CN100575341C - 四氢吲哚酮的衍生物和四氢吲唑酮的衍生物及它们的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有通式(I)的化合物及其盐，本发明的化合物及其盐具有抑制肿瘤细胞及恶性细胞生长的特点，如乳腺癌、肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌、肝癌、血癌等癌细胞。
Description
技术领域
本发明涉及四氢吲哚酮的衍生物和四氢吲唑酮的衍生物以及它们在制备用于治疗抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
最近十年来，肿瘤治疗取得了很大进展，每年都有新的抗肿瘤药物进入市场，提高了肿瘤患者的存活和生活质量。但是，癌症仍是危害人们健康的头号杀手。目前临床上使用的抗癌药物存在毒性大、耐药性差等缺陷。其中很多药物是通过抑制DNA合成来阻止癌细胞生长。然而这些药物不仅对癌细胞有杀伤力，对正常细胞也有同样的杀伤作用。结果这些药物对病人往往也造成不可逆转的毒性和副作用。
近来一些新型的抗癌药物被认为具有低毒较高效的特点，如各种蛋白激酶(proteinkinases)的抑制剂(例如，Aurora kinase抑制剂，CDK抑制剂)，细胞死亡引发剂(apoptosis inducers)。
美国专利US6759427、US6727270、US6407261以及US6861418报道了四氢吲哚酮化合物具有抗蛋白激酶的活性和其他生物活性。其中：
US6407261提出了1位取代的四氢吲哚衍生物，作为sPLA2抑制剂。
US6759427提出的化合物在1位取代的苯胺羰乙基四氢吲哚酮化合物及其神经刺激作用。
US6727270提出的化合物在1位取代的吡咯类衍生物及其5-HT受体的亲和活性。
US6716856提出了1位取代的四氢吲唑酮衍生物。
日本专利JP2004-137228报道了用1，3-二羟基苯来制备四氢吲哚酮类化合物。
US6395905报道了四氢吲唑酮-3-甲酰胺衍生物为GABA-A受体的配合基及其增强记忆力的用处。
EU0101004报道了一系列四氢吲哚酮化合物的制备及其抗心律不齐的作用。
此外，US3776923、JP60-32767、JP60-32768、JP60-116668、JP59-84863以及JP62-89660等专利都报道了一些独特的制备四氢吲哚酮化合物的制备方法。
以上的背景技术中与本发明最接近的对比文件是US6716856。其中所涉及的化合物虽然具有低毒的特点，但对肿瘤细胞的杀伤效果并不十分显著，仍需进一步的研究和提高。这篇专利强调四氢吲唑酮母核的取代，没有提到任何氨甲酰基(carbamyl)，或氰基(cyano)取代的苯环结构或苯甲酰胺(benzamide)的结构。
发明内容
本发明的目的在于提供四氢吲哚酮的衍生物和四氢吲唑酮的衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述衍生物在制备用于治疗抗肿瘤药物中的应用。
实现本发明的其中一个目的的技术方案是：本发明的化合物具有下述通式(I)：
其中：n表示0，1或2；X表示N或C-R1；Y表示N或CH；Z表示N或C-R10；R1、R2选择下面两种组合之一：(1)R1表示H、三氟甲基或烷基，R2表示H、三氟甲基或烷基；(2)R1和R2共同形成一个芳香环或取代的芳香环；R3表示H或烷基，R4表示H或烷基，R5表示H或烷基，R6表示H或烷基，R7表示H或烷基，R8表示H或烷基；R10、R11选择下面两种组合之一：(1)R10表示H、卤素、取代的氨基、杂环或取代的杂环，R11表示氨甲酰基、取代的氨甲酰基或氰基；(2)R10和R11共同形成一个杂环或取代的杂环；R12表示H、卤素或取代的氨基。
本发明优选的技术方案是，在上述技术方案中：n优选0或1；Y、Z优选下面三种组合之一：(1)Y为N，Z为C-R10；(2)Z为N，Y为CH；(3)Y为CH，Z为C-R10；R3、R4、R7、R8优选H；R5优选H或C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基；R6优选H或C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基。
上述优选技术方案中，所述的R1、R2选择第一种组合时，R1优选H或烷基，且该烷基是C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基；R2优选H、三氟甲基或烷基，且该烷基是C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基。
上述优选技术方案中，所述的R1、R2选择第二种组合时，其可以共同形成的一个芳香环优选苯环，可共同形成的一个取代的芳香环优选取代的苯环，更优选三氟甲基取代的苯环。
上述优选技术方案中，所述的R12优选卤素，更优选Cl或Br。
上述优选技术方案中，所述的R10、R11选择第一种组合时，其中的R10优选卤素，更优选Cl或Br。
上述优选技术方案中，所述的R10、R11选择第二种组合时，其可以共同形成的一个杂环优选五元杂环，更优选吡唑，可共同形成的一个取代的杂环优选取代的五元杂环，更优选5-氨基吡唑。
上述优选技术方案中，所述的R10、R11选择第一种组合时，R11表示的取代的氨甲酰基优选N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基氨甲酰基、N-(2-(4-吗啉)乙基氨甲酰基、N-(4-羟基环己基)氨甲酰基、N-(4-乙酰氧环己基)氨甲酰基、或N-(2-(1-(4-羟基哌啶)乙基))氨甲酰基。
上述优选技术方案中，所述的R10、R11选择第一种组合时，当R10选择为取代的氨基时优选烷氨基，进一步优选环烷氨基、支链烷氨基或直链烷氨基，更进一步优选环己氨基、乙氨基、4-羟基环己氨基、4-氨基乙酰氧基环己氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(1-哌啶)乙氨基、2-(1-吡咯烷基)乙氨基、或(2-四氢呋喃)甲氨基。
上述优选技术方案中，所述的R10、R11选择第一种组合时，当R10选择杂环时优选单杂环或双杂环，进一步优选的单杂环是哌嗪或哌啶，进一步优选的双杂环是喹啉；当R10选择取代的杂环时优选取代的单杂环或取代的双杂环，进一步优选取代的单杂环是取代的哌嗪、取代的吡咯烷基、或取代的哌啶，更进一步优选取代的单杂环是4-甲基哌嗪、4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪、(4-环戊烷基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪、或4-(2-吡啶)哌嗪、是3-羟基吡咯烷基、4-氧-哌啶、4-羟基哌啶、3-羟基哌啶、4-氨基乙酰氧基哌啶、4-(4-吗啉)哌啶、4-(1-吡咯烷基)哌啶、或4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶。进一步优选取代的双杂环是取代的喹啉，更进一步优选6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
上述优选的技术方案中，第一种进一步优选的技术方案为：X选择N；Y、Z选择第三种组合；R1、R2选择第一种组合，且其中的R2优选H、三氟甲基或C1-C3的烷基；R10、R11选择第一种组合；R12优选H或卤素。
上述第一种进一步优选的技术方案中，所述的R2优选C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基；R5优选C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基；R6优选C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基；R10选择的卤素优选Cl或Br；R12选择的卤素优选Cl或Br。这时本发明第一种进一步优选的技术方案的化合物优选为2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰、或2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑)甲基)苯氰。
