-流增加、抑制cAMP生成、细胞骨架重排、活化整联蛋白和细胞运动过程，以及增加粘着蛋白的表达。
单核细胞趋化蛋白1(CCL2)被认为是在这些通过不同白细胞亚组(特别是单核细胞)上的CCR2受体的疾病中调节炎症过程的主要细胞因子。具体而言，CCR2及其配体被认为参与了动脉粥样硬化、外周血管病和临界性肢体缺血的发展。有大量的来自wt或apoE-/-或LDL-R-/-背景的MCP-1和CCR2 ko小鼠动物模型的信息显示，MCP-1/CCR2途径对于单核细胞/巨噬细胞的募集以及对内膜增生和动脉粥样硬化损伤的形成和稳定性是必不可少的。此外，很多报道描述了MCP-1/CCR2途径涉及于许多损伤后和各种炎性过程，包括血管床中的炎性过程。
CCR2在具有炎症因素的疾病中也很重要，如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、移植排斥和缺血再灌注损伤，在肾病和外周血管病中具有特别突出的作用。此外，临床前数据显示，CCR2及其配体参与代谢综合征向更严重的肥胖和糖尿病阶段的发展。CCR2也与HIV感染相关，通过其与具有病毒进入宿主细胞的共受体作用的CCR5发生杂二聚化，从而与自身免疫病的进程相关。
因此，CCR2可以是治疗上述疾病的新药的靶点。
本发明提供新的式(I)化合物，其是CCR2受体拮抗剂，对CCR5也具有一些拮抗活性。
除非另外指出，以下定义用来说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“杂原子”是指氮原子、氧原子或硫原子。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，优选氯和氟。
单独或与其他基团组合的术语“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链单价烷基。单独或与其他基团组合的术语“C1-8烷基”表示具有1至8个碳原子的支链或直链单价烷基。该术语进一步通过这类基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基来示例。
术语“卤代C1-6烷基”表示被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-6烷基。
单独或与其他基团组合的术语“C3-7环烷基”表示3至7个环碳的饱和单价单环烃基，例如环丙基、环丁基、环己基。
单独或与其他基团组合的术语“C1-6烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
单独或与其他基团组合的术语“卤代C1-6烷氧基”表示被一个或多个、优选一至三个卤素原子取代的C1-6烷氧基。
单独或与其他基团组合的术语“C2-6链烯基”表示包含碳碳双键、具有2至6个碳原子的直链或支链烃基团。该术语通过例如乙烯基、2-丙烯基这类基团来示例。
术语“羟基C2-6链烯基”或“C1-6烷氧基C2-6链烯基”表示分别被一个或多个、优选一个或两个羟基或C1-6烷氧基取代的C2-6链烯基；最优选的是羟基C3-6链烯基和C1-6烷氧基C3-6链烯基。
单独或与其他基团组合的术语“C2-6-炔基”表示包含碳碳三键、具有2至6个碳原子的直链或支链烃基团。该术语通过例如乙炔基、2-丙炔基这类基团来示例。
术语“羟基C2-6炔基”或“C1-6烷氧基C2-6炔基”表示分别被一个或多个、优选一个或两个羟基或C1-6烷氧基取代的C2-6炔基；最优选的是羟基C3-6炔基和C1-6烷氧基C3-6炔基。
术语“酰基”表示R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基。
术语“杂烷基”表示C1-6烷基，其被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：硝基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基。
术语“杂烷氧基”表示C1-6烷氧基，其被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：硝基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基。
术语“杂环基”表示4-8个环原子的非芳香族单环基团，其中1-3个环原子是独立地选自N、O和S(O)n的杂原子(其中n是0-2的整数)，其他的环原子是C，并且该杂环基的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换。
术语“杂芳基”表示5-10个环原子的芳香族单-或二环基团，其具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其他的环原子是C。
术语“任选取代的C3-7环烷基”表示C3-7环烷基，其任选地被1-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基。
术语“任选取代的苯基”表示苯基，其任选地被1-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基。
术语“任选取代的杂环基”表示杂环基，其任选地被1-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-6烷基羰基氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基。
术语“任选取代的杂芳基”表示杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和-NHCO-C1-6烷基。
单独或与其他基团组合的术语“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基亚磺酰基”和“C1-6烷硫基”分别表示C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-SO-和C1-6烷基-S-。
以上给出定义的化学基团的优选基团是实施例中具体举例实施的那些。
式(I)化合物可形成可药用酸加成盐。这类可药用盐的实例是式(I)化合物与生理上相容的无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；或与有机酸的盐，如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语“可药用盐”指的是这类盐。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情形可能但未必发生，该描述包括事件或情形发生的情况和不发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的芳基”表示烷基可能但未必存在，该描述包括其中芳基被烷基取代的情况和其中芳基未被烷基取代的情况。
“可药用赋形剂”表示可用于制备药物组合物的通常为安全、无毒且在生物学和其他方面都没有不希望的性质的赋形剂，包括兽医用和人类药用可接受的赋形剂。在说明书和权利要求书中所使用的“可药用赋形剂”包括一种和多种这类赋形剂。
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序不同或者原子的空间排布不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排布不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不呈镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此为不可重叠的镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如如果碳原子键合了四个不同的基团，可能有一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，通过Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-序列规则描述或通过其中分子旋转偏振光平面的方式描述，并且称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单个对映异构体或其混合物存在。含有相同比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
式(I)化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中具体化合物的描述和命名意欲包括单个对映体和其外消旋混合物或其他混合物，以及单个差向异构体和其混合物。确定立体化学的方法和立体异构体的分离是本领域熟知的(参见“高等有机化学”第四章的讨论，第4版，J.March，John Wiley和Sons，纽约，1992)。
尽管前面描述了本发明的最宽定义，但是优选某些式(I)化合物。
i)在式(I)化合物中，优选为二氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，更优选为哌啶-1-基。
ii)在式(I)化合物中，优选R1、R2、R3和R4之中的两个是氢，并且另外两个是：
当与环碳原子连接时，独立地是氢、羟基、氨基，所述氨基任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基和任选取代的杂环基取代，或任选取代的杂环基，其中该杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是杂环基，所述的另一个环中的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换，且
当它们与同一个环碳原子连接时，它们可以与它们所连接的碳原子一起形成杂环基环，且
当与环氮原子连接时，另外两个独立地是氢、C1-6烷基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环基-C1-6烷基。
更优选地，R1、R2、R3和R4之中的三个是氢，另外一个与环碳原子连接，并且是任选取代的杂环基，其中该杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是杂环基，所述的另一个环中的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换。
进一步更优选地，R1、R2、R3和R4之中的三个是氢，另外一个与环碳原子连接，并且是任选取代的吡咯烷-1-基，其中该吡咯烷-1-基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是杂环基，所述的另一个环中的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换。特别优选的吡咯烷-1-基的取代基是羟基、C1-6烷基羰基氨基例如甲基羰基氨基，或羟基C1-6烷基例如羟基甲基。还特别优选未取代的吡咯烷-1-基。
Figure GPA00001009401200091
还优选地为
iii)在式(I)化合物中，X优选为
Figure GPA00001009401200093
iv)在式(I)化合物中，R5优选为氢、C1-6烷基、杂烷基或任选取代的C3-7环烷基，更优选R5是C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基，R5特别是甲基或环丙基。
v)在式(I)化合物中，R6优选为氢、C1-6烷基、杂烷基或C3-7环烷基，更优选R6是C1-6烷基，R6特别是甲基。R6还优选是杂芳基，特别是吡啶基或嘧啶基。
vi)在式(I)化合物中，Y优选为苯基或杂芳基，所述杂芳基为6个环原子的芳香族单环基团，其中1或2个环原子是氮原子，其他环原子为碳原子，所述苯基和所述杂芳基被一个或两个独立地选自下述的取代基所取代：C1-8烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基乙烯基、任选取代的苯基乙烯基、C1-6烷基乙炔基、任选取代的苯基乙炔基、卤代C1-6烷基羰基氨基和任选取代的苯基羰基氨基。更优选的取代基是一个或两个独立地选自下述的取代基：氯、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基。特别优选的取代基是三氟甲基或三氟甲氧基。
Y优选的杂芳基是吡啶基或嘧啶基，特别是吡啶基。
Y特别优选苯基或吡啶基，所述苯基和所述吡啶基被一个三氟甲基或三氟甲氧基所取代。Y还特别优选苯基或吡啶基，所述苯基和所述吡啶基被两个氯所取代。
vii)特别优选的是这类化合物，其中Y是三氟甲基或三氟甲氧基，R5是环丙基，且R6是吡啶基、嘧啶基或甲基。
viii)本发明优选的化合物是下述的式(I)化合物，其为：
[3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
7-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1，3，7-三氮杂-螺[4.4]壬烷-2，4-二酮，
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，或
N-((R)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，
[5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[5-环丙基-3-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
N-((R)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，或
N-((3R，5S)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺。
通用合成方法
式(I)化合物可以通过本领域已知的方法、下面给出的方法、实施例中给出的方法或类似的方法制备。对于每个反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员公知的。原料是商业上可获得的或是已知的，或者可以通过下面给出的方法、本文引用的文献中所述的方法或实施例中所述的方法或本领域公知的方法进行制备。式(I)化合物的合成描述于流程3和4。流程1和2描述了中间体的合成。
流程1
(在流程1中，R5、R6和Y如上文所定义，且烷基表示C1-6烷基。)
苯胺1(流程1)是已知的或者可以通过本领域已知的方法制备，例如，苯胺可以通过还原对应的硝基化合物来获得，带有相当于炔-1-基的取代基的苯胺可以从带有溴或碘官能团的苯胺通过在Sonogashira反应条件下(在室温至约100℃之间用碘化亚铜和四-(三苯基膦)-钯(0)在吡啶中处理)与1-炔烃反应来制备。苯胺1上存在的任何取代基都可以任选地在合成的任何阶段进行修饰，例如通过氢化将双键或三键转化为单键。肼2是已知的或者可以从苯胺1制备，按照例如在Witte，John；Boekelheide，V.Journal ofOrganic Chemistry(1972)，37(18)，2849-53中所述的方法，先与亚硝酸钠反应，然后在0℃至室温之间用氯化锡(II)在25％盐酸水溶液中还原(步骤a)。然后吡唑4可以例如按照与Richter，Rob.Helvetica Chimica Acta(1952)，35，478-85中类似的方法，从肼2开始与β-二酮酯3在乙酸水溶液中反应来合成(步骤b)。β-二酮酯3是市售的或者可以从β-酮酯与相应的酰氯于2℃至室温下、在无水氯化镁和吡啶的存在下、在CH2Cl2中反应或者在0℃下使用iPrMgCl在THF中反应来合成。
或者，β-二酮酯3可以在2℃至室温下与碳酸铯和三氟甲磺酸甲酯在MeCN中反应转化为甲基烯醇醚3a，然后可以在-20℃至室温下与肼2(任选地为HCl盐)在溶剂如MeOH中、在Et3N的存在下反应，得到吡唑4。吡唑4也可以用吡唑6来制备，吡唑6按照J Jung.Tetrahedron(2002)，58，(18)，3639-3639所述的方法合成，然后在100-160℃下与溴代或碘代或氯代(在杂芳基的情况下)的化合物5在碘化亚铜和碳酸铯的存在下在DMA中偶联(步骤c)。
酯4用NaOH水溶液在DMSO或醇溶剂中、于室温至40℃之间水解，得到酸7(步骤d)。
流程2
Figure GPA00001009401200131
(在流程2中，R5、R6和Y如上文所定义，且烷基表示C1-6烷基。)取代的苯乙酮和杂芳基酮11是市售的、已知的或可以通过本领域已知的方法制备(流程2)。化合物11与草酸酯衍生物的酰基化反应可以在标准条件下进行，例如在-78℃和50℃之间与草酸二乙酯在例如乙醇钠的碱存在下在例如乙醇的溶剂中，或者在-78℃和环境温度之间的温度下与六甲基二硅基氨基锂在例如乙醚的溶剂中进行，并在随后的酸化作用后形成游离的丙酮酸乙酯12(步骤a)。或者，可以通过i)将酮11转化为对应的甲硅烷基烯醇醚13，例如通过在0℃和40℃之间的温度下使用三甲基硅烷基氯、在例如三乙胺的碱存在下、在例如乙腈的溶剂中进行处理(步骤b)，和ii)就地形成金属烯醇醚，例如用氯化锌处理，然后用例如乙基草酰氯的酰化试剂在0℃和50℃之间的温度下、在溶剂例如甲苯或二氯甲烷中进行酰化反应(步骤c)来制备丙酮酸酯12。可以通过与肼H2NNHR6 14缩合来将丙酮酸酯12转化为位置异构体吡唑15和16，所述肼14可以是市售的、已知的或可以通过本领域已知的方法制备，例如在环境温度和随后的溶剂回流温度之间的温度下在例如乙醇的溶剂中进行(步骤d)。或者，可以通过i)将丙酮酸酯12与肼优选地在回流温度下在乙醇中进行反应(步骤e)，和ii)在标准条件下将所得吡唑17转化为位置异构体15和16，例如通过与烷基卤化物在例如氢氧化钾的碱存在下、在20℃和溶剂回流温度之间的温度下、在例如乙醇的溶剂中进行烷基化反应来合成吡唑15和16(步骤f)。位置异构体吡唑15和16可以通过标准技术例如硅胶柱色谱来容易地分离。酯15和16的水解可以按照本领域熟知的方法，例如在室温至40℃之间的温度下用NaOH水溶液在DMSO中进行，分别得到酸18或19(步骤g)。
流程3
Figure GPA00001009401200151
(在流程3中，
Figure GPA00001009401200152
R1、R2、R3、R4、X和Y如上文所定义。是杂环基，其为4-8个环原子的非芳香族单环基团，其中两个环原子是氮原子，其他环原子为碳原子。Ri和Rii独立地是氢、C1-6烷基、酰基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环基，或
Figure GPA00001009401200161
是任选取代的杂环基。
Figure GPA00001009401200162
是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-6烷基。)
仲胺24(流程3)是已知的，可以通过本领域已知的方法、实施例中所述的方法来制备，或者可以例如通过酮21与仲胺22的还原氨化或通过仲胺25与酮26的还原氨化来制备，例如使用三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷-吡啶复合物作为试剂在乙酸和可能的碱例如三乙胺的存在下、在溶剂例如卤代烷和任选的乙醇中、在约室温的温度下进行(步骤a)。该还原氨化生成了Boc保护的加合物23或27，其随后通过已确定的方法例如用三氟乙酸在存在或不存在其它溶剂的条件下或氯化氢的醇溶液脱保护，得到仲胺24(步骤b)。然后吡唑羧酸28可以与仲胺24通过偶联方法例如使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、三乙胺，在N，N-二甲基甲酰胺中进行偶联，或者将吡唑羧酸28首先与2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪和N-甲基吗啉在乙腈中反应，然后加入仲胺24(0℃至室温)，或用草酰氯/催化量的DMF将酸28活化，然后在叔胺如三乙胺的存在下与胺24反应(步骤c)。
流程4
Figure GPA00001009401200171
(在流程4中，
Figure GPA00001009401200172
R1、R2、R3、R4、X和Y如上文所定义。
Figure GPA00001009401200173
是杂环基，其为4-8个环原子的非芳香族单环基团，其中两个环原子是氮原子，其他环原子为碳原子。Ri和Rii独立地是氢、C1-6烷基、酰基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环基，或
Figure GPA00001009401200174
是任选取代的杂环基。
Figure GPA00001009401200175
是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-6烷基。)
酰胺33或36(流程4)可以从吡唑羧酸31和胺32或35制备，其方法可按照本领域已知的方法、实施例中所述的方法，或者可以例如使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、三乙胺，在N，N-二甲基甲酰胺中制备(步骤a)。在胺36的情况中，偶联产物必须脱保护，例如脱Boc保护是用三氟乙酸在存在或不存在其它溶剂的条件下或者用氯化氢的醇溶液来进行，得到仲胺36(步骤a和b)。酮33与仲胺34的还原氨化或者仲胺36与酮37的还原氨化(Ri、Rii、Riii、Riv代表如权利要求书中对R1-R4所述的取代基)，例如可使用三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷-吡啶复合物作为试剂，在乙酸和可能的碱如三乙胺存在下，在溶剂如卤代烷和任选的乙醇中，在室温左右的温度下(步骤c)得到最终的化合物I。
新的Y取代的吡唑I可以从吡唑I(具有包含溴或碘代的芳基或杂芳基系统的Y)通过本领域众所周知的方法制备。采用硼酸的Suzuki偶联在催化剂如乙酸钯(II)存在下和在三环己基膦以及碱如磷酸钾存在下，在溶剂如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中，在温度优选约70℃和约130℃之间进行。Sonogashira偶联采用类似于Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，Filip；Saman，David；Fiedler，Pavel.Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672所述的方法，用包含末端乙炔官能团的试剂在碘化亚铜(I)、四-(三苯基膦)-钯存在下在哌啶中于50℃-80℃下进行。乙炔取代基中的叁键可以任选地使用例如PtO2或Pd/C作为催化剂通过氢化还原为单键。吡唑I(具有包含硝基芳基或杂芳基系统的Y)可以使用Pd/C作为催化剂进行氢化，随后与酰氯进一步反应或者在偶联剂如HATU或EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)存在下与酸偶联。在I中存在的任何取代基可以任选地在该合成的酯阶段进行改变(流程1的酯4或流程2的酯15或16)。
流程5
Figure GPA00001009401200191
(在流程5中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y如上文所定义。
肼41(流程5)是已知的或者可以通过本领域公知的方法(参见流程1)制备。肼41可以与三氟乙酸酐反应得到酰肼42(步骤a)，随后进一步用对甲苯磺酰氯/N-甲基吗啉转化为甲苯磺酰基衍生物43(步骤b)。按照KiyoshiTanaka等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，2631(1986)所述的条件，将β-酮酯44用乙醇钠的乙醇溶液脱质子化，并与甲苯磺酸酯43在0℃到室温下反应得到吡唑45(步骤c)。该酯的水解以及与胺46的偶联如上文流程2和流程3所述，得到最终的化合物I(步骤d)。
或者，在乙酸钠的乙酸溶液存在下于室温到50℃下从肼41和醛47制备腙48(步骤e)。按照文献方法(A.S.Shawali和H.M.Hassanee，Tetratrahedron，29，121(1973))，腙48可以用溴的乙酸溶液溴化(步骤f)。相应的溴化物49接着与脱质子化的β-酮酯44(乙醇钠的乙醇溶液)在0℃-50℃下反应，得到吡唑45(步骤g)。按照文献方法(Gerhard Mann等人，Synthesis，331(1985))，腙48也可与β-酮酯44在氯化锌存在下在室温到170℃下反应(步骤h)。
在R6包含被保护基团的情况中，吡唑45是用于脱保护和引入新基团以得到具有新R6的45的理想的中间体。在R6是炔或呋喃的情况中，这些基团可以进一步转化为酸，并进而通过本领域已知的方法转化为杂芳基系统。酯的水解以及与胺46的偶联在流程2和流程3中已经描述，并得到了最终的化合物I(步骤i)。
如上所述，式(I)化合物是CCR2受体拮抗剂，对CCR5也有一些拮抗剂活性。这些化合物因此可通过阻断CCR2刺激而防止各种白细胞群体的迁移。因此，它们可用于治疗和/或预防炎性和/或过敏性疾病如外周动脉阻塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼烧/溃疡，和哮喘。
预防和/或治疗炎性疾病、特别是外周动脉阻塞疾病或动脉粥样硬化血栓形成是优选的适应症。
因此，本发明还涉及包含以上所定义的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
本发明也涵盖上述的化合物，其用作治疗活性物质，尤其用作治疗和/或预防炎性和/或过敏性疾病的治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：外周动脉阻塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成、糖尿病/CLI中的灼烧/溃疡，和过敏症、哮喘。
本发明还涉及上述化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗炎性和/或过敏性疾病、特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的药物中的用途：外周动脉阻塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成、糖尿病/CLI中的灼烧/溃疡，和哮喘。所述这类药物包含以上所述的化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体，以及制备中间体的方法。
本发明化合物的CCR2受体拮抗剂活性可通过以下试验证明。
受体结合试验
使用来自稳定过表达人CCR2B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(Euroscreen)的膜进行结合试验。
在10mM Tris pH 7.4、1mM EDTA、0.05mM苄脒、亮抑酶肽6mg/L中将细胞匀浆，以1000g分离碎片，制得膜。然后将膜在50mM Tris pH 7.4、MgCl2 10mM、EGTA 1mM、甘油10％、苄脒0.05mM、亮抑酶肽6mg/l中以100000g分离。
对于结合测定，将在50mM HEPES pH 7.2、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％ BSA、0.01％ NaN3和100pM 125I-MCP-1(PerkinElmer，2200Ci/mmol)中的多个浓度的CCR2拮抗剂化合物加至约5fMol CCR2膜中，在室温孵育1小时。对于非特异性对照，加入57.7nM MCP-1(R&D Systems或在Roche制备)。经GF/B(玻璃纤维滤器；PerkinElmer)板收集膜，用0.3％聚乙烯亚胺、0.2％ BSA平衡，风干，在Topcounter(NXT Packard)上计数以测定结合。特异性结合被定义为总结合减去非特异性结合，通常占约90-95％的总结合。拮抗剂活性表示为特异性结合的50％抑制所需的抑制剂浓度(IC50)。
钙动员试验
将稳定过表达人趋化因子受体2同工型B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(来自Euroscreen)在添加有5％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、400μg/ml G418和5μg/ml嘌呤霉素的Nutrient Hams F12培养基中培养。
对于测定而言，使细胞在384-孔黑色透明平底聚苯乙烯板(Costar)中于37℃、5％CO2生长过夜。用DMEM、20mM Hepes、2.5mM丙磺舒、0.1％BSA(DMEM测定缓冲液)洗涤后，在30℃向细胞加入在相同DMEM测定缓冲液中的4μM Fluo-4达2小时。除去过量的染料，使用DMEM测定缓冲液洗涤细胞。使用含有或不含各种浓度供试化合物的DMEM测定缓冲液/0.5％ DMSO来制备384-孔化合物板。按常规测定化合物的激动剂和拮抗剂活性。
将供试化合物加至测定板中，用FLIPR(488nm激发；510-570nm发射；Molecular Devices)监测荧光达80秒作为激动剂活性。在30℃孵育20-30分钟后，加入20nM MCP-1(R&D；Roche)，再监测荧光80秒。将细胞内钙增加报道为激动剂接触后的最大荧光减去接触前的基线荧光。拮抗剂活性表示为特异性钙增加的50％抑制所需的抑制剂浓度。
通式(I)化合物在钙动员试验或受体结合试验中显示对CCR2的IC50值为0.1nM至10μM，优选1nM至1.5μM。下表显示了一些所选本发明化合物在钙动员试验中的测量值。
  实施例   IC50(μM)
  29   0.100
  76   0.122
  83   0.658
  122   0.73
  实施例   IC50(μM)
  119   0.306
  138   0.154
  实施例   IC50(μM)
  139   0.141
  161   0.0972
式(I)化合物和/或它们的可药用盐可用作药物，例如以用于肠内、胃肠外或局部施用的药物制剂形式。它们可以例如经口施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式；经直肠施用，例如以栓剂形式；胃肠外施用，例如以注射溶液或混悬液或输注溶液形式；或经局部施用，例如以软膏剂、乳膏或油剂形式。优选口服施用。
药物制剂的制备可以以任何本领域技术人员熟悉的方式如下进行：将所述式I化合物和/或它们的可药用盐以及任选的其他有治疗价值的物质，连同适合的、无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载体物质和在需要时的常规药物佐剂一起制成盖仑施用形式。
适合的载体物质不仅有无机载体物质，还有有机载体物质。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适合用于软明胶胶囊的载体物质有例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可能不需要载体)。适合用于制备溶液和糖浆剂的载体物质有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。适合用于注射溶液的载体物质有例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合用于栓剂的载体物质有例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适合用于局部制剂的载体物质有例如甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、稠度改善剂、味道改善剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂可考虑作为药物佐剂。
式(I)化合物的剂量可在宽限度内变化，取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，且当然将适合于每一具体情况的个体需求。对于成人患者，考虑约1至1000mg、尤其约1至300mg的日剂量。根据疾病的严重性和精确的药动学性质，化合物可以以一个或多个日剂量单位、例如1至3个剂量单位施用。
药物制剂方便地含有约1-500mg、优选1-100mg的式(I)化合物。
以下实施例用于更详细地说明本发明。但是它们不意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写：
AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁氧羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基二咪唑，CH2Cl2＝二氯甲烷，DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二异丁基氢化铝，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，Et3N＝三乙胺，eq＝当量，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，HOBT＝1-羟基苯并三唑，Huenig碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙基胺，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙基氨基锂，LiBH4＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NaI＝碘化钠，Red-Al＝二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，RT＝室温，TBDMSCl＝叔丁基二甲基硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量。
通用描述
所有反应在氩气下进行。
中间体1
1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸
A)3-氧代-2-丙酰基-戊酸甲酯
将5.21g＝5.02ml(39.2mmol)的3-氧代-戊酸甲酯溶于30ml CH2Cl2中，使溶液冷却到2℃，并以小批量分批加入3.81g(39.2mmol)的无水氯化镁。接着，在2℃-5℃下向该混悬液中加入6.21g＝6.34ml(78.4mmol)的吡啶，随后加入3.89g＝3.67ml(41.2mmol)的丙酰氯。将反应混合物加温到室温，1小时后倒入碎冰中，用HCl(25％)酸化至pH 1-2，并用Et2O萃取两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到7.62g的标题化合物，为浅黄色油状。MS：185.1([M-H]-)。
B)(E和/或Z)-3-甲氧基-2-丙酰基-戊-2-烯酸甲酯
将7.50g(40.3mmol)的3-氧代-2-丙酰基-戊酸甲酯溶于40ml的MeCN中并将该混合物冷却至2℃。在搅拌的同时，分小批加入13.26g(40.3mmol)的碳酸铯并随后将该反应物加温至室温。然后在22-25℃逐滴加入6.86g＝4.73ml(40.3mmol)的三氟甲磺酸甲酯。90分钟后，将该反应混合物倒入碎冰中并用Et2O萃取两次；用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到7.86g粗的化合物，为黄色油状。
C)1-(3-溴-苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
将7.10g(35.5mmol)的(E和/或Z)-3-甲氧基-2-丙酰基-戊-2-烯酸甲酯在10ml的MeOH中的溶液加入8.09g(35.5mmol)的3-溴苯基肼盐酸盐在150ml的MeOH的溶液中，并将该混合物冷却至-20℃。向该混合物中逐滴加入3.79g＝5.22ml(37.2mmol)的Et3N在40ml的MeOH中的溶液，并随后将该反应物加温至室温。20小时后，将其倒入碎冰中并用Et2O萃取两次；用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到7.62g的标题化合物，为浅红色油状。MS：337.1(MH+，1Br)。
D)1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸 甲酯
将2.10g(5.0mmol)的1-(3-溴-苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯和1.82g(10.0mmol)的(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸溶于50ml的DMF中。在低于25℃的温度下逐滴加入12.5ml无水磷酸钾(三碱价的，2M水溶液)，然后加入0.29g(0.2mmol)的四-(三苯基膦)-钯。然后在80℃搅拌该反应混合物20小时，冷却至室温，倒入碎冰中并用CH2Cl2萃取两次；用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速柱色谱纯化(正庚烷∶EtOAc 1∶0-8∶2)，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：395.0(MH+，1Cl)。
E)1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸
在室温下用11.3ml氢氧化锂溶液(1M水溶液)处理1.78g(4.5mmol)的1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯在100ml的THF/MeOH(1∶1)中的溶液，并随后在回流下(沸腾温度＝80℃)搅拌60小时。然后将该反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物在水和CH2Cl2之间分配，用HCl(2N)酸化至pH 1-2，并用CH2Cl2萃取两次。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到1.69g粗的标题化合物，为浅黄色固体。MS：379.2([M-H]-，1Cl)。
中间体2
3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
A)3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
用0.19g(1.0mmol)的碘化亚铜(I)和1.16g(1.0mmol)的四-(三苯基膦)-钯处理4.20g(10.0mmol)的1-(3-溴-苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(中间体1C)在35ml哌啶中的溶液。将该反应混合物加温至60℃，并在15分钟后，持续1小时逐滴加入0.82g＝1.00ml(10.0mmol)的己-1-炔在15ml哌啶中的溶液。30分钟后，将油浴温度稳定升高至80℃。然后在80℃搅拌该反应混合物4小时，并随后冷却至室温。蒸发溶剂并将残余物倒入碎冰中，用HCl(37％)酸化至pH1-2并用EtOAc萃取两次；用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速柱色谱纯化(正庚烷∶EtOAc1∶0-9∶1)，得到标题化合物，为浅黄色油状。MS：339.0(MH+)。
B)3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照中间体1E所述的类似方法，将3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯进行皂化，得到标题化合物，为无色油状。MS：323.2([M-H]-)。
中间体3
1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸
按照中间体1A-E类似的方法，通过以下步骤得到标题化合物：i)4-甲氧基乙酰乙酸甲酯与甲氧基乙酰氯缩合，得到4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基)-3-氧代-丁酸甲酯；ii)将4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基)-3-氧代-丁酸甲酯与三氟甲磺酸甲酯进行甲基化，得到(E和/或Z)-3，4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基)-丁-2-烯酸甲酯；iii)将(E和/或Z)-3，4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基)-丁-2-烯酸甲酯与(3-溴-苯基)-肼缩合，得到1-(3-溴-苯基)-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯；iv)将1-(3-溴-苯基)-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯与(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸反应，得到1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯；v)将1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯进行皂化，得到标题化合物，为浅褐色固体。MS：411.2([M-H]-，1Cl)。
中间体4
1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例14C]的方法，但使用2.8当量的K3PO4、1-(3-溴-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和反-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸反应，在悬浮于CH2Cl2并过滤后以63％的产率得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：352.2(M+，1Cl)。
中间体5
1-(4-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸
A)4-苯并呋喃-2-基-2-甲硫基-嘧啶
将4-氯-2-甲硫基嘧啶(1.6g，10.0mmol)、2-苯并呋喃硼酸(1.9g，12.0mmol)、四-(三苯基膦)-钯(0.3g，0.3mmol)溶于二噁烷(10ml)中并加入Na2CO3(11ml，2M的水溶液，22mmol)。将反应在氩气下加热到80℃持续16小时，随后蒸发二噁烷，并将反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取。干燥有机相(Na2SO4)，浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2∶正庚烷8∶2)，得到标题化合物(1.0g，43％)，为白色固体。MS：243.0(MH+)。
B)4-苯并呋喃-2-基-2-甲磺酰基-嘧啶
将中间体5A(1.0g，4mmol)溶于CH2Cl2(10ml)，冷却到0℃，加入间-氯过苯甲酸(2.2g，85％，11mmol)。将反应搅拌1小时，随后用CH2Cl2稀释反应物，反复用饱和NaHCO3洗涤，干燥有机相(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(1.1g，100％)，为白色固体。MS：275.0(MH+)。
C)(4-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-肼二盐酸盐
将中间体5B(1.1g，4mmol)溶于DMF(8ml)和一水合肼(1.3ml，25mol)的混合物，并加热到130℃持续1小时。所形成的固体通过过滤收集，溶于25％HCl(10ml)，加热回流30分钟，随后浓缩反应物，得到标题化合物(1.2g，定量)，为黄色固体。MS：227.1(MH+)。
D)1-(4-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
将中间体5C(1.2g，4mmol)悬浮于2-环丙烷羰基-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯(1.8g，9mmol)(按照Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，6，803页所述制备)的DMF(10ml)溶液中，加热到80℃持续40分钟，随后浓缩反应物，将残余物重新溶解于EtOAc，用10％柠檬酸溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。产物通过快速柱色谱纯化(EtOAc∶正庚烷3∶7-1∶1梯度)，得到标题化合物(1.5g，定量)，为绿色油状。MS：361.2(MH+)。
E)1-(4-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸
向中间体5D(1.4g，4mmol)的DMSO(5ml)溶液中加入NaOH溶液(1.3ml，6M的水溶液，8mmol)，将混合物搅拌16小时，随后加入1M HCl，使标题产物通过过滤分离(0.8g，61％)，为黄色固体。MS：347.1(MH+)。
中间体6
3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸
A)3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.10g，1mmol)(按照Tett 2002，58，18，3639页所述制备)、3-溴-5-三氟甲基-吡啶(0.16g，1mmol)、碘化亚铜(0.02g，0.2mmol)和碳酸铯(1.0g，3mmol)混悬于DMA(0.5ml)中，加热到160℃持续16小时。用EtOAc稀释反应物，用氢氧化铵、盐水重复洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(EtOAc∶正庚烷1∶9-2∶8梯度，得到标题化合物(0.07g，35％)，为黄色油状。MS：314.2(MH+)。
B)3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸
将中间体6A(0.07g，0.2mmol)溶于EtOH(0.5ml)中并加入NaOH(0.07ml，6M水溶液，0.4mmol)溶液。将反应物搅拌过夜，然后加入AmberliteIR120 plus树脂将其酸化，过滤该混合物并浓缩，得到标题化合物(0.06g，80％)，为灰白色固体。MS：286.1(MH+)。
中间体7
3，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
A)3，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
标题化合物的制备是按照类似于中间体6A的方法，通过将3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2g，12mmol)与3-三氟碘苯(3.9g，14mmol)反应，得到所需产物(1.2g，30％)，为黄色液体。MS：313.2(MH+)。
B)3，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
标题化合物的制备是按照类似于中间体6的方法，通过用氢氧化钠水解中间体7A，得到产物，为白色固体。MS：283.1(M-H)。
中间体8
3，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
A)3，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
标题化合物的制备是按照类似于中间体6A的方法，通过将3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2g，12mmol)与3-三氟甲氧基碘苯(6.7g，14mmol)反应，得到所需产物(2.9g，73％)，为无色液体。MS：329.2(MH+)。
B)3，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
标题化合物的制备是按照类似于中间体6的方法，通过用氢氧化钠水解中间体8A，得到产物，为白色固体。MS：301.1(MH+)。
中间体9
1-[3，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮
将中间体8(0.9g，3mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(0.4g，4mmol)、EDCI(0.7g，4mmol)、HOBT(0.4g，3mmol)在DMF(15ml)中混合并加入三乙胺(1.2ml，9mmol)。将该混合物在60℃加热3小时，随后浓缩反应物，将残余物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(EtOAc∶正庚烷1∶1)，得到标题化合物(1.1g，92％)，为无色油状。MS：382.2(MH+)。
中间体10
1-[3，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-吡咯烷-3-酮
标题化合物的制备是按照类似于中间体9的方法，通过将中间体8与吡咯烷酮盐酸盐(用HCl的二噁烷溶液将Boc-吡咯烷酮脱保护来制备)反应，得到产物，为无色油状。MS：368.1(MH+)。
中间体11
3-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
A)2-环丙烷羰基-3-氧代-丁酸乙酯
在氩气中于0℃向乙酰乙酸乙酯(11.0g，85mmol)在THF(20ml)的溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(42ml，2M在THF中的溶液，85mmol)。搅拌该反应物0.5小时。然后也在氩气中于0℃通过导管将该溶液转移至环丙基羰基氯(8.8g，85mmol)和咪唑(0.3g，4mmol)在THF(30ml)的溶液中。在0℃搅拌该反应物2小时，并在室温下搅拌1小时，然后通过加入10％的柠檬酸溶液猝灭该反应。然后用EtOAc萃取反应物，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速柱色谱(EtOAc∶正庚烷5∶95)纯化得到标题化合物(11.9g，71％)，为无色油状。1H NMR(300MHz，CDCl3)60.99-1.02(2H，m)，1.22-1.24(2H，m)，1.35(3H，t，J＝6Hz)，2.32(3H，s)，2.41-2.51(1H，m)，4.30(2H，q，J＝6Hz)，17.95(1H，s)。
B)5-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向中间体11A(3.8g，19mmol)在EtOH(20ml)的溶液中加入肼单盐酸化物(1.3g，19mmol)在水(10ml)中的溶液。搅拌反应物1小时，随后浓缩反应物，并将残余物从EtOAc中重结晶，得到标题化合物(3.2g，83％)，为白色结晶固体。MS：195.1(MH+)。
C)3-环丙基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和5-环 丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
标题化合物的制备是按照类似于中间体8A的方法，得到3-环丙基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为主要产物。MS：339.1(MH+)。
也可以从该反应物中分离出少量的位置异构体5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。MS：339.1(MH+)。
D)3-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于中间体8C的方法用氢氧化钠水解主要产物中间体6来制备标题化合物。MS：311.1(MH+)。
中间体12
5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
用氢氧化钠水解来自中间体11形成中的少量异构体-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物。MS：311.1(MH+)。
中间体13
3-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
A)3-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和5- 环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于中间体6的方法，从中间体11B和3-三氟甲氧基碘苯制备作为反应主要产物的3-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。MS：355.2(MH+)。
也可以从反应物中分离出作为少量位置异构体的5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。MS：327.1(MH+)。
B)3-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于中间体6的方法，用氢氧化钠水解3-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物。MS：327.1(MH+)。
中间体14
5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
用氢氧化钠水解来自中间体6形成中的少量异构体-5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物。MS：327.1(MH+)。
或者，按照下述方法可以制备具有完全的位置选择性的5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸。