上述第一种进一步优选的技术方案中，所述的R11选择取代的氨甲酰基时优选N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基氨甲酰基、N-(2-(4-吗啉)乙基氨甲酰基、N-(4-羟基环己基)氨甲酰基、N-(4-乙酰氧环己基)氨甲酰基、或N-(2-(1-(4-羟基哌啶)乙基))氨甲酰基。这时本发明第一种进一步优选的技术方案的化合物优选为N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(2-(4-吗啉)乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(4-羟基环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(2-(1-(4-羟基哌啶))乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(4-乙酰氧环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、或N-(1-(4-(2-吡啶)哌嗪)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺。
上述第一种进一步优选的技术方案中，所述的R10选择取代的氨基时优选烷氨基，进一步优选环烷氨基、支链烷氨基或直链烷氨基，更进一步优选为环己氨基、乙氨基、4-羟基环己氨基、4-氨基乙酰氧基环己氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(1-哌啶)乙氨基、2-(1-吡咯烷基)乙氨基、或(2-四氢呋喃)甲氨基。这时本发明第-种进-步优选的技术方案的化合物优选为2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-哌啶)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1，2，3)三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-环丙烷氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-氨基乙酰氧基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-吡咯烷基)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-环己氨基-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(6，6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、或2-(2-四氢呋喃)甲氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺。
上述第一种进一步优选的技术方案中，所述的R10选择杂环时，优选单杂环或双杂环，进一步优选的单杂环是哌嗪或哌啶，进一步优选的双杂环是喹啉。这时本发明第一种进一步优选的技术方案的化合物优选为2-(1-哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、或2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺。
上述第一种进一步优选的技术方案中，所述的R10选择取代的杂环时，优选取代的单杂环或取代的双杂环，进一步优选的取代的单杂环是取代的哌嗪、取代的吡咯烷基、或取代的哌啶，更进一步优选的取代的单杂环是4-甲基哌嗪、4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪、(4-环戊烷基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪、4-(2-吡啶)哌嗪、3-羟基吡咯烷基、4-氧-哌啶、4-羟基哌啶、3-羟基哌啶、4-氨基乙酰氧基哌啶、4-(4-吗啉)哌啶、4-(1-吡咯烷基)哌啶、或4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶。这时本发明第一种进一步优选的技术方案的化合物优选为2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-环戊烷基)哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-氨基乙酰氧基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(3-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、或2-(1-(4-(2-吡啶)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺。进一步优选取代的双杂环是6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，这时本发明第一种进一步优选的技术方案的化合物为2-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺。
上述优选的技术方案中，第二种进一步优选的技术方案为：n选择0；X选择N；Y、Z选择第三种组合；R1、R2选择第一种组合，且其中的R2优选烷基，更优选甲基；R5优选C1-C3的烷基，更优选甲基，R6优选C1-C3的烷基，更优选甲基；R10、R11选择第二种组合，且R10和R11可共同形成的一个杂环优选吡唑，可共同形成的一个取代的杂环优选5-氨基吡唑；R12优选H。本发明第二种进一步优选的技术方案的化合物优选为1-(6-(3-氨基-1H-吲唑))-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮。
上述优选的技术方案中，第三种进一步优选的技术方案为：n选择0；X选择N；Y、Z选择第一种组合；R1、R2选择第一种组合，且其中的R2优选烷基，更优选甲基；R5优选C1-C3的烷基，更优选甲基，R6优选C1-C3的烷基，更优选甲基；R10、R11选择第一种组合，且R10优选H，R11优选氨甲酰基；R12优选取代的氨基，更优选4一羟基哌啶或4-(2-羟乙基)哌嗪。本发明第三种进一步优选的技术方案的化合物优选为4-(1-(4-羟基哌啶))-6-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))烟碱酰胺、或4-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-6-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))烟碱酰胺。
上述优选的技术方案中，第四种进一步优选的技术方案为：X选择C-R1；Y、Z选择第三种组合；R1、R2选择第一种组合，且其中R1优选H或C1-C3的烷基，R2优选H或C1-C3的烷基；R10、R11选择第一种组合。
上述第四种进一步优选的技术方案中，所述的R1优选C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基；R2优选C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基；R5优选C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基；R6优选C1-C3的烷基，更优选甲基或乙基；R10所选择的卤素优选Cl或Br，R12选择的卤素优选Cl或Br。这时本发明第四种进一步优选的技术方案的化合物优选为2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、或2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰。