向在5℃冷却的中间体11A、2-环丙烷羰基-3-氧代-丁酸乙酯(2.0g，10mmol)在乙酸(10ml)的溶液中加入(3-三氟甲氧基-苯基)-肼(2.1g，11mmol)在乙酸(10ml)中的溶液。将该反应物加温至室温(1小时)，随后浓缩反应物，将残余物溶于DCM中，用饱和NaHCO3洗涤，(Na2SO4)并浓缩。经快速柱色谱(EtOAc∶正庚烷1∶9)纯化得到5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.8g，77％)。按照类似于中间体6的方法，用NaOH使该酯发生皂化反应，得到标题化合物。
中间体15
1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮
按照类似于中间体9的方法，将中间体14与4-哌啶酮一水合物盐酸盐反应，得到标题化合物。MS：408.2(MH+)。
中间体16
3，5-二环丙基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
A)2-环丙烷羰基-3-氧代-丁酸乙酯
在氩气中于0℃向氯化镁(3.3g，35mml)在CH2Cl2(15ml)的混悬液中加入3-环丙基-氧代丙酸甲酯(5.0g，35mmol)，然后加入吡啶(2.8ml，35mmol)。搅拌该混合物1小时，然后加入环丙基羰基氯(3.2ml，35mol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液，然后加入更多的吡啶(2.8ml，35mmol)，并将该混合物再搅拌1小时。用6N的HCl反复洗涤该反应物，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速柱色谱(EtOAc∶正庚烷1∶9)纯化，得到标题产物(7.4g，99％)，为无色油状。MS：211.1(MH+)。
B)3，5-二环丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
按照类似于中间体11B的方法通过将中间体16A 2-环丙烷羰基-3-氧代-丁酸乙酯与肼单盐酸化物反应来制备标题化合物。MS：207.1(MH+)。
C)3，5-二环丙基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
按照类似于中间体6A的方法通过将中间体16B 3，5-二环丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯与3-三氟甲基碘苯反应来制备标题化合物。MS：367.2(MH+)。
D)3，5-二环丙基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于中间体6的方法通过将中间体16B与NaOH反应来制备标题化合物。MS：353.1(MH+)。
中间体17
3，5-二环丙基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
A)3，5-二环丙基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
按照类似于中间体6A的方法通过将中间体16A与3-三氟甲氧基碘苯反应来制备标题化合物。MS：351.1(MH+)。
B)3，5-二环丙基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于中间体6的方法通过水解中间体17A来制备标题化合物。MS：337.1(MH+)。
中间体18
甲基-(R)-吡咯烷-3-基-(四氢-吡喃-4-基)-胺
A)((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺
向(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(1.0g，6mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.6g，6mmol)在CH2Cl2(15ml)的溶液中加入乙酸(0.7ml，11mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g，7mmol)，并搅拌该反应物1小时。将EtOH(15ml)加入反应物，然后加入甲醛(1ml，36％水溶液)，最后加入氰基硼氢化钠(0.4g，7mmol)，并再搅拌该反应物15分钟。然后浓缩该反应物，将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速柱色谱(CH2Cl2∶MeOH 9∶1)纯化，得到标题产物(0.7g，44％)，为褐色油状。MS：275.2(MH+)。
B)3甲基-(R)-吡咯烷-3-基-(四氢-吡喃-4-基)-胺
将中间体18A(0.68g，2mmol)、氢氧化钯/炭(0.1g)、环己烯(1ml)在EtOH(10ml)中的混悬液回流加热2小时。然后用Hyflo过滤反应物并浓缩，得到标题化合物(0.4g，91％)，为褐色胶状。MS：185.2(MH+)。
中间体19
甲基-(S)-吡咯烷-3-基-(四氢-吡喃-4-基)-胺
按照类似于中间体18的方法，从(S)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺开始制备标题化合物。MS：185.2(MH+)。
中间体20
(R)-4-吡咯烷-3-基-吗啉二盐酸盐
A)4-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-吗啉
向1，4-脱水赤藓醇(1.9g，18mmol)在水(10ml)的溶液中加入高碘酸钠(0.7g，18mmol)，并搅拌该反应物16小时。向该混合物中加入乙腈(10ml)，并过滤反应物除去沉淀的盐。向滤液中加入(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(1.0g，6mmol)在乙腈(5ml)中的溶液，然后加入氰基硼氢化钠(1.1g，18mmol)。搅拌反应物10分钟，然后蒸发反应物除去乙腈，通过加入NaHCO3碱化该混合物，并用CH2Cl2反复萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速柱色谱(CH2Cl2∶MeOH 9∶1)纯化，得到标题产物(0.4g，28％)，为褐色胶状。MS：247.2(MH+)。
B)(R)-4-吡咯烷-3-基-吗啉二盐酸盐
向中间体20A(0.4g，2mmol)在MeOH(10ml)的溶液中加入钯/炭(0.1g)，并通过加入25％的HCl酸化该混合物。在1大气压的氢气中搅拌该混合物16小时，然后用Hyflo过滤反应物并浓缩，得到标题化合物(0.3g，86％)，为褐色胶状。MS：156.9(MH+)。
中间体21
N-((反)-4-羟基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺盐酸盐
A)N-((反)-1-苄基-4-羟基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
向(反)-4-叠氮基-1-苄基-吡咯烷-3-醇(0.6g，3mmol)(如J.Med.Chem1990，33，5，1344所述制备)在MeOH(10ml)的溶液中加入兰尼镍(0.5g)，并在一大气压的氢气中搅拌该反应物1小时。然后用Hyflo过滤反应物并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(5ml)中并加入饱和NaHCO3(5ml)，在加入醋酸酐(0.2ml，2mmol)的同时剧烈搅拌。搅拌反应物15分钟后分离有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速柱色谱(CH2Cl2∶MeOH 9∶1)纯化，得到标题产物(0.4g，68％)。MS：235.1(MH+)。
B)N-((反)-4-羟基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺盐酸盐
按照与中间体20相同的方法，通过氢化中间体21A制备标题化合物。MS：145.1(MH+)。
中间体22
3-甲基-吡咯烷
按照如J.Med.Chem.2000，43，23，4388中所述的方法制备3-甲基-吡咯烷。
中间体23
(反)-4-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
按照类似于中间体20的方法，通过氢化(反)-1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-醇(如J.Med.Chem.1992，35，22，4205所述)来制备标题化合物。MS：102.2(MH+)。
中间体24
(顺)-4-甲基-吡咯烷-3-醇
A)(反)-3-羟基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向中间体23(0.5g，4mmol)在CH2Cl2(10ml)和三乙胺(1ml，7mmol)的溶液中加入Boc酐(0.8g，4mmol)，并搅拌该反应物2小时，然后用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题产物(0.8g，定量)。MS：202.4(MH+)。
B)(顺)-3-甲基-4-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的中间体24A(0.8g，4mmol)、三苯基膦(1.1g，4mmol)、4-硝基苯甲酸(0.7g，4mmol)在甲苯(10ml)的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.9ml，4mmol)。然后将反应物加温至室温并搅拌16小时，随后将反应混合物吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱纯化(EtOAc∶正庚烷2∶8)。因此获得标题产物，为白色固体(1.0g，79％)。MS：351.3(MH+)。
C)(顺)-3-羟基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将中间体24B(1.0g，3mmol)溶于MeOH(10ml)和氢氧化钠(1.5ml，6M，9mmol)溶液中，并将该混合物加热回流1小时。然后蒸发甲醇并将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)。经快速柱色谱(CH2Cl2∶MeOH 98∶2)纯化，得到标题产物(0.6g，定量)，为无色胶状。MS：202.4(MH+)。
D)((顺)-4-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
向中间体24C(0.6g，3mmol)在二噁烷(3ml)的溶液中加入盐酸(3ml，4N的二噁烷溶液，12mmol)，并搅拌反应物2小时，随后浓缩反应物得到标题产物(0.4g，定量)，为白色粉末。MS：102.1(MH+)。
中间体25
3-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
A)1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-醇
按照如Tett Lett 1996，37，8，1297所述的方法，通过将1-苄基吡咯烷-3-酮加入甲基氯化镁中来制备1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-醇。
B)3-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
向中间体25A(2.0g，11mmol)在MeOH(20ml)的溶液中加入25％的盐酸来酸化反应物，然后加入乙酸钯(50mg)。将其在超声水浴中振荡2小时并同时向反应物中轻轻鼓入氢气，然后用Hyflo过滤反应物并浓缩，得到标题产物(1.5g，定量)，为褐色固体。MS：102.1(MH+)。
中间体26
(3R，5S)-5-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
类似于中间体24，用盐酸处理(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物(描述于J.Med.Chem 1988，31，8，1598)。MS：102.2(MH+)。
中间体27
(3R，5R)-5-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
类似于中间体24，用盐酸处理(2R，4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物(描述于J.Med.Chem 1988，31，8，1598)。MS：102.2(MH+)。
中间体28
(3S，5S)-5-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
类似于中间体24，用盐酸处理(2S，4S)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物(描述于J.Am.Chem.Soc.2006，128，4，1040)。MS：102.4(MH+)。
中间体29
(3S，5R)-5-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
类似于中间体24，用盐酸处理(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物(描述于J.Am.Chem.Soc.2006，128，4，1040)。MS：102.2(MH+)。
中间体30
((2S，3R)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
向(2S，3R)-1-苄基-3-苄氧基-2-甲基-吡咯烷(1.5g，5mmol)(根据Tetrahedron 1998，54，12547所述制备)在MeOH(10ml)的溶液中加入25％的盐酸进行酸化并加入钯/炭(0.5g)。在氢气中搅拌反应物16小时，然后用Hyflo过滤并浓缩，得到标题产物(0.6g，75％)，为胶状。MS：102.2(MH+)。
中间体31
(反)-3-吡咯烷-1-基-哌啶-4-醇盐酸盐
类似于中间体30，利用盐酸使(反)-4-羟基-3-吡咯烷-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯脱保护来制备标题产物(描述于Heterocycles 1994，39，1，163)。MS：171.0(MH+)。
中间体32
1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮
按照WO2005/101989(A2)公开的方法制备。
中间体33
1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
按照J.Org.Chem.1996，61，22，7650-7651公开的方法制备。
中间体34
1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
按照J.Med.Chem.1995，38，3772-3779公开的方法制备。
中间体35
2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1，3-二酮
按照J.Med.Chem.1995，38，3772-3779公开的方法制备。
中间体36
顺-(3-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-甲基-胺
将3-甲氧基-四氢-吡喃-4-酮(0.4g，3mmol，描述于WO03/093266(A1))、甲酸铵(1.9g，30mmol)、10％钯/炭(1g)在水∶MeOH(1∶5，6ml)中的浆体搅拌过夜，然后用Hyflo过滤，浓缩该混合物以除去MeOH，将残余物溶于Et2O，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题产物(0.2g，49％)，为黄色油状(被10-20％的反式异构体污染)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(顺式异构体)61.60-1.80(2H，m)，2.95-3.00(1H，m)，3.22-3.43(5H，m)，3.82-3.95(1H，m)，4.01-4.13(1H，m)。
中间体37
(R)-吡咯烷-3-基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
向(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(1.0g，6mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.6g，6mmol)在CH2Cl2(15ml)的溶液中加入乙酸(0.7ml，11mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g，7mmol)，并搅拌反应物1小时。然后用饱和NaHCO3洗涤该混合物，干燥(Na2SO4)。然后加入Boc酐(1.3g，6mmol)并再搅拌反应物1小时，随后将其部分浓缩，经硅胶柱(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)纯化并浓缩。向残余物(0.3g，1mmol)、环己烯(1ml)在EtOH(10ml)的溶液中加入氢氧化钯/炭(0.1g)，并将该混合物加热回流2小时。随后通过Hyflo过滤反应物并浓缩，得到标题产物(0.2g，85％)，为橙色胶状。MS：271.2(MH+)。
中间体38
(2-甲基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐
A)4-(2-羟基甲基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇(0.2g，2mmol)(通过还原α-甲基-DL-脯氨酸制备)、4-boc-哌啶酮(1g，5mmol)、乙酸(0.1ml，2mmol)在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g，5mmol)并搅拌该反应物3小时。然后用CH2Cl2稀释反应物，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速柱色谱(EtOAc∶正庚烷1∶1)纯化，得到标题产物(0.05g，10％)，为浅褐色胶状。MS：299.2(MH+)
B)(2-甲基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐
向中间体38A(0.05g，0.1mmol)在二噁烷(1ml)的溶液中加入盐酸(2ml，4N的二噁烷溶液)，并搅拌该反应物1小时。然后浓缩反应物得到标题产物(0.05g，定量)，为浅褐色胶状。MS：199.1(MH+)
中间体39
1-(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基-胺盐酸盐
A)[1-(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰 基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向中间体4(1.1g，3mmol)、3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷(0.6g，3mmol)、EDCI(0.69g，4mmol)和HOBT(0.4g，3mmol)在DMF(20ml)的溶液中加入三乙胺(0.6ml，5mmol)并搅拌该反应物2小时。然后浓缩反应物，再次溶于CH2Cl2中，用10％的柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速柱色谱(EtOAc∶正庚烷4∶1-1∶0梯度)纯化，得到标题产物(1.3g，82％)，为白色泡沫状。MS：521.3(M+，1 Cl)
B)1-(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰 基)-吡咯烷-3-基-胺盐酸盐
按照类似于中间体38的方式，用盐酸处理中间体39A，得到标题产物，为白色固体。MS：421.3(M+，1Cl)。
实施例1
(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200411
在室温下将0.20g(0.50mmol)的1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体1)和0.21g(0.50mmol)的HATU溶于8ml的DMF中。在搅拌的同时，逐滴加入0.16g＝0.22ml(1.60mmol)的Et3N。30分钟后，逐滴加入0.076g(0.50mmol)的2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-乙醇在2ml的DMF中的溶液，并在室温下继续搅拌20小时。将该反应混合物倒入碎冰中并用EtOAc萃取两次；用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，得到标题化合物，为无色油状。MS：507.4(MH+，1Cl)。
实施例2
(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200421
将0.40g(1.10mmol)的1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体1)和0.18g(1.1mmol)的2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪溶于10ml的MeCN中。然后将该溶液冷却至0℃，并逐滴加入0.32g＝0.35ml(3.2mmol)的N-甲基吗啉。在0℃搅拌2小时后，逐滴加入0.21g(1.1mmol)的1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪在3ml的MeCN中的溶液。然后，将该混合物加温至室温并继续搅拌20小时。随后，将其倒入碎冰中并用EtOAc萃取两次；用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-7.5∶2.5)，得到标题化合物，为无水固体。MS：560.2(MH+，1Cl)。
实施例3
(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200422
按照类似于实施例2所述的方法，使用1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体1)和4-吡咯烷-1-基-哌啶得到标题化合物，为无色油状。MS：517.3(MH+，1Cl)。
实施例4
[外消旋]-(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200431
按照类似于实施例2所述的方法，用1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体1)和[外消旋]-二乙基-吡咯烷-3-基-胺得到标题化合物，为无色油状。MS：505.3(MH+，1Cl)。
实施例5
[3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200432
按照类似于实施例1的方法，用3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间体2)和4-吡咯烷-1-基-哌啶得到标题化合物，为无色油状。MS：461.5(MH+)。
实施例6
[3，5-二乙基-1-(3-己基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200441
A)[3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(2-羟基-乙 基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
按照类似于实施例1的方法，用3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间体2)和2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-乙醇得到标题化合物，为浅黄色油状。MS：451.3(MH+)。
B)[3，5-二乙基-1-(3-己基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
将0.027g的Pd-C(10％)加入0.11g(0.30mmol)的[3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮在5ml的MeOH的溶液中，随后在室温下用H2(1巴)将该反应混合物氢化1小时。过滤除去催化剂后，将溶剂完全蒸发，得到标题化合物，为浅黄色油状。MS：455.3(MH+)。
实施例7
[3，5-二乙基-1-(3-己基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200442
按照类似于实施例6B的方法，用[3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例5)进行氢化，得到标题化合物，为黄色油状。MS：465.5(MH+)。
实施例8
[外消旋]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[3，5-二乙基-1-(3-己基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200451
按照类似于实施例1的方法，用3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间体2)和[外消旋]-二乙基-吡咯烷-3-基-胺得到[外消旋]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[3，5-二乙基-1-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲酮，为浅红色油[MS：449.3(MH+)]，其随后按照类似于实施例6B所述的方法进行氢化，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：453.5(MH+)。
实施例9
(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-基)-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200452
按照类似于实施例1的方法，用1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体3)和2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-乙醇得到标题化合物，为褐色油状。MS：539.3(MH+，1Cl)。
实施例10
(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200461
按照类似于实施例1的方法，用1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体3)和4-吡咯烷-1-基-哌啶得到标题化合物，为褐色固体。MS：549.3(MH+，1Cl)。
实施例11
[外消旋]-(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200462
按照类似于实施例1的方法，用1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体3)和[外消旋]-二乙基-吡咯烷-3-基-胺得到标题化合物，为褐色固体。MS：537.3(MH+，1Cl)。
实施例12
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
A]5-(3-溴-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯和5-(3-溴-苯基)-1-甲基 -1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将3.00g(10.52mmol)的4-(3-溴-苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯悬浮于16ml的EtOH中并加入0.485g(10.52mmol)的甲基肼。将该反应物回流(65℃)加热5小时。然后蒸发溶剂并将残余物在1N的HCl水溶液/EtOAc之间分配(3x)。用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗产物经快速色谱法(SiO2，正庚烷/EtOAc 99∶1)纯化，得到为白色粉末的1.64g(37％)的5-(3-溴-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(和乙酯)(MS：甲酯295.1MH+，1Br；乙酯309.1MH+，1Br)和为黄色油状的1.11g(28％)的5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(和乙酯)(MS：甲酯295.1MH+，1Br；乙酯309.1MH+，1Br)。
B]5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1.40g(4.74mmol)的5-(3-溴-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(6’)(和乙酯)溶于15ml甲苯和1.6ml的H2O中。然后加入1.54g(9.49mmol)的苯并[b]呋喃-2-硼酸、5.42g(25.52mmol)的K3PO4、0.29g(1.04mmol)的三环己基膦和0.117g(0.52mmol)的乙酸钯(II)。每次添加时对该反应混合物除气(氩气)数次。将反应物加热(100℃)24小时。在室温下，将该混合物在冷水/EtOAc之间分配(3x)。用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤(黑色的钯复合物与Na2SO4)并蒸发。然后将残余的产物溶于热CH2Cl2中并在室温下结晶。过滤，得到0.918g(58％)的5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，为白色粉末。MS：332.2(M+)。
C]5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
在室温下用1.35ml(5.42mmol)的1N的NaOH水溶液处理0.90g(2.71mmol)的5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(6’A)在8.50ml的DMSO中的混悬液。2小时后，用冷水稀释反应物并用Et2O萃取1次。用10％的KHSO4水溶液酸化水相并用Et2O萃取(2x)。用10％的NaCl洗涤这些有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到0.84g(97％)的标题化合物，为白色粉末。MS：317.1(M-H-).
D][5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡 咯烷-1-基)-甲酮
用0.063g(0.39mmol)的CDI处理0.124g(0.39mmol)的5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸在1.28ml的DMF中的溶液。4小时后，加入0.055g(0.39mmol)的3-(二乙基氨基)吡咯烷和0.217ml(1.56mmol)的Et3N在1.28ml的DMF中的溶液并连续搅拌2小时。将该溶液在饱和NaHCO3水溶液/Et2O之间分配(3x)。用饱和NaHCO3水溶液和10％的NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。用Et2O/戊烷结晶该粗产物，得到0.130g(75％)的[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮，为浅粉红色粉末。MS：443.2(MH+)。
实施例13
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
按照类似于实施例16D]的方法，用5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(实施例12C])和2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1-醇与DCC和催化量的DMAP反应得到32％产率的标题化合物，为白色泡沫状。MS：445.1(MH+)。
实施例14
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200491
A]5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和5-(3-苯并呋喃-2-基-苯 基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
将0.49g(1.66mmol)的5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(6)(和乙酯)(实施例12A])溶于5.28ml甲苯和2.40ml的H2O中。然后加入0.538g(3.32mmol)的苯并[b]呋喃-2-硼酸、1.896g(8.93mmol)的K3PO4、0.102g(0.37mmol)的三环己基膦和0.042g(0.19mmol)的乙酸钯(II)。在每次添加时将该反应混合物除气(氩气)数次。然后将其加热(100℃)24小时。在室温下，将该混合物在冷水/EtOAc之间分配(3x)。用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到0.256g的起始原料和所需苯并呋喃酯1∶1的混合物(1H-NMR)。
然后用10％的KHSO4水溶液酸化水相并用CH2Cl2萃取。用10％的KHSO4洗涤这些有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到0.321g的5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(MS：279.0M-H-，1Br)和5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(MS：317.1M-H-)1∶1的混合物，为浅褐色胶状。
B][5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)- 甲酮和[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡 咯烷-1-基)-甲酮
(以5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为起始原料计算试剂的当量和产率)
按照类似于实施例12D]的方法，用溴代的酸和苯并呋喃酸1∶1的混合物和3-(二乙基氨基)吡咯烷反应，以80％的产率得到[5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(MS：405.2MH+，1Br)和[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(MS：443.2MH+)，为浅褐色粘稠油状。
C][5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡 咯烷-1-基)-甲酮
(以[5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮作为起始原料计算试剂的当量和产率)
将0.370g(0.91mmol)的[5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮和[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮的混合物溶于8.00ml的DMF中。然后加入0.189g(1.14mmol，1.25当量)的苯并[b]呋喃-2-硼酸、0.360g(1.64mmol，1.80当量)的K3PO4和0.105g(0.09mmol，0.10当量)的四-(三苯基膦)-钯。在每次添加时将该反应混合物除气(氩气)数次。然后将其加热(100℃)24小时。在室温下，将该混合物在饱和NaHCO3水溶液/Et2O之间分配(3x)。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。经快速色谱法(SiO2，MeOH/CH2Cl2 2∶98)纯化得到0.299g(73％)的标题化合物，为褐色泡沫状。MS：443.2(MH+)。
实施例15
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200511
A]5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(和乙酯)(实施例12A])以定量的产率得到5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，为白色胶状。MS：279.1(M-H-，1Br)。
B]5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
按照类似于实施例13C]的方法，但使用2.8当量的K3PO4和酸性萃取方法，用5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和苯并[b]呋喃-2-硼酸得到55％产率的5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，为浅黄色粉末。MS：317.1(M-H-)。
C][5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-[4-(2-羟基-乙 基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
按照类似于实施例12D]的方法，用5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1-醇得到5％产率的[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮，为浅黄色油状。MS：445.1(MH+)。
实施例16
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200521
A]5-(3-溴-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯和5-(3-溴-苯基)-1，4- 二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将4.00g(8.02mmol)的4-(3-溴-苯基)-3-甲基-2，4-二氧代-丁酸乙酯(按照Ksander，Gary M.；McMurry，John E.；Johnson，Mark.A method forthe synthesis of unsaturated carbonyl compounds.Journal of OrganicChemistry(1977)，42(7)，1180-5中所述的方法，从3’-溴苯丙酮和草酸二乙酯合成)溶于12.20ml的MeOH中并加入0.37g(8.02mmol)的甲基肼。将反应物回流(65℃)加热1小时。然后将反应物在冷的1N HCl水溶液/EtOAc之间分配(3x)。用1N HCl水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗产物经快速色谱法(SiO2，正庚烷/EtOAc 99∶1)纯化，得到0.61g的5-(3-溴-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯，为黄色油状(MS：323.2 MH+，Br)和1.731g的5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为黄色油状(MS：323.2MH+，Br)。
B]5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
按照类似于实施例14C]的方法，但使用2.8当量的K3PO4、5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和苯并[b]呋喃-2-硼酸得到73％产率的5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为浅褐色泡沫状。MS：361.4(MH+)。
C]5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
在室温下用0.85ml(3.41mmol)的1N NaOH水溶液处理0.615g(1.71mmol)的5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在5.50ml的DMSO中的混悬液。2小时后，将反应物在45℃加热30分钟。然 后用冷水稀释并用Et2O萃取。用10％KHSO4水溶液酸化水相并用Et2O萃取(2x)。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到0.481g(84％)的5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸，为浅褐色粉末。MS：331.4(M-H-)。
D][5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1.4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-[4-(2-羟基-乙 基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
向0.060g(0.18mmol)的5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸在2ml的CH2Cl2的混悬液中加入0.031g(0.22mmol)的2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1-醇，在1.7ml的CH2Cl2中稀释。在0℃用0.048g(0.23mmol)DCC处理该溶液。将反应物加温至室温过夜，然后在饱和NaHCO3水溶液/EtOAc之间分配(3x)。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物悬浮于EtOAc中并过滤除去DCC尿素。经快速色谱法(SiO2-NH2，正庚烷/EtOAc 1∶4)纯化得到0.033g(39％)的[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮，为白色油状。MS：459.3(MH+)。
实施例17
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200531
按照类似于实施例16D]的方法，使用5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(实施例16C])和N-(2-羟基乙基)-哌嗪以5％的产率得到标题化合物，为黄色固体。MS：445.1(MH+)。
实施例18
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200541
在室温下用1滴DMF处理0.080g(0.24mmol)的5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(实施例16C])在1.5ml的CH2Cl2中的混悬液。逐滴加入0.02ml(0.29mmol，1.2当量)的草酰氯在0.5ml的CH2Cl2中的溶液并连续搅拌1小时。蒸发该溶液，再次溶于1ml的CH2Cl2中，冷却(0℃)并用0.041g(0.24mmol，1当量)的4-(哌啶-4-基)-吗啉和0.07ml(0.48mmol，2当量)的三乙胺在0.5ml的CH2Cl2中的溶液处理。在此温度下搅拌该反应物3小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配三次，用Na2SO4干燥并蒸发，得到0.134g(定量)的标题化合物，为浅黄色泡沫。MS：485.3(MH+)。
实施例19
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200551
按照类似于实施例18]的方法，用5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(实施例16C])和1-哌嗪丙醇反应，在悬浮于少量EtOAc中并过滤后，以59％的产率得到标题化合物，为浅黄色粉末。MS：459.3(MH+)。
实施例20
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200552
按照类似于实施例18]的方法，用5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(实施例16C])和1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪以定量的产率得到标题化合物，为浅褐色泡沫状。MS：459.3(MH+)。
实施例21
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200561
A]5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(7D)
按照类似于实施例12C]的方法，用5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(实施例16A])以91％的产率得到5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸，为浅黄色泡沫。MS：295.1(MH+，1 Br)。
B][5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1- 基)-甲酮
按照类似于实施例12D]的方法，用5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3-(二乙基氨基)吡咯烷以94％的产率得到标题化合物，为白色针状。MS：419.2(MH+，1Br)。
C][5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨 基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照类似于实施例14C]的方法，用[5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮和苯并[b]呋喃-2-硼酸以39％的产率得到标题化合物，为浅褐色泡沫状。MS：457.3(MH+)。
实施例22
(5-联苯-3-基-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照类似于实施例14C]的方法，但使用2.8当量的K3PO4、[5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮和苯基硼酸以59％的产率得到(5-联苯-3-基-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮，为黄色油状。MS：417.1(MH+)。
实施例23
[5-(4′-氯-联苯-3-基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200571
 按照类似于实施例14C]的方法，但使用2.8当量的K3PO4、[5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氯苯基硼酸以39％的产率得到[5-(4′-氯-联苯-3-基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮，为浅褐色泡沫状。MS：451.3(MH+，1Cl)。
实施例24
[5-(3′-氯-联苯-3-基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200572
按照类似于实施例14C]的方法，但使用2.8当量的K3PO4、[5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-氯苯基硼酸以56％的产率得到[5-(3′-氯-联苯-3-基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮，为浅褐色油状。MS：451.0(MH+，1Cl)。
实施例25
[5-(3′，4′-二氯-联苯-3-基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200581
按照类似于实施例14C]的方法，用[5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3，4-二氯苯基硼酸以55％的产率得到[5-(3′，4′-二氯-联苯-3-基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮，为浅褐色泡沫状。MS：485.2(MH+，2Cl)。
实施例26
(5-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200582
按照类似于实施例14C]的方法，但使用2.8当量的K3PO4、[5-(3-溴-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮和反-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸以67％的产率得到(5-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮，为浅褐色油状。MS：477.0(MH+，1Cl)。
实施例27
[5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200591
A]5-(3-溴-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用5-(3-溴-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(实施例16A])以97％的产率得到标题化合物，为灰白色粉末。MS：293.0(M-H-，1Br)。
B][5-(3-溴-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1- 基)-甲酮
按照类似于实施例12D]的方法，用5-(3-溴-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸和3-(二乙基氨基)吡咯烷以77％的产率得到标题化合物，为浅黄色粘稠油状。MS：419.0(MH+，1Br)。
C][5-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-(3-二-乙基氨 基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照类似于实施例14C]的方法，用[5-(3-溴-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮和苯并[b]呋喃-2-硼酸以36％的产率得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：457.4(MH+)。
实施例28
[1-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200601
A][1-(3-溴-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1- 基)-甲酮
按照类似于实施例12D]的方法，用1-(3-溴-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和3-(二乙基氨基)吡咯烷以61％的产率得到标题化合物，为褐色粘稠油状。MS：419.2(MH+，1Br)。
B][1-(3-苯并呋喃-2-基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(3-二乙基氨 基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照类似于实施例14C]的方法，用[1-(3-溴-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮和苯并[b]呋喃-2-硼酸以68％的产率得到标题化合物，为浅褐色泡沫状。MS：457.3(MH+)。
实施例29
(1-{3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照类似于实施例14C]的方法，用[1-(3-溴-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(实施例28A])和反-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸以67％的产率得到标题化合物，为浅褐色泡沫状。MS：477.3(MH+，1Cl)。
实施例30
{1-[3-((E)-2-环己基-乙烯基)-苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200611