上述第四种进一步优选的技术方案中，所述的R10选择取代的氨基时优选烷氨基，进一步优选环烷氨基、支链烷氨基或直链烷氨基，更进一步优选环己氨基、乙氨基、4-羟基环己氨基、4-氨基乙酰氧基环己氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(1-哌啶)乙氨基、2-(1-吡咯烷基)乙氨基、或(2-四氢呋喃)甲氨基。这时本发明第四种进一步优选的技术方案的化合物优选为2-(2-四氢呋喃)甲氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、或2-(2-(1，2，3)三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺。
上述第四种进一步优选的技术方案中，所述的R10选择杂环时，优选单杂环或双杂环，进一步优选的单杂环是哌嗪或哌啶，进一步优选的双杂环是喹啉。这时本发明第四种进一步优选的技术方案的化合物优选为2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、或2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺。
上述第四种进一步优选的技术方案中，所述的R10选择取代的杂环，优选取代的单杂环或取代的双杂环，进一步优选取代的单杂环是取代的哌嗪、取代的吡咯烷基、或取代的哌啶，更进一步优选取代的单杂环是1-哌嗪、4-甲基哌嗪、4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪、(4-环戊烷基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪、或4-(2-吡啶)哌嗪、3-羟基吡咯烷基、4-氧-哌啶、4-羟基哌啶、3-羟基哌啶、4-氨基乙酰氧基哌啶、4-(4-吗啉)哌啶、4-(1-吡咯烷基)哌啶、或4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶。这时本发明第四种进一步优选的技术方案的化合物优选为2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯甲酰胺、2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、或2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺。进一步优选取代的双杂环是6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，这时本发明第四种进一步优选的技术方案的化合物为2-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺。
上述优选的技术方案中，第五种进一步优选的技术方案为：X选择C-R1；Y、Z选择第三种组合；R1、R2选择第二种组合，且R1和R2可以共同形成的一个芳香环优选苯环，可共同形成的一个取代的芳香环优选三氟甲基取代的苯环；R5优选C1-C3的烷基，更优选甲基；R6优选C1-C3的烷基，更优选甲基；R10、R11选择第一种组合，其中的R11优选氨甲酰基；R12优选H。本发明第五种进一步优选的技术方案的化合物优选为2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、或2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺。
上述优选的技术方案中，第六种进一步优选的技术方案为：n选择0；X选择C-R1；Y、Z选择第二种组合；R1、R2选择第一种组合，其中的R1优选烷基，更优选甲基，其中的R2优选H；R5优选C1-C3的烷基，更优选甲基；R6优选C1-C3的烷基，更优选甲基；R10、R11选择第一种组合，其中的R11优选氨甲酰基；R12优选H。本发明第六种进一步优选的技术方案的化合物为5-(1-(2，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))吡啶-2-甲酰胺。
上述优选的技术方案中，第七种进一步优选的技术方案为：n选择0；X选择C-R1；Y、Z选择第三种组合；R1、R2选择第一种组合，且其中的R1优选H；R2优选烷基，更优选甲基；R5优选C1-C3的烷基，更优选甲基；R6优选C1-C3的烷基，更优选甲基；R10、R11选择第二种组合，且R10和R11可共同形成的一个杂环优选吡唑，可共同形成的一个取代的杂环优选5-氨基吡唑；R12优选H。本发明第七种进一步优选的技术方案的化合物优选为1-(6-(3-氨基-1H-吲唑))-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮。
上述优选的技术方案中，第八种进一步优选的技术方案为：X选择N或C-R1；Y、Z选择第三种组合，即Y选择CH；Z选择C-R10；R1、R2选择第一种组合，且其中R1优选H、甲基或乙基，R2优选H、甲基或乙基；R5优选H、甲基或乙基；R6优选H、甲基或乙基；R10、R11选择第一种组合，且R10优选H、卤素、取代的氨基、杂环或取代的杂环；R11优选氨甲酰基或氰基；R12优选H、Cl或Br。
上述第八种进一步优选的技术方案中，R10所选择的卤素优选Cl或Br；R10所选择的取代的氨基优选2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(1-哌啶)乙氨基、2-环丙烷氨基；R10所优选的杂环是1-哌啶；R10选择的取代的杂环优选4-甲基哌嗪、(4-环戊烷基)哌嗪、4-羟基哌啶、4-(1-吡咯烷基)哌啶。本发明第八种进一步优选的技术方案的化合物优选为2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯甲酰胺、2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-哌啶)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1，2，3)三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-环戊烷基)哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、或2-环丙烷氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺。
上述优选的技术方案中的化合物优选为2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯甲酰胺、2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-(1，2，3)三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-哌啶)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1，2，3)三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-环戊烷基)哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-环丙烷氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-氨基乙酰氧基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-氨基乙酰氧基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-吡咯烷基)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(3-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-吡啶)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、1-(6-(3-氨基-1H-吲唑))-