按照类似于实施例14C]的方法，用[1-(3-溴-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(实施例30A])和反-2-环己基乙烯基硼酸以40％的产率得到标题化合物，为褐色胶状。MS：449.3(MH+)。
实施例31
{5-[3-(3-氯-苯基乙炔基)-苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200612
A]5-(3-溴-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
按照类似于实施例16A]的方法，用4-(3-溴-苯基)-3-甲基-2，4-二氧代-丁酸乙酯(按照Ksander，Gary M.；McMurry，John E.；Johnson，Mark.Amethod for the synthesis of unsaturated carbonyl compounds.Journal ofOrganic Chemistry(1977)，42(7)，1180-5中所述的方法，从3’-溴苯丙酮和草酸二乙酯合成)和一水合肼在90℃于EtOH中加热1小时，结晶(Et2O/正戊烷)后以46％的产率得到标题化合物，为灰白色粉末。MS：308.1(M+，1Br)。
B]5-(3-溴-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用5-(3-溴-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯以99％的产率得到标题化合物，为灰白色粉末。MS：279.0(M-H-，1 Br)。
C][5-(3-溴-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)- 甲酮
按照类似于实施例12D]的方法，用5-(3-溴-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3-(二乙基氨基)吡咯烷以91％的产率得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS：405.2(MH+，1Br)。
D](3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-甲基-5-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯 基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
按照Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，Filip；Saman，David；Fiedler，Pavel.Coupling reactions of halobenzenes withalkynes.The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical orunsymmetrical 1，2-diphenylacetylenes.Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672中所述的方法进行合成。将0.405g(1.00mmol)的[5-(3-溴-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮在5ml哌啶中的溶液除气(氩气)，用58mg(0.05mmol)Pd(PPh3)4和10mg(0.05mmol)CuI处理。将反应混合物在50℃搅拌10分钟，接着缓慢地(60分钟)用0.17ml(1.20mmol)乙炔基三甲基硅烷在5ml哌啶中的溶液处理。在30分钟后，将水浴缓慢地(30分钟)加热到80℃。反应混合物在该温度下搅拌2.5小时，然后在冷的饱和KHCO3水溶液/EtOAc中分配(3x)。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 98∶2到92∶8)，得到0.27g(64％)的标题化合物，为黄色粘稠油状。MS：423.3(MH+)。
E](3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙炔基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3- 基]-甲酮
将0.101g(0.24mmol)的(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-甲基-5-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮在2.4ml THF中的溶液在0℃下用0.26ml(0.26mmol)的1M四丁基氟化铵的THF溶液处理。在该温度下搅拌反应1.5小时，随后在水/Et2O中分配(3x)。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到0.084g(定量)的标题化合物，为黄色泡沫状。MS：351.3(MH+)。
F]{5-[3-(3-氯-苯基乙炔基)-苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-(3-二乙基氨 基-吡咯烷-1-基)-甲酮
将0.086g(0.36mmol)的1-氯-3-碘苯在1.5ml哌啶中的溶液除气(氩气)，用17mg(0.01mmol)Pd(PPh3)4和3mg(0.01mmol)CuI处理。将反应混合物在50℃搅拌10分钟，随后缓慢地(60分钟)用0.105g(0.30mmol)的(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙炔基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮在1.55ml哌啶中的溶液处理。在30分钟后，将水浴缓慢地(30分钟)加热到80℃。反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后在冷的水饱和KHCO3/Et2O中分配(3x)。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 97.5∶2.5到95∶5)，得到0.090g(65％)的标题化合物，为浅黄色泡沫状。MS：461.1(MH+，1Cl)。
实施例32
(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-甲基-5-(3-苯基乙炔基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
Figure GPA00001009401200631
按照类似于实施例31F]的方法，用碘苯和(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙炔基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮(实施例31E])以70％的产率得到标题化合物，为浅黄色半固体。MS：427.3(MH+)。
实施例33
{5-[3-(3，4-二氯-苯基乙炔基)-苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照类似于实施例31F]的方法，用1，2-二氯-4-碘苯和(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙炔基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮(实施例31E])以71％产率得到标题化合物，为黄色泡沫状。MS：495.2(MH+，2Cl)。
实施例34
{5-[3-(4-氯-苯基乙炔基)-苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200642
按照类似实施例31F]的方法，用1-氯-4-碘苯和(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙炔基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮(实施例31E])以74％的产率得到标题化合物，为浅黄色粉末。MS：461.1(MH+，1Cl)。
实施例35
{5-[3-(3-氯-4-氟-苯基乙炔基)-苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200651
按照类似于实施例31F]的方法，用2-氯-1-氟-4-碘苯和(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙炔基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮(实施例31E])以68％的产率得到标题化合物，为浅黄色泡沫状。MS：479.2(MH+，1Cl)。
实施例36
(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-{3，5-二甲基-1-[3-(3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-甲酮
按照类似于实施例31F]的方法，用[1-(3-溴-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(1当量)(实施例28A])和3-甲基-1-丁炔(1.2当量)以90％的产率得到标题化合物，为黄色粘稠油状。MS：407.4(MH+)。
实施例37
(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-{3，5-二甲基-1-[3-(3-甲基-丁基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-甲酮
Figure GPA00001009401200661
将0.041g(0.10mmol)的(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-{3，5-二甲基-1-[3-(3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-甲酮(实施例36])和6mg的氧化铂(IV)水合物在0.2ml EtOH中的混悬液在氢气下于室温和1大气压搅拌17小时。将混悬液过滤并蒸发，得到0.038g(93％)的标题化合物，为无色粘稠油状。MS：411.2(MH+)。
实施例38
3，4-二氯-N-{3-[3，5-二甲基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-吡唑-1-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure GPA00001009401200662
A]3，5-二甲基-1-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照Helvetica Chimica Acta(1952)，35，478-85所述的方法，将5.00g(26.37mmmol)的3-硝基苯肼盐酸盐悬浮于46ml 55％的AcOH水溶液中，通过小心的加热来溶解，用4.13ml(26.37mmol)的二乙酰乙酸乙酯处理(不需要继续加热)。将反应物迅速冷却，在0℃保持20小时。沉淀用28ml水稀释，6小时后，过滤并用2x5ml水洗涤，经减压干燥后得到4.66g(61％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS：289.9(MH+)。
B]3，5-二甲基-1-(3-硝基-苯基-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用3，5-二甲基-1-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯反应，在酸化和从水相中过滤后以65％产率得到标题化合物，为浅褐色固体。MS：260.0(M-H-)。
C][3，5-二甲基-1-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1- 基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用3，5-二甲基-1-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶以93％产率得到标题化合物，为绿色泡沫。MS：398.1(MH+)。
D][1-(3-氨基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1- 基)-甲酮盐酸盐
将1.10g(2.77mmol)的[3，5-二甲基-1-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮和0.11g的10％Pd/C在24ml EtOH中的混悬液在氢气下于室温和1大气压下搅拌2小时。将混悬液过滤并蒸发，得到1.07g(95％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS：368.1(MH+)。
E]3，4-二氯-N-{3-[3，5-二甲基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-吡唑-1- 基]-苯基}-苯甲酰胺
将0.080g(0.20mmol)的[1-(3-氨基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐和0.11ml(0.79mmol，4当量)的三乙胺在3ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.050g(0.24mmol，1.2当量)的3，4-二氯苯甲酰氯处理。反应在室温下搅拌过夜，随后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液中分配三次，用Na2SO4干燥并蒸发，得到0.115g(定量)的标题化合物，为浅黄色固体。MS：540.4(MH+，2Cl)。
实施例39
3-氯-N-{3-[3，5-二甲基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-吡唑-1-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure GPA00001009401200681
按照类似于实施例38E]的方法，用[1-(3-氨基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐(实施例38D])和3-氯苯甲酰氯以91％产率得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：506.2(MH+，1Cl)。
实施例40
4-氯-N-{3-[3，5-二甲基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-吡唑-1-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure GPA00001009401200682
按照类似于实施例38E]的方法，用[1-(3-氨基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐(实施例38D])和4-氯苯甲酰氯以62％产率得到标题化合物，为黄色油状。MS：506.3(MH+，1Cl)。
实施例41
N-{3-[3，5-二甲基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-吡唑-1-基]-苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure GPA00001009401200683
按照类似于实施例38E]的方法，用[1-(3-氨基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐(实施例38D])和三氟乙酸酐以定量的产率得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：464.3(MH+)。
实施例42
[1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200691
A](3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-肼
按照Journal of Organic Chemistry(1972)，37(18)，2849-53中所述的方法，将0.5g(2.62mmol)的3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基胺悬浮于4.6ml 25％的HCl水溶液中，冷却(0℃)并小心地(不超过10℃)用0.189g(2.75mmol)的溶于2.7ml水中的亚硝酸钠处理。将溶液在该温度下搅拌1小时，并在室温下搅拌30分钟。接着，将2.48g(13.08mmol)的氯化锡(II)在2.5ml25％HCl水溶液中的溶液小心地滴加到冷却的(0℃)溶液中，并搅拌1小时。将反应中和，并用32％NaOH水溶液(pH14)碱化，在CH2Cl2和水中分配三次。有机相用Na2SO4干燥并蒸发，得到0.50g(93％)的标题化合物，为黄色固体。MS：206.8(MH+)。
B]1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例38A]的方法，用(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-肼和二乙酰乙酸乙酯反应，在用Et2O萃取后，得到标题化合物，产率为58％，为浅黄色油状。MS：342.9(MH+)。
C]1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯以定量的产率得到标题化合物，为灰白色固体。MS：312.9(M-H-)。
D][1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，在快速Isolute NH2-柱(EtOAc)上纯化后，以63％的产率得到标题化合物，为浅褐色泡沫状。MS：451.3(MH+)。
实施例43
[1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200701
A](2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-肼
按照类似于实施例42A]的方法，用2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基胺以80％的产率得到标题化合物，为浅褐色固体。MS：206.9(MH+)。
B]1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例38A]的方法，用(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-肼和二乙酰乙酸乙酯反应，在快速柱色谱(CH2Cl2到CH2Cl2∶MeOH 99∶1)纯化后，以58％的产率得到标题化合物，为浅绿色固体。MS：343.1(MH+)。
C]1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯以定量的产率得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：313.0(M-H-)。
D][1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，在快速Isolute NH2-柱(EtOAc∶正庚烷4∶1)上纯化后，以27％的产率得到标题化合物，为黄色油状。MS：451.2(MH+)。
实施例44
[1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200711
A]1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例38A]的方法，用(5-氯-2-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐和二乙酰乙酸乙酯反应，在沉淀(CH2Cl2/正戊烷)后，以38％的产率得到标题化合物，为浅褐色固体。MS：309.1(MH+，1Cl)。
B]1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯以92％产率得到标题化合物，为浅褐色固体。MS：279.1(M-H-，1Cl)。
C][1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基- 哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶以99％的产率得到标题化合物，为浅黄色泡沫状。MS：417.0(MH+，1Cl)。
实施例45
[3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200721
A]3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例38A]的方法，用(4-三氟甲氧基-苯基)-肼盐酸盐和二乙酰乙酸乙酯反应，在萃取(3x Et2O)、干燥(Na2SO4)和蒸发后，以72％的产率得到标题化合物，为橙色油状。MS：328.9(MH+)。
B]3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯反应，在混悬于Et2O并过滤后，以18％的产率得到标题化合物，为浅褐色固体。MS：299.2(M-H-)。
C][3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基- 哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶以95％产率得到标题化合物，为浅褐色固体。MS：437.2(MH+)。
实施例46-52
实施例46-52的通用方法
将中间体5(0.05mol)、Et3N(0.3mmol)、HATU(0.06mmol)和适宜的胺(0.1mmol)的溶液振荡16小时，产物直接通过制备型HPLC纯化。
表1.
Figure GPA00001009401200722
实施例53-70
实施例53-70的通用方法
将中间体4(0.05mol)、Et3N(0.3mmol)、HATU(0.06mmol)和适宜的胺(0.1mmol)的溶液振荡16小时，产物直接通过制备型HPLC纯化。
表2.
Figure GPA00001009401200742
Figure GPA00001009401200751
Figure GPA00001009401200761
Figure GPA00001009401200771
实施例71-76
实施例71-76的通用方法
将4-吡咯烷-1-基-哌啶(0.1mol)、Et3N(0.3mmol)、HATU(0.06mmol)和适宜的酸(0.05mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液振荡16小时，产物直接通过制备型HPLC纯化。
表3.
Figure GPA00001009401200781
Figure GPA00001009401200791
实施例77-86
实施例77-86的通用方法
将中间体7(0.05mol)、Et3N(0.3mmol)、HATU(0.06mmol)和适宜的胺(0.1mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液振荡16小时，产物直接通过制备型HPLC纯化。
表4.
Figure GPA00001009401200792
Figure GPA00001009401200811
实施例87-97
实施例87-97的通用方法
将中间体8(0.05mol)、Et3N(0.3mmol)、HATU(0.06mmol)和适宜的胺(0.1mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液振荡16小时，产物直接通过制备型HPLC纯化。
表5.
Figure GPA00001009401200812
Figure GPA00001009401200821
Figure GPA00001009401200831
实施例98-104
实施例98-104的通用方法
将中间体16(0.05mol)、Et3N(0.3mmol)、HATU(0.06mmol)和适宜的胺(0.1mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液振荡16小时，产物直接通过制备型HPLC纯化。
表6.
Figure GPA00001009401200832
Figure GPA00001009401200841
Figure GPA00001009401200851
实施例105-119
实施例105-119的通用方法
向中间体9(0.05mol)和适宜的胺(0.1mmol)在DCE/EtOH(1∶10.5ml)中的溶液中加入乙酸(15ul)和吡啶硼烷复合物(15ul，8M的吡啶溶液)，并将混合物振荡16小时。蒸发溶液，将残余物重新溶于DMSO，产物直接通过制备型HPLC纯化。
表7.
Figure GPA00001009401200852
Figure GPA00001009401200861
Figure GPA00001009401200871
实施例120-128
实施例120-128的通用方法
向中间体10(0.05mol)和适宜的胺(0.1mmol)在DCE/EtOH(1∶10.5ml)中的溶液中加入乙酸(15ul)和吡啶硼烷复合物(15ul，8M的吡啶溶液)，并将混合物振荡16小时。蒸发溶液，将残余物重新溶于DMSO，产物直接通过制备型HPLC纯化。
表8.
Figure GPA00001009401200881
实施例129-149
实施例129-149的通用方法
向中间体15(0.05mol)和适宜的胺(0.1mmol)在DCE/EtOH(1∶10.5ml)中的溶液中加入乙酸(15ul)和吡啶硼烷复合物(15ul，8M的吡啶溶液)，并将混合物振荡16小时。蒸发溶液，将残余物重新溶于DMSO，产物直接通过制备型HPLC纯化。
表9.
Figure GPA00001009401200901
Figure GPA00001009401200911
Figure GPA00001009401200921
Figure GPA00001009401200931
Figure GPA00001009401200941
实施例150-151
实施例150-151的通用方法
将中间体14(0.05mol)、Et3N(0.3mmol)、HATU(0.06mmol)和适宜的胺(0.1mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液振荡16小时，产物直接通过制备型HPLC纯化。
表10.