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-1H-吲唑))-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-环己氨基-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(6，6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(2-(4-吗啉)乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(4-羟基环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(2-(1-(4-羟基哌啶))乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、5-(1-(2，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))吡啶-2-甲酰胺、2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑)甲基)苯氰、4-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-6-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))烟碱酰胺、4-(1-(4-羟基哌啶))-6-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))烟碱酰胺、N-(4-乙酰氧环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(1-(4-(2-吡啶)哌嗪)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-四氢呋喃)甲氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、或2-(2-四氢呋喃)甲氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺。
上述优选的技术方案中的优选的化合物中更进一步优选的化合物为2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-(1，2，3)三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-哌啶)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1，2，3)三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-环丙烷氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-氨基乙酰氧基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-吡咯烷基)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(3-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、1-(6-(3-氨基-1H-吲唑))-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-1H-吲唑))-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(6，6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(2-(4-吗啉)乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(4-羟基环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、或N-(2-(1-(4-羟基哌啶))乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺。
本发明还包括上述化合物在药学上可接受的盐。这些盐优选为硫酸盐(sulfuric)、盐酸盐(hydrochloric)、磷酸盐(phosphoric)、氢溴酸盐(hydrobromic)、柠檬酸盐(citric)、马来酸盐(maleic)、苯乙醇酸盐(mandelic)、琥珀酸盐(succinic)、富马酸盐(fumaric)、乙酸盐(acetic)、乳酸盐(lactic)、硝酸盐(nitric)、磺酸盐(sulfonic)、对甲苯磺酸盐(p-toluene sulfonic)、甲磺酸盐(methane sulfonic)、苯甲酸盐(benzoic)、酒石酸盐(tartaric)或碳酸盐(carbonic acid)。
实现本发明的另一目的是上述第八种进一步优选的技术方案中优选的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，上述优选的技术方案中的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，特别是上述优选的技术方案中进一步优选的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。以及上述优选的技术方案中的化合物在药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明的化合物在四氢吲哚酮和四氢吲唑酮的1位上取代有一个芳香环(如苯环，吡啶环等)，同时在芳香环上相对于四氢吲哚酮取代基或四氢吲唑酮取代基的对位上取代有氨甲酰基(NH2CO-)，取代的氨甲酰基(R-NH-CO-)或氰基(CN)，在间位上取代有烷氨基(R-NH-，R2N-：R是C1-C6取代或不取代的直链或支链的烷基，环烷基)或卤素(Cl或Br)。通过试验比较(见应用例)可知带有这些基团的化合物的抗肿瘤生物活性明显高于四氢吲哚酮和四氢吲唑酮1位取代的芳香环上没有取代基团的化合物，并且还可以看出对位上取代有氨甲酰基(NH2CO-)的化合物的活性又要高于取代有氰基(CN)的化合物。
具体实施方式
本发明化合物的合成所涉及的所有化学原料，溶剂都是从北京化学试剂公司、北京九鼎高科有限公司和广州试剂公司等地订购。所有的固体试剂都没有经过进一步处理而直接使用。液体试剂都经过重蒸干燥后使用。
一、本发明化合物中间体的合成。
实例1
5，5-二甲基-2-(2-氧-丙基)-1，3-环己二酮(5，5-dimethyl-2-(2-oxo-propyl)-cyclohexane-1，3-dione)的合成。(中间体I)
在反应瓶中，加入5，5-二甲基-1，3-环己二酮(5，5-dimethylcyclohexane-1，3-dione)(3.5g，25mmol)溶解在THF(250mL)和氢化钠(1g，40mmol)，在冰浴冷却下，氯乙酮(2.3g，25mmol)滴加到反应瓶中，室温下搅拌2h后加入水(400mL)，反应产物用二氯甲烷萃取，水洗后无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸发除去溶剂得到无色液体，2.8g，产率57％，此化合物无需纯化可用于以下反应。
实例2
5，5-二甲基-2-(2-丙醛基)-1，3-环己二酮(5，5-dimethyl-2-(1-methyl-2-oxo-ethyl)-cyclohexane-1，3-dione)的合成。(中间体II)
向反应瓶中加入5，5-二甲基-1，3-环己二酮(5，5-dimethylcyclohexane-1，3-dione)(3.5g，25mmol)溶解在THF(200mL)和2N NaOH(15mL，30mmol)，在冰浴冷却下，2-氯丙醛缩二甲醇(2-chloro-1，1-dimethoxypropane)(3.5g，25mmol)的THF(50mL)滴加到反应瓶中，室温下搅拌2h后加入1N HCl(200mL)并搅拌1小时，反应产物用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水冲洗后无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸发除去溶剂得到1.9g无色液体，产率39％，此化合物无需纯化可用于以下反应。
实例3
2-乙酰基-5，5-二甲基-1，3-环己二酮(2-acetyl-5，5-dimethyl-cyclohexane-1，3-dione)的合成。(中间体III)
将乙酰氯(8.8mL)滴加到含有5，5-二甲基-1，3-环己二酮(16.8g，120mmol)和吡啶(9.2mL)的氯仿(400mL)溶液中。滴加完后，反应在室温下继续搅拌1.5小时。反应液用氯仿萃取、用0.1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤、硫酸钠干燥过夜。
经过滤、去除溶剂后得到的无色液体粗产物在0℃下加入到含无水氯化铝(32g，240mmol)的氯仿(400mL)溶液中。加完后，反应物在0℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。反应液倒入含有冰和浓盐酸(20mL)的烧杯中、用氯仿萃取、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥。经过滤、除去溶剂后得到固体产物2-乙酰基-5，5-二甲基-1，3-环己二酮，4.66克，产率21.3％(两步)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
实例4
3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(3，6，6-trimethyl-1，5，6，7-tetrahydro-indol-4-one)的合成。(中间体IV)
在反应瓶中加入乙醇(50mL)和5，5-二甲基-2-(2-丙醛基)-1，3-环己二酮(1.6g，8.2mmol)，溶解后再加入乙酸铵(0.63g，8.2mmol)，加热至60℃搅拌反应2小时。减压去处溶剂后，产物用乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤后减压除去溶剂、干燥后得到淡黄色固体，0.95克，产率73％；
1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.78(b，1H)，5.47(b，1H)，2.73(s，2H)，2.44(s，2H)，2.32(s，3H)，1.13(s，6H)。
实例5
3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(3，6，6-trimethyl-1，5，6，7-tetrahydro-indazol-4-one)的合成。(中间体V)
将2-乙酰基-5，5-二甲基-1，3-环己二酮(2.33g，12.8mmol)、90％水合肼(1.95mL)、和乙醇(29mL)混合物搅拌过夜、减压除去溶剂、残余物溶于二氯甲烷、饱和氯化钠水溶液洗滴、无水硫酸钠干燥。经过滤、溶剂去除后、产物用硅胶柱层析分离、用二氯甲烷/甲醇(20∶1至12∶1)洗脱、得到针状晶体，1.108克，产率48.6％；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.33(s，1H)，2.73(s，2H)，2.58(s，3H)，2.38(s，2H)，1.13(s，6H)。
实例6
2，2-二甲基-1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮(2，2-dimethyl-1，2，3，9-tetrahydro-carbazol-4-one)的合成。(中间体VI)
在反应瓶中加入5，5-二甲基-1，3-环己二酮(2.8g，20mmol)，三氟乙酸(20mL)，甲苯(20mL)，溶解后再加入苯肼(2.16g，20mmol)，加热至100℃搅拌反应12小时。减压去处溶剂后，产物用二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤后减压除去溶剂、硅胶柱层析纯化得到白色固体，2.55克，产率59.7％；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.95(b，1H)，6.95-7.20(m，4H)，2.79(s，2H)，2.54(s，2H)，1.14(s，6H)。
二、本发明化合物的合成。
实施例1
2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(2-chloro-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzonitrile)的合成。(结构式I-01)
将3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(1.11g，6.22mmol)，DMF(90mL)，和氢化钠(299mg，12.4mmol)，加入到反应瓶中，在冰浴冷却下，将2-氯-4-氟苯氰(1.26g，8.1mmol)加入到反应瓶中，反应在室温下搅拌三个小时。反应物倒入到冰水中并用乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠水溶液洗滴、无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶柱层析分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶7至1∶3)洗脱得到2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰，0.75克，产率38.5％，熔点88-90℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.81-7.83(d，2H)，7.56-7.58(d，1H)2.89(s，2H)，2.56(s，3H)，2.45(s，2H)，1.16(s，6H)。
实施例2
2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzonitrile)的合成。(结构式I-02)
在氩气保护下，向干燥的反应瓶中加入1，1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene(Dppf)(22.8mg，0.036mmol)，2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(100mg，0.32mmol)，PdCl2(7.8mg，0.036mmol)，Pd(OAc)2(8.08mg，0.036mmol)，t-BuONa(50mg)，和无水甲苯(5ml)。反应混合物加热至100℃搅拌20分钟后，加入4-甲基哌嗪(0.1ml)并继续在100℃下搅拌5.5小时。冷却后，过滤除去固体催化剂，减压除去溶剂后，产品用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(50∶1至30∶1)洗脱得到2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰，61毫克，产率50.5％，熔点95-97℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.67-7.69(d，1H)，7.25(s，1H)，7.07-7.09(d，1H)，3.42(b，4H)，2.84(s，2H)，2.77(b，4H)，2.56(s，3H)，2.47(s，3H)，2.44(s，2H)，1.14(s，6H)。
实施例3
2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-03)
将氰基氧化/水解成酰胺反应的参考文献见：(1)Bull.Chem.Soc.Jpn.，54，3，793-799，1981.(2)Synthesis，12，949-950，1989.(3)Synthesis，3，243-244，1980.