Figure GPA00001009401200942
实施例152
[1-(3，4-二氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200951
A]1-(3，4-二氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例38A]的方法，用3，4-二氯苯基肼盐酸盐和二乙酰乙酸乙酯以32％的产率得到标题化合物，为黄色固体。MS：313.0(MH+，2Cl)。
B]1-(3，4-二氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用1-(3，4-二氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯反应，在酸化和从水相萃取(CH2Cl2)后，以64％的产率得到标题化合物，为灰白色固体。MS：282.9(M-H-，2Cl)。
C][1-(3，4-二氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用1-(3，4-二氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶以87％的产率得到标题化合物，为白色泡沫状。MS：421.2(MH+，2Cl)。
实施例153
[1-(3-氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
A]1-(3-氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例38A]的方法，用3-氯苯基肼盐酸盐和二乙酰乙酸乙酯反应，在通过快速柱色谱(正庚烷∶EtOAc 9∶1-1∶1)纯化后，以58％的产率得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：279.0(MH+，1Cl)。
B]1-(3-氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用1-(3-氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯反应，在酸化和从水相中萃取(Et2O)后，以71％的产率得到标题化合物，为灰白色固体。MS：249.1(M-H-，Cl)。
C][[1-(3-氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1- 基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用1-(3-氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶以98％的产率得到标题化合物，为浅褐色固体。MS：387.3(MH+，Cl)。
实施例154
[3，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200961
A](4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-肼
按照类似于实施例42A]的方法，用4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺以93％的产率得到标题化合物，为橙色液体。MS：191.2(MH+)。
B]3，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例38A]的方法，用(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-肼和二乙酰乙酸乙酯反应，在结晶(EtOAc)后以96％的产率得到标题化合物，为红色油状。MS：327.3(MH+)。
C]3，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用3，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯反应，在酸化和从水相中萃取(Et2O)后，以89％的产率得到标题化合物，为浅褐色固体。MS：299.1(M+H+)。
D][3，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷 -1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用3，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶以77％的产率得到标题化合物，为橙色泡沫状。MS：435.5(MH+)。
实施例155
[3-甲氧基甲基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200971
A]外消旋-2-乙酰基-4-甲氧基-3-氧代-丁酸乙酯
按照类似于所述中间体11A]中的方法，用乙酰乙酸乙酯和甲氧基乙酰氯反应，以定量产率得到粗的标题化合物，为黄色油状。MS：202.9(MH+)。
B]5-甲氧基甲基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和 3-甲氧基甲基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例38A]的方法，用3-(三氟甲基)苯基肼和外消旋-2-乙酰基-4-甲氧基-3-氧代-丁酸乙酯反应，在快速柱色谱(CH2Cl2到5％Et2O/CH2Cl2)纯化后，以25％的产率得到5-甲氧基甲基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为浅褐色固体，MS：343.0(MH+)；和
以36％的产率得到3-甲氧基甲基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为橙色油状，MS：343.0(MH+)。
C]3-甲氧基甲基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用3-甲氧基甲基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯反应，在酸化和过滤后，以89％的产率得到标题化合物，为灰白色粉末。MS：313.0(M-H-)。
D][3-甲氧基甲基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用3-甲氧基甲基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶以94％的产率得到标题化合物，为浅黄色粘稠油状。MS：451.2(MH+)。
实施例156
[3-羟基甲基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200981
将99mg(0.22mmol)[3-甲氧基甲基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例155D])在1.8ml CH2Cl2中的溶液在-30℃用0.28ml BBr3(1M的二氯甲烷溶液，0.28mmol)处理。将反应升温(0℃，1小时)，并在0℃搅拌1.5小时。反应物用饱和NaHCO3溶液处理。将混合物用EtOAc萃取(3x)，有机相用NaCl溶液(10％)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗产物通过硅胶快速色谱，用CH2Cl2/MeOH 2.5％到10％纯化，得到18mg(19％)的标题化合物，为浅黄色泡沫状。MS：437.3(MH+)。
实施例157
[5-羟基甲基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200991
A]5-甲氧基甲基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用5-甲氧基甲基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例155B])反应，在酸化和过滤后，以89％的产率得到标题化合物，为浅褐色粉末。MS：313.0(M-H-)。
B][5-甲氧基甲基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用5-甲氧基甲基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶以95％的产率得到标题化合物，为浅褐色粘稠油状。MS：451.2(MH+)。
C][5-羟基甲基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷 -1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例156的方法，用[5-甲氧基甲基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮以15％的产率得到标题化合物，为灰白色无定形物质。MS：437.3(MH+)。
实施例158
[5-异丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401200992
A]5-异丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
按照类似于实施例38A]的方法，用3-(三氟甲基)苯基肼和外消旋-2-乙酰基-4-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯反应，在通过快速柱色谱(正庚烷/AcOEt9∶1)纯化后，以65％的产率得到标题化合物，为黄色油状。MS：327.1(MH+)。
B]5-异丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例12C]的方法，用5-异丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯反应，在酸化和萃取(3x Et2O)后，以96％的产率得到标题化合物，为黄色固体。MS：311.2(M-H-)。
C][5-异丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1- 基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例18]的方法，用5-异丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶以64％的产率得到标题化合物，为浅黄色油状。MS：449.3(MH+)。
实施例159
[1，4-二甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201001
A]1，4-二甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将500mg(2.47mmol)的三氟甲基苯丙酮和0.335mL(2.47mmol)的草酸二乙酯在10mL MeOH中的溶液用133mg(2.47mmol)的甲醇钠处理，在室温下搅拌3小时。通过加入10％KHSO4水溶液来猝灭反应，用EtOAc萃取(3x)。有机相用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗的3-甲基-2，4-二氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁酸甲酯。按照类似于实施例16A]的方法，用粗的3-甲基-2，4-二氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁酸甲酯和甲基肼反应，在通过快速柱色谱(正庚烷/AcOEt 2∶1)纯化后，得到79.2mg(3％)的标题化合物，为玫瑰红色粉末。MS：299.1(MH+)。
B)1，4-二甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
按照类似于所述中间体1E的方法，将1，4-二甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯在60℃进行皂化反应2小时，得到标题化合物，为橙色粉末。MS：285.0(MH+)。
C)[1，4-二甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌 啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例1的方法，将1，4-二甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶用HATU/二异丙基乙胺反应，得到标题化合物，为黄色油状。MS：421.1(MH+)。
实施例160
[5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201011
A]3-氧代-2-(吡啶-4-羰基)-丁酸乙酯
将8g(61.5mmol)的乙酰乙酸乙酯溶于280ml CH2Cl2，将溶液冷却到0℃，先后加入6.00g(63.3mmol)的无水氯化镁、10ml(124mmol)的吡啶和13.4g(94.73mmol)的异烟酰氯。将黄色混悬液在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取两次。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过柱色谱纯化(正庚烷∶EtOAc 1∶4)，得到标题化合物，为浅黄色油状(6.75g，47％)。MS：236.0(MH+)。
B]5-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-氧代-2-(吡啶-4-羰基)-丁酸乙酯(1g，4.25mmol)在10ml乙醇的溶液中加入肼-盐酸化物(291mg，4.25mmol)的4ml水溶液，接着加入0.1ml4M HCl的二噁烷溶液。将该黄色溶液在室温下搅拌1小时，倒入饱和NaHCO3溶液，并用EtOAc萃取两次。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物，为浅黄色固体(815mg，83％)。MS：232.1(MH+)。
C]5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将5-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(700mg，3.03mmol)、分子筛4A、3-(三氟甲氧基)苯硼酸(1.25g，6.05mmol)、乙酸铜(II)(824mg，4.54mmol)和吡啶(0.48ml，6.05mmol)在14ml CH2Cl2中的蓝绿色混悬液在氩气和室温下搅拌5天。反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。水相用CH2Cl2萃取两次，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用EtOAc∶甲苯1∶9处理，滤出。蒸发滤液，并色谱分离两次(氨基-相的硅胶，甲苯∶EtOAc 9∶1)，得到标题化合物，为无色油状(638mg，54％)。MS：392.1(MH+)。
D]5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
向5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(605mg，1.55mmol)在5ml THF、2.5ml甲醇和2.5ml水中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(111mg，4.63mmol)。将溶液在80℃搅拌2小时。冷却反应混合物，用EtOAc稀释，用10％ KHSO4和盐水洗涤两次。水相用EtOAc萃取，并用三批CH2Cl2萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。残余物从tBuOMe中沉淀，得到白色固体(436mg，76％)的标题化合物。MS：364.1(MH+)。
E][5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
将5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(76mg，0.21mmol)在2.5ml DMF中的溶液用iPr2NEt(0.11ml，0.63mmol)和HATU(79mg，0.21mmol)处理，随后在20分钟后，加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(32mg，0.21mmol)在1.5ml DMF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，用EtOAc稀释，用三批饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。水相用EtOAc萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。经过柱色谱(氨基-相的硅胶，EtOAc∶MeOH，19∶1)得到标题化合物，为泡沫状(74mg，71％)。MS：500.0(MH+)。
实施例161
[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201031
A)((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐
向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5mmol)、S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇(0.6g，6mmol)、乙酸(0.3ml，6mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，6mmol)。搅拌反应1小时。随后将其用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物(1.1g，4mmol)重新溶于4M盐酸的二噁烷溶液(6ml)，并搅拌1小时。浓缩得到标题化合物(1.0g，定量)，为浅橙色泡沫状。MS：185.1(MH+)。
B][4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-甲基-3-吡啶-4-基 -1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲酮
按照类似于实施例160E]的方法，用5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例160D])和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐以78％产率得到标题化合物，为浅黄色泡沫状。MS：530.0(MH+)。
实施例162
[5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201041
A]3-环丙基-3-氧代-2-(吡啶-4-羰基)-丙酸乙酯
将7.5g(48mmol)的3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯溶于250ml CH2Cl2中，将溶液冷却到0℃，先后加入4.71g(49.5mmol)的无水氯化镁、8.1ml(100mmol)的吡啶和12.8g(72mmol)的异烟酰氯盐酸盐。将黄色混悬液在冰冷却下搅拌1小时，在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取两次。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余产物通过柱色谱纯化(正庚烷∶EtOAc 1∶1)，得到标题化合物，为浅黄色油状(10g，79％)。MS：262.1(MH+)。
B]5-环丙基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将220mg(0.84mmol)的3-环丙基-3-氧代-2-(吡啶-4-羰基)-丙酸乙酯和57mg(0.84mmol)肼-盐酸化物溶于3ml乙醇、1.5ml水和0.2ml 4M HCl的二噁烷溶液中。将该黄色溶液在室温搅拌1小时。蒸发反应混合物，残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤，水层用EtOAc萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发。得到黄色胶状的标题化合物(148mg，68％)。MS：258.0(MH+)。
C]5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例160C]的方法，用5-环丙基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和3-(三氟甲氧基)苯硼酸得到标题化合物，为无色油状(23％)。MS：418.3(MH+)。
D]5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
向5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(154mg，0.37mmol)在2ml THF、1ml甲醇和1ml水中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(26mg，1.11mmol)。将溶液在80℃加热2小时。冷却反应混合物，用CH2Cl2稀释，用水洗涤。水相用三批CH2Cl2萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到白色固体(128mg，89％)的标题化合物。MS：388.2(M-H-)。
E][5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡 咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例160E]的方法，用5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-吡咯烷基)哌啶得到标题化合物，为浅黄色胶状(91％)。MS：526.0(MH+)。
实施例163
[5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201051
按照类似于实施例160E]的方法，用5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例162D])和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(实施例161A])得到标题化合物，为浅褐色油状(56％)。MS：556.2(MH+)。
实施例164
[5-环丙基-3-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201061
A]3-环丙基-3-氧代-2-(吡啶-3-羰基)-丙酸甲酯
按照类似于实施例160A]的方法，用3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯和3-吡啶甲酰氯盐酸盐得到3-环丙基-3-氧代-2-(吡啶-3-羰基)-丙酸甲酯，为浅黄色油状(18％)。
B]5-环丙基-3-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
将所得的3-环丙基-3-氧代-2-(吡啶-3-羰基)-丙酸甲酯(326mg，1.25mmol)和3-(三氟甲基)苯基肼(220mg，1.12mmol)在2ml乙酸中的溶液在室温搅拌20小时。蒸发反应混合物，残余物用EtOAc∶正庚烷1∶1处理并滤出。将滤液真空浓缩，经色谱纯化(氨基-相的硅胶，EtOAc∶正庚烷1∶1)得到标题化合物，为浅黄色胶状(37mg，8％)。MS：388.3(MH+)。
C]5-环丙基-3-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例160D]的方法，用5-环丙基-3-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯得到标题化合物，为黄色固体(77％)。MS：374.0(MH+)。
D][5-环丙基-3-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例160E]的方法，用5-环丙基-3-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-吡咯烷基)哌啶得到标题化合物，为浅黄色固体(70％)。MS：510.4(MH+)。
实施例165
[1，4-二甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201071
A]5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例164B]的方法，用3-环丙基-3-氧代-2-(吡啶-4-羰基)-丙酸乙酯(实施例162A])和3-(三氟甲基)苯基肼得到标题化合物，为白色固体(12％)。MS：402.4(MH+)。
B]5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例160D]的方法，用5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯得到标题化合物，为白色固体(54％)。MS：374.1(MH+)。
C][1，4-二甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌 啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例160E]的方法，用5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-吡咯烷基)哌啶得到标题化合物，为浅黄色固体(52％)。MS：510.5(MH+)。
实施例166
[5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201081
按照类似于实施例160E]的方法，用5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例165B])和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(实施例161A])得到标题化合物，为浅黄色固体(54％)。MS：539.8(MH+)。
实施例167
[5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201082
A]N-[1-吡啶-4-基-亚甲-(E)-基]-N′-(3-三氟甲基-苯基)-肼
将3-(三氟甲基)苯基肼(176mg，1mmol)在5ml乙酸中的溶液用乙酸钠(164mg，2mmol)和吡啶-4-甲醛(0.11ml，1mmol)在50℃下处理1小时。将该黄色溶液冷却，加入25％氢氧化铵，收集固体，用水洗涤，从EtOAc∶正庚烷中重结晶。得到标题化合物，为黄色固体(195mg，74％)。MS：266.1(MH+)。
B]N-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-甲腙酰溴(carbohydranoyl bromide)
将溴(0.037ml，0.72mmol)加入N-[1-吡啶-4-基-亚甲-(E)-基]-N′-(3-三氟甲基-苯基)-肼(190mg，0.72mmol)在2ml乙酸的溶液中。在室温下搅拌反应10分钟，过滤橙色固体。残余物悬浮在10ml丙酮中，加热回流30分钟。冷却反应混合物并过滤得到标题化合物，为黄色固体(171mg，69％)。MS：343.0(1Br，MH+)。
C]5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将冰冷却的乙酰乙酸乙酯(0.21ml，1.63mmol)在10ml乙醇中的溶液用21％乙醇钠溶液(在乙醇中，0.6ml，1.63mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后滴加N-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-甲腙酰溴(562mg，1.63mmol)在5ml乙醇中的溶液。将黄色混悬液在室温搅拌1小时，并在50℃搅拌两天。真空浓缩反应混合物，将残余的产物在EtOAc和水中分配。水层用EtOAc萃取。有机相用硫酸镁干燥并蒸发。通过柱色谱(EtOAc∶正庚烷1∶1)得到标题化合物，为浅褐色油状(130mg，21％)。MS：376.5(MH+)。
D]5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例160D]的方法，用5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯得到标题化合物，为白色固体(75％)。MS：348.1(MH+)。
E][5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷 -1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例160E]的方法，用5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-吡咯烷基)哌啶得到标题化合物，为浅黄色油状(12％)。MS：484.1(MH+)。
实施例168
[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201101
按照类似于实施例160E]的方法，用5-甲基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例160D])和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(实施例161A])得到标题化合物，为浅黄色油状(14％)。MS：514.0(MH+)。
实施例169
[1-(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201102
A]N-[1-吡啶-4-基-亚甲-(E)-基]-N′-(3-三氟甲氢基-苯基)-肼
按照类似于实施例167A]的方法，用3-(三氟甲氧基)苯基肼和吡啶-4-甲醛得到标题化合物，为浅黄色固体(40％)。MS：282.0(MH+)。
B]N-[(4-溴-3-(三氟甲基))苯基]吡啶-4-甲腙酰溴
按照类似于实施例167B]的方法，用3-N-[1-吡啶-4-基-亚甲-(E)-基]-N′-(3-三氟甲氧基-苯基)-肼得到标题化合物，为黄色固体(63％)。MS：437.0(2Br，MH+)。
C][1-(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基]-(4- 吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例167C]到167E]的方法，用N-[(4-溴-3-(三氟甲基))苯基]吡啶-4-甲腙酰溴得到[1-(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，为浅红色固体。MS：579.6(1Br，MH+)。
实施例170
[5-甲基-3-三氟甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201111
A]三氟-乙酸N′-(3-三氟甲基-苯基)-酰肼
将3-(三氟甲基)苯基肼(500mg，2.84mmol)在10ml THF中的溶液逐滴加入(20分钟)到冰冷却的三氟乙酸酐(0.4ml，2.84mmol)在5ml THF的溶液中。在0℃搅拌反应混合物1小时，在室温搅拌1小时并蒸发。残余物从正庚烷中沉淀，得到标题化合物，为白色固体(385mg，50％)。MS：271.2(M-H-).