将2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(61mg，0.16mmol)溶于DMSO(0.3mL)，加入无水乙醇(2mL)，KOH(30mg)。反应物在室温下搅拌5分钟，然后慢慢滴加30％过氧化氢(0.15mL)，反应液继续在室温下搅拌10分钟。向反应瓶中加入水(50mL)并用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(30∶1至20∶1)洗脱得到2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺，60毫克，产率93.5％，熔点114-116℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.20(b，1H)，8.25-8.27(d，1H)，7.46(s，1H)，7.30(s，1H)，5.89(b，1H)，3.15(b，4H)，2.84(s，2H)，2.66(b，4H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，2.41(s，3H)，1.14(s，6H)；13CNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：193.35，167.72，152.68，150.27，149.03，141.74，132.82，126.57，118.31，117.41，115.47，55.44，53.21，52.31，45.99，37.48，35.86，28.42，13.38；FAB-MS m/z：396.2(M++1)；元素分析：计算值C 66.81，H 7.39，N 17.71；测定值C 66.56，H 6.98，N 17.44。
实施例4
2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰(2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethy]-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzonitrile)的合成。(结构式I-04)
在反应瓶中加入2-氯-4-硝基苯氰(0.5g，2.7mmol)，甲苯(20mL)和3-羟基吡咯烷(0.24g，2.7mmol)。反应物搅拌加热至100℃反应2小时后，冷却，去除溶剂，用氯仿萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。除去干燥剂和溶剂后得到产物溶于甲醇(40mL)并加入铁粉(0.45g，8mmol)和冰乙酸(0.5mL)。反应物搅拌回流2小时，冷却后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，经过重结晶纯化后得0.31g，产率52％；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.46(d，1H)，6.72(d，1H)，6.43(s，1H)，3.96(b，2H)，3.43(m，1H)，3.05(m，2H)，2.96(m，2H)，1.85(m，2H)。
5，5-二甲基-2-(2-丙醛基)-1，3-环己二酮(0.1g，0.5mmol)溶于甲苯，加热至85℃，加入上述制备的4-氨基-2-(1-(3-羟基吡咯烷)苯氰(0.12g，0.5mmol)，反应温度升至110℃，并搅拌1h。冷却后，将溶剂去除，产物用硅胶柱层析纯化后得到2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰0.16g，产率44％，熔点79-81℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.73(d，1H)，7.27(d，1H)，6.86(s，1H)，6.68(s，1H)，3.45(m，1H)，3.11(m，2H)，3.02(m，2H)，2.73(s，2H)，2.54(s，3H)，2.37(s，2H)，1.89(m，2H)，1.12(s，6H)。
实施例5
2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-05)
合成方法同实施例3，产率48％，熔点121-123℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.20(b，1H)，7.84-7.86(d，1H)，7.27(d，1H)，7.03-7.05(s，1H)，6.87(s，1H)，5.96(b，1H)，3.41(m，1H)，3.07(m，2H)，3.00(m，2H)，2.78(s，2H)，2.57(s，3H)，2.42(s，2H)，1.84(m，2H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：382.2(M++1)；元素分析：计算值C 69.27，H 7.13，N 11.02；测定值C 69.05，H 7.01，N 11.13。
实施例6
2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰(2-piperidin-1-yl-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzonitrile的合成。(结构式I-06)
向反应瓶中加入哌啶(8.5g，0.1mol)，DMF(150mL)，和2，4-二氟苯氰(13.9g，0.1mol)。反应物搅拌加热回流12小时，冷却后减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，产物经环己烷/乙酸乙酯重结晶得14.8g，产率72.5％，1HNMR(500MHz，CDCl3)，6(ppm)：7.54-7.56(d，1H)，7.25(d，1H)，7.16(s，1H)，3.28(b，4H)，1.87(m，4H)，1.56(m，2H)。
在反应瓶中加入3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0.18g，1mmol)，DMF(25mL)，NaH(0.036g，1.5mmol)。剧烈反应后，向反应瓶中加入2-(1-哌啶)-4-氟苯氰(0.21g 1mmol)并加热回流12小时。冷却后，减压除去溶剂，产物用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。产物用硅胶柱层析纯化后得到0.28g，产率77.8％，熔点87-89℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.44-7.46(d，1H)，7.14(s，1H)，7.01-7.03(d，1H)，6.67-6.69(s，1H)，3.25(b，4H)，2.84(s，2H)，2.55(s，3H)，2.42(s，2H)，1.78(b，4H)，1.53(b，2H)，1.14(s，6H)。
实施例7
2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-piperidin-1-yl-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-07)
合成方法同实施例3，产率57.5％，熔点143-145℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.28(b，1H)，8.13-8.15(d，1H)，7.23(s，1H)，7.04-7.06(d，1H)，6.87(s，1H)，6.24(b，1H)，3.21(b，4H)，2.84(s，2H)，2.55(s，3H)，2.42(s，2H)，1.94(b，4H)，1.52(b，2H)，1.12(s，6H)；FAB-MS m/z：380.2(M++1)；元素分析：计算值C 72.79，H 7.70，N 11.07；测定值C 72.46，H 7.54，N 10.83。
实施例8
2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯甲酰胺(2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-ylmethyl)-benzamide)的合成。(结构式I-08)
在反应瓶中加入2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(2.29g，10mmol)，四氯化碳(60mL)，和过氧苯甲酸酐(0.35g，0.4mmol)。反应物搅拌加热至90℃，加入NBS(1.78g，10mmol)并在110℃下搅拌反应2小时。冷却后，减压去除溶剂，用乙酸乙酯萃取，1N NaOH水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。去除干燥剂及溶剂经硅胶柱层析纯化得2-溴-4-溴甲基苯甲酸甲酯为无色油状物1.72g，产率56％。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.76-7.78(d，1H)，7.52-7.56(d，1H)，7.35-7.38(s，1H)，4.62(s，2H)，4.02(s，3H)。
将3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(1.0g，5.5mmol)，DMF(60mL)，和氢化钠(0.26g，11mmol)加入到反应瓶中，在冰浴冷却下，将2-溴-4-溴甲基苯甲酸甲酯(1.72g，5.5mmol)加入到反应瓶中，反应在室温下搅拌2个小时。反应物倒入到冰水中并用乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶柱层析分离，用环己烷∶乙酸乙酯(4∶1至2∶1)洗脱得到2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酸甲酯，1.15克，产率52％；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.75-7.78(d，1H)，7.42-7.45(d，1H)，7.26-7.29(b，1H)，6.21(s，1H)，5.26(s，2H)，3.91(s，3H)，2.78(s，2H)，2.13(s，3H)，2.35(s，2H)，1.13(s，6H)。