B]5-甲基-3-三氟甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃下将三氟-乙酸N′-(3-三氟甲基-苯基)-酰肼(164mg，0.60mmol)和4-甲苯磺酰氯(115mg，0.60mmol)在2ml乙酸乙酯中的溶液逐滴加入到4-甲基吗啉(0.067ml，0.60mmol)在1ml EtOAc的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物1小时，在室温下搅拌2小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发.获得粗产物(2Z或E)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-(2，2，2-三氟-1-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}亚乙基)肼(270mg)，不需纯化即用于下一步反应。MS：425.3(M-H-)。
在0℃下将21％乙醇钠溶液(在乙醇中，0.75ml，2mmol)加入乙酰乙酸乙酯(0.25ml，1.97mmol)在3ml乙醇的溶液中。在0℃下经过1小时后，加入(2Z或E)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-(2，2，2-三氟-1-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}亚乙基)肼(254mg，0.60mmol)在5ml乙醇中的溶液。在室温下持续搅拌18小时，接着将该黄色溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。通过柱色谱纯化(EtOAc∶正庚烷1∶3)得到标题化合物，为浅黄色固体(107mg，48％)。MS：367.3(MH+)。
C]5-甲基-3-三氟甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例160D]的方法，用5-甲基-3-三氟甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯得到标题化合物，为黄色油状(90％)。MS：337.3(M-H-)。
D][5-甲基-3-三氟甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例160E]的方法，用5-甲基-3-三氟甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-吡咯烷基)哌啶得到标题化合物，为黄色泡沫(88％)。MS：475.2(MH+)。
实施例171
N-[5-环丙基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-乙酰胺
A]2-环丙烷羰基-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丁酸 乙酯
按照类似于实施例160A]的方法，用3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯和(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰氯得到标题化合物，为白色固体(60％)。MS：342.1(M-H-)。
B]5-环丙基-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲 酸乙酯
按照类似于实施例160B]的方法，用2-环丙烷羰基-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丁酸乙酯和肼-盐酸化物得到标题化合物，为浅黄色固体(36％)。MS：338.5(M-H-)。
C]5-环丙基-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1-(3-三氟甲氧 基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例160C]的方法，用5-环丙基-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和3-(三氟甲氧基)苯硼酸得到标题化合物，为白色固体(54％)。MS：500.0(MH+)。
D]3-氨基甲基-5-环丙基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙 酯
在室温下将5-环丙基-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(330mg，0.66mmol)和1ml(20mmol)一水合肼在20ml乙醇和20ml中搅拌20小时。滤出白色沉淀。真空浓缩滤液，残余物在CH2Cl2和水中分配。水相用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物，为无色油状(230mg，94％)。MS：370.1(MH+)。
E]3-(乙酰基氨基-甲基)-5-环丙基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑 -4-甲酸乙酯
将3-氨基甲基-5-环丙基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(46mg，0.12mmol)和iPr2NEt(0.06ml，0.37mmol)在0.5ml THF中的溶液在冰冷却下用乙酰氯(0.011ml，0.15mmol)处理。将黄色混悬液在0℃下搅拌2小时，接着用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。水相用EtOAc萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发，并通过色谱纯化(氨基-相的硅胶，EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状(37mg，72％)。MS：412.3(MH+)。
F]N-[5-环丙基-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-1-(3-三氟甲氧基-苯 基)-1H-吡唑-3-基甲基]-乙酰胺
按照类似于实施例160D]和160E]的方法，用3-(乙酰基氨基-甲基)-5-环丙基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯经过两步得到标题化合物，为白色泡沫状(29％)。MS：520.2(MH+)。
实施例172
[5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201141
A]N-[1-嘧啶-5-基-亚甲-(E)-基]-N′-(3-三氟甲氧基-苯基)-肼
按照类似于实施例167A]的方法，用嘧啶-5-甲醛和(3-三氟甲氧基-苯基)-肼得到标题化合物，为橙色固体(12％)。MS：281.5(M-H-)。
B]5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将N-[1-嘧啶-5-基-亚甲-(E)-基]-N′-(3-三氟甲氧基-苯基)-肼(215mg，0.76mmol)和氯化锌(208mg，1.52mmol)在2ml乙酰乙酸乙酯中的混合物在170℃加热3小时，在室温下持续搅拌20小时。蒸馏出乙酰乙酸乙酯(Kugelrohr蒸馏，90℃，10-40毫巴)，残余物通过柱色谱纯化(EtOAc∶正庚烷4∶1)，得到标题化合物，为黄色油状(89mg，30％)。MS：393.0(MH+)。
C]5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例162D]的方法，用5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯得到标题化合物，为浅黄色固体(81％)。MS：363.3(M-H-).
D][5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡 咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例160E]的方法，用5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-吡咯烷基)哌啶得到标题化合物，为黄色油状(32％)。MS：501.0(MH+)。
实施例173
[5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201151
A]N-[1-嘧啶-5-基-亚甲-(E)-基]-N′-(3-三氟甲基-苯基)-肼
按照类似于实施例167A]的方法，用3-(三氟甲基)苯基肼和嘧啶-5-甲醛得到标题化合物，为黄色固体(87％)。MS：267.1(MH+)。
B ]N-[3-(三氟甲基)苯基]-嘧啶-5-甲腙酰溴和N-[(4-溴-3-(三氟甲基))苯 基]-嘧啶-5-甲腙酰溴
按照类似于实施例167B]的方法，用N-[1-嘧啶-5-基-亚甲-(E)-基]-N′-(3-三氟甲基-苯基)-肼得到1∶3的N-[3-(三氟甲基)苯基]-嘧啶-5-甲腙酰溴和N-[(4-溴-3-(三氟甲基))苯基]-嘧啶-5-甲腙酰溴的混合物，为橙色固体(73％)。MS：344(1Br，MH+)和422(2Br，MH+)。
C]5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和 1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例167C]的方法，使用N-[3-(三氟甲基)苯基]-嘧啶-5-甲腙酰溴和N-[(4-溴-3-(三氟甲基))苯基]-嘧啶-5-甲腙酰溴，在柱色谱纯化(EtOAc∶正庚烷1∶1)后，得到1∶1的5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的混合物，为黄色固体(58％)。MS：376(MH+)和454(1Br，MH+)。
D]5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-(4-溴 -3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-甲酸
按照类似于实施例160D]的方法，用5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H吡唑4-甲酸乙酯的混合物得到标题化合物。MS：349.1(MH+)和429.1(1Br，MH+)。
E][5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷 -1-基-哌啶-1-基)-甲酮和[1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H- 吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照类似于实施例160E]的方法，用5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-甲酸的混合物与4-(1-吡咯烷基)哌啶得到标题化合物的混合物。通过反相HPLC纯化(MeCN∶H2O)，得到[1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例174)和[5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，为白色固体(20％)。MS：485.4(MH+)。
实施例174
[1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201171
按照类似于实施例160E]的方法，用5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-甲酸(实施例173D])得到标题化合物和实施例173E]的混合物。经反相HPLC纯化(MeCN∶H2O)，得到[5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例173E])和[1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，为白色固体(25％)。MS：563.2(1Br，MH+)。
实施例]75
[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201172
按照类似于实施例160E]的方法，用5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-甲酸(实施例173D])的混合物和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(实施例161A])得到标题化合物和实施例176的混合物。经反相HPLC纯化(MeCN∶H2O)，得到[1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(实施例176)和[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲酮，为白色固体(32％)。MS：515.5(MH+)。
实施例176
[1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201181
按照类似于实施例160E]的方法，用5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-甲酸(实施例173D])的混合物和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(实施例161A])得到标题化合物和实施例175的混合物。经反相HPLC纯化(MeCN∶H2O)，得到[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-甲基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲酮(实施例175)和[1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮)，为白色固体(31％)。MS：593.4(1Br，MH+)。
实施例177
[5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201191
A]2-环丙烷羰基-3-氧代-3-嘧啶-5-基-丙酸乙酯
按照类似于实施例162A]的方法，用3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯和嘧啶-5-甲酰氯得到标题化合物，为黄色油状(40％)。MS：261.3(M-H-)。
B]5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例162B]的方法，用2-环丙烷羰基-3-氧代-3-嘧啶-5-基-丙酸乙酯和肼-盐酸化物得到标题化合物，为白色固体(39％)。MS：259.1(MH+)。
C]5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例162C]的方法，用5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和3-(三氟甲基)苯硼酸得到标题化合物，为黄色油状(34％)。MS：403.2(MH+)。
D][5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照实施例162D]到162E]所述的方法，用5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯得到标题化合物，为白色固体(38％)。MS：511.3(MH+)。
实施例178
[5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201201
A]5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例162C]的方法，用5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例177B])和3-(三氟甲氧基)苯硼酸得到标题化合物，为黄色油状(31％)。MS：419.0(MH+)。
B][5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡 咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照实施例162D]到162E]所述的方法，用5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯得到标题化合物，为白色固体(58％)。MS：527.2(MH+)。
实施例179
[5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201202
A]5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照类似于实施例162C]的方法，用5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例177B])和4-(三氟甲氧基)苯硼酸得到标题化合物，为黄色油状(29％)。MS：419.0(MH+)。
B][5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡 咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
按照实施例162D]到162E]所述的方法，用5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯得到标题化合物，为浅黄色胶状(11％)。MS：527.1(MH+)。
实施例180
5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((2S，3S)-3-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201211
A](2S，3R)-1-苄基-3-苄氧基-2-甲基-吡咯烷
向冷却的(0℃)的氢化铝锂(2.81g，74mmol)在无水THF(30ml)的混悬液中加入(4R，5S)-1-苄基-4-苄氧基-5-甲基-吡咯烷-2-酮(3.13g，11mmol)(Tetrahedron1998，54，12547)在THF(20mL)中的溶液。使该混合物升至室温并搅拌16小时，然后将其冷却至0℃并小心地加入水。所得混悬液通过Hyflo过滤，用EtOAc洗涤该盐。用盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速柱色谱(CH2Cl2∶MeOH 98∶2-5∶95)纯化得到标题化合物(1.5g，50％)，为黄色油状。MS：282.2(MH+)。
B](2S，3R)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
将(2S，3R)-1-苄基-3-苄氧基-2-甲基-吡咯烷(1.5g，5mmol)溶于MeOH(10ml)中并通过加入25％的盐酸将pH调至1。加入10％钯/炭(100mg)并在一个大气压的氢气(气瓶)下搅拌该混合物16小时，然后通过Hyflo过滤并浓缩，得到标题化合物(0.55g，75％)，为黄色固体。MS：102.1(MH+)。
C](2S，3R)-3-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将Boc酐(0.44g，2mmol)在THF(5ml)中的溶液加入(2S，3R)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐(0.28g，2mmol)在饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中的溶液，并搅拌该混合物4小时。分离有机层并浓缩，得到为胶状的标题化合物(0.34g，85％)。MS：202.2(MH+)。
D](2S，3S)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
向冰冷却的(2S，3R)-3-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.34g，2mmol)、4-硝基苯甲酸(0.34g，2mmol)、三苯基膦(0.53g，2mmol)在THF(10ml)的溶液中加入二异丙基碳二亚胺(O.39ml，2mmol)，移去冰浴并将反应物升至室温。搅拌该混合物2小时，然后将硅胶加入反应物中，通过蒸发除去溶剂，并用EtOAc∶正庚烷(1∶1)洗脱(2S，3S)-2-甲基-3-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。真空浓缩该洗脱液并将残余物(0.24g，1mmol)再次溶于MeOH(5ml)，加入氢氧化钠(0.23ml，6M水溶液，l mmol)并搅拌该混合物40分钟。然后浓缩反应物，将残余物再次溶于CH2Cl2中并用水洗涤，干燥(Na2SO4)有机相并浓缩。用4M盐酸的二噁烷溶液(5ml)处理该残余物(0.1g，0.05mmol)达1小时，得到标题化合物(0.1g，定量)，浓缩后为黄色胶状。MS：102.1(MH+)。
E]5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4- 基]-[4-((2S，3S)-3-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从中间体15和(2S，3S)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐制备。MS：493.2(MH+)。
实施例181
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201231
A]5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
标题化合物按照类似于中间体14的方法，从3-三氟甲基肼开始制备。MS：311.1(MH+)。
B]1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4- 酮
标题化合物按照类似于中间体15的方法，从5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-哌啶酮水合物制备。MS：392.2(MH+)。
C][5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-((S)-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮和(S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇制备。MS：477.3(MH+)。
实施例182
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201241
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮(实施例181B)和(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇制备。MS：477.3(MH+)。
实施例183
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201242
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮(实施例181B)和(S)-3-羟基-吡咯烷制备。MS：463.3(MH+)。
实施例184
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮(实施例181B)和(R)-3-羟基-吡咯烷制备。MS：463.3(MH+)。
实施例185
N-((R)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
Figure GPA00001009401201252
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮(实施例181B)和(R)-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺制备。MS：504.3(MH+)。
实施例186
N-((S)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
Figure GPA00001009401201261
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮(实施例181B)和(S)-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺制备。MS：504.3(M H+)。
实施例187
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((2R，3S)-3-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201262
A](2R，3S)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
标题化合物按照类似于实施例180B的方法制备(从L-苹果酸开始)。MS：101.2(M H+)。
B][5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4- 基]-[4-((2R，3S)-3-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从中间体15和(2R，3S)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐制备。MS：493.3(MH+)。
实施例188
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((2R，3R)-3-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
A](2R，3R)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐
标题化合物按照类似于实施例180E的方法，从(2R，3S)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐(实施例180A)开始制备。MS：101.2(MH+)。
B][5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4- 基]-[4-((2R，3R)-3-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从中间体15和(2R，3R)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐制备。MS：493.2(MH+)。
实施例189
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((2R，3S)-3-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201272
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮(实施例181B)和(2R，3S)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐(实施例187A)制备。MS：477.2(M H+)。
实施例190
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((2R，3R)-3-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201281
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮(实施例181B)和(2R，3R)-2-甲基-吡咯烷-3-醇盐酸盐(实施例188A)制备。MS：477.3(M H+)。
实施例191
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(3，3-二甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
A]1-(1-苄基-3，3-二甲基-哌啶-4-基)-吡咯烷-2-酮
向冰冷却的1-苄基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮(0.5g，2mmol)(J.Med.Chem.Lett.2003，13，1627)在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(0.7g，5mmol)、乙酸(0.4ml，7mmol)、三乙胺(0.5ml，5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.5g，3mmol)。将该混合物升至室温并搅拌16小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。然后将残余物(0.6g，2mmol)再次溶于MeOH(10ml)中，加入碳酸钾(0.3g，2mmol)并将该混合物加热至70℃持续2小时。然后过滤该混合物，蒸发甲醇并将残余物再次溶于DMF(10ml)中，与EDCI(0.4g，2mmol)在60℃反应2小时，然后蒸发DMF，将残余物溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱(EtOAc∶正庚烷2∶1)得到标题化合物(0.4g，85％)，为黄色油状。MS：287.4(M H+)。
B]3，3-二甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐
在氩气中向1-(1-苄基-3，3-二甲基-哌啶-4-基)-吡咯烷-2-酮(0.4g，1mmol)在无水THF的溶液中加入氢化铝锂(0.2g，5mmol)。搅拌该混合物2小时，随后将其小心倒入冷却的饱和碳酸氢钠溶液并用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。将残余物再次溶于MeOH(10ml)中，通过加入25％的盐酸将pH调至酸性，加入10％钯碳(0.05g)并在氢气中搅拌该混合物16小时。反应物通过Hyflo过滤并浓缩得到标题化合物(0.4g，定量)，为白色固体。MS：183.2(M H+)。
C][5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(3，3-二甲 基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从中间体14和3，3-二甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐制备。MS：491.4(MH+)。
实施例192
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(3，3-二甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例181A)和3，3-二甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐制备。MS：457.4(MH+)。
实施例193
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((反)-2-羟基甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201302
A](反)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙酯
向1-苄基-4-氧代-哌啶-2-甲酸乙酯(0.8g，3mmol)(Tetrahedron 2001，57，4995)在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入吡咯烷(0.3ml，4mmol)、乙酸(0.2ml，4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.8g，4mmol)并搅拌该混合物1小时，随后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物再次溶于MeOH(10ml)中，加入Boc酐(0.8g，3mmol)、10％的钯碳(0.1g)并在氢气中搅拌该混合物16小时。反应物通过Hyflo过滤并浓缩。快速柱色谱(CH2Cl2∶MeOH 98∶2-9∶1)，得到标题产物(0.5g，48％)，为黄色油状。MS：327.3(MH+)。
B]反-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-2-基)-甲醇二盐酸盐
向冰冷却的氢化铝锂(0.1g，3mmol)在THF(5ml)的混悬液中加入(反)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙酯(0.4g，1mmol)。将该混合物升至室温并再搅拌1小时，随后小心向反应物中加入水，过滤反应物，用EtOAc洗涤并浓缩滤液。将残余物溶于4M盐酸在二噁烷(2ml)中的溶液并搅拌30分钟，随后浓缩该反应混合物，得到标题化合物(0.2g，55％)，为白色粉末。MS：185.1(MH+)。
C][5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((反)-2-羟 基甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从中间体14和反-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-2-基)-甲醇二盐酸盐制备。MS：493.2(MH+)。
实施例194