照实施例2的方法，将2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酸甲酯，Dppf，PdCl2，t-BuONa，4-甲基哌啶在甲苯中反应得到2-(1-(4-甲基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯甲酸甲酰，产率16％；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.69-7.73(d，1H)，7.48-7.52(d，2H)，6.11(s，1H)，5.19(s，2H)，3.44(b，4H)，2.81(s，2H)，2.73(b，4H)，2.16(s，3H)，2.33(s，3H)，2.34(s，2H)，1.12(s，6H)。
将2-(1-(4-甲基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯甲酸甲酯(0.08g，0.19mmol)溶于2M氨的甲醇溶液中，室温搅拌2小时后出去溶剂，粗产品用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(30∶1至20∶1)洗脱得到2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯甲酰胺，45毫克，产率58％，熔点125-127℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，7.31-8.34(d，1H)，7.25(s，1H)，7.10(s，1H)，6.04(b，1H)，5.26(s，2H)，3.42(b，4H)，2.81(s，2H)，2.65(b，4H)，2.34(s，2H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：409.3(M++1)；元素分析：计算值C 70.56，H 7.90，N13.71；测定值C 70.41，H 7.76，N 13.69。
实施例9
2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-cyclohexylamino-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成(结构式I-09)
2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰的合成方法同实施例6，产率47％，熔点112-114℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.35-7.37(d，1H)，7.21(s，1H)，6.94-6.96(d，1H)，6.59-6.61(s，1H)，4.12(b，1H)，2.83(s，2H)，2.64(b，1H)，2.54(s，3H)，2.39(s，2H)，1.73(b，4H)，1.40-1.50(m，6H)，1.13(s，6H)。
2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率73％，熔点158-160℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，6(ppm)：9.23(b，1H)，8.07-8.09(d，1H)，7.12(s，1H)，6.95-6.97(d，1H)，6.59(s，1H)，6.21(b，1H)，4.06(b，1H)，2.84(s，2H)，2.58(b，1H)，2.53(s，3H)，2.42(s，2H)，1.77(b，4H)，1.38-1.50(m，6H)，1.15(s，6H)；FAB-MS m/z：394.2(M++1)；元素分析：计算值C 73.25，H，7.94，N 10.68；测定值C 73.32，H 7.78，N 10.46。
实施例10
2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-(2-diethylamino-ethylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-10)
2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰的合成方法同实施例6，产率56％，熔点142-144℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.53-7.55(d，1H)，7.27(s，1H)，7.02-7.04(d，1H)，6.54-6.56(s，1H)，4.07(b，1H)，3.45(t，2H)，3.28(t，2H)，2.84(s，2H)，2.65(b，4H)，2.56(s，3H)，2.42(s，2H)，1.22(b，4H)，1.14(s，6H)。
2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率61％，熔点172-174℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.21(b，1H)，7.84-8.86(d，1H)，7.31(s，1H)，6.87-6.89(d，1H)，6.64(s，1H)，6.23(b，1H)，4.03(b，1H)，3.37(t，2H)，3.30(t，2H)，2.85(s，2H)，2.68(b，4H)，2.54(s，3H)，2.432(s，2H)，1.17(b，4H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：411.2(M++1)；元素分析：计算值C 70.21，H 8.35，N 13.65；测定值C 70.06，H 7.98，N 13.49。
实施例11
2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-11)
2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰的合成方法同实施例6，产率45.8％，熔点117-119℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.75-7.77(d，1H)，7.43(s，1H)，6.95-6.97(d，1H)，6.62(s，1H)，4.05(b，1H)，3.86(t，4H)，3.37(t，2H)，3.23(t，2H)，2.84(s，2H)，2.63(b，4H)，2.54(s，3H)，2.43(s，2H)，1.13(s，6H)。
2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率57％，熔点142-144℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.24(b，1H)，7.79-7.81(d，1H)，7.35(s，1H)，6.79-6.81(d，1H)，6.59(s，1H)，6.21(b，1H)，4.02(b，1H)，3.79(t，4H)，3.42(t，2H)，3.18(t，2H)，2.83(s，2H)，2.64(b，4H)，2.57(s，3H)，2.42(s，2H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：407.2(M++1)；元素分析：计算值C 70.91，H 7.44，N 13.78；测定值C 70.78，H 7.25，N 13.52。
实施例12
2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-(4-oxo-piperidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成(结构式I-12)
2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰的合成方法同实施例4，产率48％，熔点93-95℃；1HNMR(500MHz，CDGl3)，δ(ppm)：7.67-7.69(d，1H)，7.06(s，1H)，6.87-6.89(d，1H)，6.58(s，1H)，3.89(b，4H)，2.97(b，4H)，2.85(s，2H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，1.13(s，6H)。
2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率38，7％，熔点112-114℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.21(b，1H)，7.64-7.66(d，1H)，7.27(s，1H)，6.45-6.47(d，1H)，6.62(s，1H)，6.18(b，1H)，4.00(b，4H)，3.04(b，4H)，2.84(s，2H)，2.55(s，3H)，2.42(s，2H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：376.2(M++1)；元素分析：计算值C 73.57，H 6.71，N11.19；测定值C 73.43，H 6.57，N 11.52。
实施例13
2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-13)
2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰的合成方法同实施例6，产率48％，熔点134-136℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.82-7.84(d，1H)，7.18(s，1H)，6.98-7.00(d，1H)，6.65(s，1H)，5.00-5.02(m，1H)，3.57-3.59(m，2H)，3.24-3.26(m，2H)，2.83(s，2H)，2.57(s，3H)，2.42(s，2H)，2.12-2.16(m，2H)，1.86-1.88(m，2H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率34％，熔点152-154℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，7.79-7.81(d，1H)，7.21(s，1H)，6.85-6.87(d，1H)，6.62(s，1H)，6.15(b，1H)，4.97-4.99(m，1H)，3.617-3.62(m，2H)，3.31-3.33(m，2H)，2.84(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，2.17-2.19(m，2H)，1.93-1.95(m，2H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：396.2(M++1)；元素分析：计算值C 69.85，H 7.39，N 10.62；测定值C 69.57，H 7.07，N 10.39。