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((反)-2-羟基甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201311
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例181A)和反-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-2-基)-甲醇二盐酸盐(实施例193B)制备。MS：477.2(MH+)。
实施例195
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((3S，4S)-3-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201321
A]4-氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冰冷却的1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(5g，25mmol)在MeOH(30ml)的溶液中分批加入硼氢化钠(1.1g，30mmol)。将该混合物升至室温并再搅拌45分钟，随后蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2中并用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物再次溶于MeOH中，加入Boc酐(5.7g，25mmol)和10％的钯碳(0.2g)并在氢气中搅拌该混合物16小时，随后通过Hyflo过滤并浓缩。将残余物(3.75g，17mmol)溶于CH2Cl2(30ml)与三乙胺(4.8ml，35mmol)中，冷却到0℃并逐滴加入甲磺酰氯(1.5ml，19mmol)。添加完成后，用水洗涤反应物，干燥(Na2SO4)并浓缩。然后将粗的甲磺酸酯(5.0g，17mmol)再次溶于DMF(15ml)中，加入叠氮化钠(2.2g，34mmol)并在80℃加热该混合物2天。然后向反应物中加入水并用EtOAc反复萃取该混合物，干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。将粗的叠氮化物(3.6g，15mmol)再次溶于MeOH(20ml)中，加入兰尼镍(0.5g)并在氢气中搅拌该混合物16小时，随后通过Hyflo过滤并浓缩，得到标题化合物(2.5g，44％)，为黄色液体。MS：215.1(MH+)。
B](顺)-3-甲基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(反)-3-甲 基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冰冷却的4-氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，12mmol)和三乙胺(31ml，23mmol)在CH2Cl2(100ml)的溶液中加入4-氯丁酰氯(11ml，14mmol)并将该反应物升至室温。然后用水洗涤反应物，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗的酰胺(1.9g，6mmol)再次溶于DMF(50ml)中，冷却到0℃并分批加入氢化钠(0.3g，12mmol)。将该混合物升至室温，浓缩反应物并将残余物再次溶于CH2Cl2，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱(EtOAc∶正庚烷9∶1-95∶5)分离标题化合物得到(顺)-3-甲基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，18％)和(反)-3-甲基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.63g，39％)，为黄色油状。MS：283.4(MH+)。
C](反)-3-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐
标题化合物按照类似于193B的方法，通过用氢化铝锂还原(反)-3-甲基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯并随后用4M盐酸在二噁烷中的溶液脱保护来制备。MS：169.2(MH+)。
D][5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((3S，4S)-3- 甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从中间体14和(反)-3-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐制备。MS：477.3(MH+)。
实施例196
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((3S，4S)-3-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201331
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例181A)和(反)-3-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐(实施例195C)制备。MS：461.3(MH+)。
实施例197
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((顺)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201341
A](顺)-3-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐
标题化合物按照类似于193B的方法，通过用氢化铝锂还原(顺)-3-甲基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例195B)并随后用4M盐酸在二噁烷中的溶液脱保护来制备。MS：169.2(MH+)。
B][5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((顺)-2-甲 基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从中间体14和(顺)-3-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐制备。MS：477.2(MH+)。
实施例198
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((顺)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201342
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例181A)和(顺)-3-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐(实施例197A)制备。MS：461.2(MH+)。
实施例199
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((反)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201351
A](反)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-苄基-2-甲基哌啶酮(0.6g，3mmol)(Eur.J.Org.Chem.2001，975)、吡咯烷(0.26ml，3mmol)、乙酸(0.3ml，6mmol)在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.7g，3mmol)。搅拌该混合物1小时，随后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。接着将残余物(0.7g，3mmol)再次溶于MeOH(10ml)中，加入Boc酐(0.6g，3mmol)和10％的钯碳(0.1g)并在氢气中搅拌该混合物1小时，随后通过Hyflo过滤并浓缩。快速柱色谱(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)得到标题化合物(0.1g，12％)，为次要的异构体。MS：269.2(MH+)。
B](反)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐
用4M盐酸在二噁烷(5ml)中的溶液处理(反)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.4mmol)1小时，并随后蒸发溶剂得到标题化合物(0.06g，84％)，为白色粉末。MS：169.1(MH+)。
C][5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((反)-2-甲 基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从中间体14和(反)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐制备。MS：477.2(MH+)。
实施例200
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((反)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201361
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例181A)和(反)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-哌啶二盐酸盐(实施例199B)制备。MS：461.2(MH+)。
实施例201
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-((3′S，5′S)-5′-羟基甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201362
A]3′S，5′S)-[1，3′]联吡咯烷-1′，5′-二甲酸1′-叔丁基酯5′-甲酯
向N-叔丁氧基羰基-4-氧代-L-脯氨酸甲酯(1.0g，4mmol)(J.Org.Chem.2001，10，3593)、吡咯烷(0.4ml，5mmol)、乙酸(0.3ml，5mmol)在CH2Cl2(20ml)的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，5mmol)并搅拌该混合物2小时。随后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到标题化合物(1.0g，81％)，为黄色油状。
B](3′S，5′S)-1-[1，3′]联吡咯烷-5′-基-甲醇二盐酸盐
标题化合物按照类似于193B的方法，通过用氢化铝锂还原3′S，5′S)-[1，3′]联吡咯烷-1′，5′-二甲酸1′-叔丁基酯5′-甲酯并随后用4M盐酸在二噁烷中的溶液脱保护来制备。MS：171.3(MH+)。
C][5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4- 基]-((3′S，5′S)-5′-羟基甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从中间体14和(3′S，5′S)-1-[1，3′]联吡咯烷-5′-基-甲醇二盐酸盐制备。MS：479.2(MH+)。
实施例202
N-((3R，5S)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
Figure GPA00001009401201371
A]N-((3R，5S)-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺盐酸盐
向冰冷却的氢化铝锂(0.6g，15mmol)在THF(10ml)的混悬液中加入(2S，4R)-4-叠氮基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(1.0g，4mmol)在THF(5mL)中的溶液并搅拌该混合物1小时。然后向该反应物中小心加入水，过滤该混合物并浓缩。然后将残余物溶于CH2Cl2(10ml)中并加入饱和碳酸钠溶液(10ml)和醋酸酐(0.3ml，3mmol)。搅拌该混合物2小时随后收集有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。然后用4M盐酸在二噁烷(5ml)中的溶液处理该残余物(0.6g，2mmol)达1小时，蒸发溶剂得到标题化合物(0.5g，80％)，为黄色固体。MS：159.1(MH+)。
B]N-((3R，5S)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑 -4-羰基]-哌啶-4-基}-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
按照类似于实施例129所用的通用方法，从中间体15和N-((3R，5S)-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺盐酸盐制备标题化合物。MS：550.3(MH+)。
实施例203
N-((3R，5S)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
Figure GPA00001009401201381
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮(实施例181B)和N-((3R，5S)-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺盐酸盐制备。MS：534.2(MH+)。
实施例204
N-((2S，3R)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-2-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
A]N-((2S，3R)-2-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺盐酸盐
标题化合物直接按照类似于实施例202A的方法，从(2S，3R)-3-叠氮基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(Org.Lett.2001，3，2481)制备。MS：159.1(MH+)。
B]N-((2S，3R)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑 -4-羰基]-哌啶-4-基}-2-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从中间体15和N-((2S，3R)-2-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺盐酸盐制备。MS：550.2(MH+)。
实施例205
N-((2S，3R)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-2-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
Figure GPA00001009401201392
标题化合物直接按照类似于实施例129所用的通用方法，从1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-酮(实施例181B)和N-((2S，3R)-2-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺盐酸盐制备。MS：534.2(MH+)。
实施例206
[5-环丙基-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001009401201401
A]5-环丙基-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
标题化合物按照类似于中间体14的方法，从3-三氟甲氧基苯基肼开始制备。MS：327.13(MH+)。
B][5-环丙基-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷 -1-基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从5-环丙基-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶制备。MS：463.2(MH+)。
实施例207
[5-环丙基-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001009401201402
标题化合物直接按照类似于实施例150所用的通用方法，从5-环丙基-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(实施例161A])制备。MS：493.2(MH+)。
实施例A
含有以下成分的薄膜包衣片可以以常规方式制备：
  成分   每片
  芯：
  式(I)化合物   10.0mg   200.0mg
  微晶纤维素   23.5mg   43.5mg
  成分   每片
  水合乳糖   60.0mg   70.0mg
  聚维酮K30   12.5mg   15.0mg
  羟基乙酸淀粉钠   12.5mg   17.0mg
  硬脂酸镁   1.5mg   4.5mg
  (芯重)   120.0mg   350.0mg
  薄膜包衣：
  羟丙基甲基纤维素   3.5mg   7.0mg
  聚乙二醇6000   0.8mg   1.6mg
  滑石   1.3mg   2.6mg
  氧化铁(黄)   0.8mg   1.6mg
  Titan dioxide   0.8mg   1.6mg
将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，压制，分别得到120或350mg的芯。将芯用上述薄膜包衣料的水溶液/悬液涂层。
实施例B
含有以下成分的胶囊可以以常规方式制备：
 成分   每粒胶囊
 式(I)化合物   25.0mg
 乳糖   150.0mg
 玉米淀粉   20.0mg
 滑石   5.0mg
将各组分过筛，混合，填充至2号胶囊中。
实施例C
注射溶液可具有以下组成：
  式(I)化合物   3.0mg
  聚乙二醇400   150.0mg
  乙酸   适量加至pH 5.0
  注射溶液用水   加至1.0ml
将活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调至5.0。加入残余量的水将体积调至1.0ml。将溶液过滤，使用适合的溢余(overage)填充至小瓶中，灭菌。
实施例D
含有以下成分的软明胶胶囊可以以常规方式制备：
  胶囊内容物
  式(I)化合物   5.0mg
  黄蜡   8.0mg
  氢化大豆油   8.0mg
  部分氢化的植物油   34.0mg
  大豆油   110.0mg
  胶囊内容物重量   165.0mg
  明胶胶囊
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  山梨糖醇(Karion)83   8.0mg(干物质)
  Titan dioxide   0.4mg
  氧化铁黄   1.1mg
将活性成分溶于其他成分的温熔融物中，将混合物填充至适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常规工艺处理已填充的软明胶胶囊。
实施例E
含有以下成分的小药囊可以以常规方式制备：
 式(I)化合物   50.0mg
 乳糖，细粉末   1015.0mg
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
 羧甲基纤维素钠   14.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K 30   10.0mg
 硬脂酸镁   10.0mg
 矫味添加剂   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充至小药囊中。

Claims (25)

1.式(I)的化合物，或其前药或可药用盐，
Figure FPA00001009401100011
Figure FPA00001009401100012
是杂环基，它是4-8个环原子的非芳香族单环基团，其中1或2个环原子是氮原子，其他环原子为碳原子；
条件是，当
Figure FPA00001009401100013
包含第二个环氮原子时，所述的环氮原子既不直接与另一个杂原子相连，也不直接与羰基基团相连；
X是
Figure FPA00001009401100014
Y是苯基或杂芳基，所述杂芳基是6个环原子的芳香族单环基团，其中1或2个环原子是氮原子，其他环原子为碳原子，并且所述苯基和所述杂芳基被一、二或三个独立地选自下述的取代基所取代：C1-8烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、C1-6烷基乙烯基、卤代C1-6烷基乙烯基、任选取代的C3-7环烷基乙烯基、任选取代的杂环基乙烯基、任选取代的苯基乙烯基、任选取代的杂芳基乙烯基、C1-6烷基乙炔基、卤代C1-6烷基乙炔基、任选取代的C3-7环烷基乙炔基、任选取代的杂环基乙炔基、任选取代的苯基乙炔基、任选取代的杂芳基乙炔基、C1-6烷基羰基氨基、卤代C1-6烷基羰基氨基、任选取代的C3-7环烷基羰基氨基、任选取代的杂环基羰基氨基、任选取代的苯基羰基氨基和任选取代的杂芳基羰基氨基；
R1、R2、R3和R4当与环碳原子连接时，独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、卤素、任选取代的苯基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环基-C1-6烷基、硝基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或氨基，所述氨基任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基、酰基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基和任选取代的杂环基所取代，或任选取代的杂环基，其中该杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是C3-7环烷基或杂环基，所述的另一个环中的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换；且
当R1、R2、R3和R4之中的两个与同一个环碳原子连接时，它们可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环或杂环基环；
当与环氮原子连接时，R1、R2、R3和R4独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基-C1-6烷基；
R5是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、三甲基硅烷基C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、三甲基硅烷基C2-6链烯基、三甲基硅烷基C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的苯基-甲氧基-C1-6烷基；
R6是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基或C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基；
条件是：不包括其中Y是单-或二-氟取代的苯基、单-或二-甲基取代的苯基、单-氯取代的苯基、单-甲氧基取代的苯基、单-苯基取代的苯基、单-氯-单-甲基取代的苯基、单-氟-单-甲氧基取代的苯基和单-氯取代的吡啶基的化合物；
其中，除非另有说明，
术语“杂环基”表示4-8个环原子的非芳香族单环基团，其中1-3个环原子是独立地选自N、O和S(O)n的杂原子(其中n是0-2的整数)，其他的环原子是C，并且该杂环基的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换；
术语“杂环基环”表示4-7个环原子的非芳香族单环基团，其中1-3个环原子是独立地选自N、O和S(O)n的杂原子(其中n是0-2的整数)，其他的环原子是C，并且该杂环基的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换；
术语″杂芳基″表示5-10个环原子的芳香族单-或二环基团，其具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其他的环原子是C；
术语“任选取代的C3-7环烷基”表示C3-7环烷基，其任选地被1-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
术语“任选取代的苯基”表示苯基，其任选地被1-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
术语“任选取代的杂环基”表示杂环基，其任选地被1-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-6烷基羰基氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
术语“任选取代的杂芳基”表示杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和-NHCO-C1-6烷基；
术语“杂烷基”表示C1-6烷基，其被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：硝基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基；
术语“杂烷氧基”表示C1-6烷氧基，其被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：硝基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基；
术语“酰基”表示R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FPA00001009401100051
是二氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
3.根据权利要求1和2中任意一项所述的化合物，其中
Figure FPA00001009401100052
是哌啶-1-基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4之中的两个是氢，并且另外两个是：
当与环碳原子连接时，独立地是氢、羟基、氨基，所述氨基任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基和任选取代的杂环基取代，或任选取代的杂环基，其中该杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是杂环基，所述的另一个环中的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换，且
当它们与同一个环碳原子连接时，它们可以与它们所连接的碳原子一起形成杂环基环，且
当与环氮原子连接时，另外两个独立地是氢、C1-6烷基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环基-C1-6烷基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4之中的三个是氢，另外一个与环碳原子连接，并且是任选取代的杂环基，其中该杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是杂环基，所述的另一个环中的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4之中的三个是氢，另外一个与环碳原子连接，并且是任选取代的吡咯烷-1-基，其中该吡咯烷-1-基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是杂环基，所述的另一个环中的一个或两个环碳原子任选地被羰基替换。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R5是氢、C1-6烷基、杂烷基或任选取代的C3-7环烷基。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R5是C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中R5是甲基或环丙基。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中R6是氢、C1-6烷基、杂烷基或C3-7环烷基。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中R6是C1-6烷基。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物，其中R6是甲基。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中X是
Figure FPA00001009401100061
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中Y是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基被一个或两个独立地选自下述的取代基所取代：C1-8烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基乙烯基、任选取代的苯基乙烯基、C1-6烷基乙炔基、任选取代的苯基乙炔基、卤代C1-6烷基羰基氨基和任选取代的苯基羰基氨基。
15.根据权利要求1-14中任意一项所述的化合物，其中Y是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基被一个或两个独立地选自下述的取代基所取代：氯、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基。
16.根据权利要求1-15中任意一项所述的化合物，其中Y是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基被一个卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代。
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中Y是苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被一个三氟甲基或三氟甲氧基取代。
18.根据权利要求1所述的化合物，其为：
[3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
7-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1，3，7-三氮杂-螺[4.4]壬烷-2，4-二酮，
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
N-((R)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，
[5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[5-环丙基-3-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[5-环丙基-3-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
N-((R)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，或
N-((3R，5S)-1-{1-[5-环丙基-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺。
19.制备式(I)化合物的方法，
该方法包括以下步骤：将式(II)的化合物
Figure FPA00001009401100082
与式(III)的化合物反应，
Figure FPA00001009401100083
其中
Figure FPA00001009401100084
R1、R2、R3、R4、X和Y如权利要求1所定义。
20.药物组合物，其包含根据权利要求1-18中任意一项所述的化合物和可药用赋形剂。
21.根据权利要求1-18中任意一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
22.根据权利要求1-18中任意一项所述的化合物，其用作治疗和/或预防通过CCR2受体拮抗剂或CCR5受体拮抗剂治疗的疾病的治疗活性物质。
23.根据权利要求1-18中任意一项所述的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗通过CCR2受体拮抗剂或CCR5受体拮抗剂治疗的疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求23的用途，其中所述疾病是外周动脉阻塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼烧/溃疡，或哮喘。
25.如上所定义的、特别是有关新化合物、中间体、药物、用途和方法的本发明。
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