实施例14
2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-14)
2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰的合成方法同实施例4，产率36.7％，熔点146-148℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.42-7.44(d，1H)，6.87-6.89(d，1H)，6.81(s，1H)，6.69(s，1H)，4.07(b，1H)，3.68(m，1H)，3.02(b，1H)，2.73(s，2H)，2.54(s，3H)，2.46(s，2H)，1.73(b，4H)，1.62(b，4H)，1.13(s，6H)。
2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率54％，熔点153-155℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.34(b，1H)，7.48-7.50(d，1H)，6.62(s，1H)，6.58(s，1H)，6.45(d，1H)，5.86(b，1H)，3.76(b，1H)，3.30(b，1H)，2.67(s，2H)，2.37(s，2H)，2.35(s，3H)，2.20(b，2H)，2.10(b，2H)，1.67(b，4H)，1.08(s，6H)；FAB-MS m/z：410.2(M++1)；元素分析：计算值C 70.39，H 7.63，N 10.26；测定值C 70.06，H 7.38，N 10.32。
实施例15
2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-15)
2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰的合成方法同实施例6，产率62％，熔点141-143℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.97-7.99(d，1H)，7.43(s，1H)，7.18-7.20(d，1H)，6.58(s，1H)，3.84-3.86(m，4H)，2.89-2.91(m，4H)，2.84(s，2H)，2.65(b，4H)，2.55(s，3H)，2.43(s，2H)，1.52-1.54(b，4H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率67％，熔点165-167℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.22(b，1H)，8.17-8.19(d，1H)，7.54(s，1H)，7.09-7.11(d，1H)，6.64(s，1H)，6.07(b，1H)，3.78-3.80(b，4H)，2.79-2.83(m，3H)，2.84(s，2H)，2.63(b，4H)，2.54(s，3H)，2.42(s，2H)，1.54-1.56(b，4H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：465.3(M++1)；元素分析：计算值C 69.80，H 7.81，N 12.06；测定值C 69.64，H 7.61，N 11.87。
实施例16
2-(2-[1，2，3]三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-(2-[1，2，3]triazol-1-yl-ethylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-16)
2-(2-[1，2，3]三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰的合成方法同实施例4，产率37.5％，熔点113-115℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.24-8.28(d，2H)，7.87-7.89(d，1H)，7.36(s，1H)，7.05-7.07(d，1H)，6.63(s，1H)，3.98-4.02(m，3H)，3.63(t，2H)，2.83(s，2H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，1.15(s，6H)。
2-(2-[1，2，3]三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率72％，熔点143-145℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.24(b，1H)，8.25-8.27(d，2H)，7.76-7.78(d，1H)，7.41(s，1H)，6.93-6.95(d，1H)，6.59(s，1H)，6.12(b，1H)，4.02-4.05(b，2H)，3.71(t，2H)，2.84(s，2H)，2.55(s，3H)，2.44(s，2H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：407.2(M++1)；元素分析：计算值C 65.01，H 6.45，N 20.68；测定值C 64.82，H 6.27，N 20.53。
实施例17
2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-piperazin-1-yl]-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-17)
2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰的合成方法同实施例4，产率56％，熔点156-158℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.74-7.76(d，1H)，7.27(s，1H)，7.11-7.13(d，1H)，6.61(s，1H)，3.76-3.78(t，4H)，3.41-3.43(t，4H)，2.95-2.98(b，4H)，2.84(s，2H)，2.68-2.70(t，4H)，2.57(s，3H)，2.54(b，4H)，2.43(s，2H)，1.13(s，6H)。
2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率58％，熔点168-170℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.22(b，1H)，8.32-8.34(d，1H)，7.54(s，1H)，7.18-7.20(d，1H)，6.64(s，1H)，5.98(b，1H)，3.84-3.86(t，4H)，3.27-3.29(t，4H)，2.88-2.90(b，4H)，2.85(s，2H)，2.59-2.61(t，4H)，2.57(s，3H)，2.53(b，4H)，2.44(s，2H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：494.3(M++1)；元素分析：计算值C 68.13，H 7.96，N 14.19；测定值C 68.07，H 7.72，N 13.95。
实施例18
2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺(2-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-18)
2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰的合成方法同实施例4，产率42％，熔点121-123℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.73-7.75(d，1H)，7.16(s，1H)，6.96-6.98(d，1H)，6.62(s，1H)，3.01-3.03(b，4H)，2.84(s，2H)，2.68(b，4H)，2.57(s，3H)，2.45(s，2H)，1.90-2.03(b，8H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率47％，熔点137-139℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.21(b，1H)，8.19-8.21(d，1H)，7.56(s，1H)，7.17-7.19(d，1H)，6.68(s，1H)，5.86(b，1H)，3.16-3.18(d，2H)，2.90-2.93(m，3H)，2.84(s，2H)，2.73(b，4H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，1.87-2.08(b，8H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：449.3(M++1)；元素分析：计算值C 72.29，H 8.09，N 12.49；测定值C 72.08，H 7.87，N 12.26。
实施例19
2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(2-diethylamino-ethylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-19)
2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和2-二乙氨基乙胺按实施例2的合成方法合成得到，产率38.5％，熔点97-99℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.76-7.78(d，1H)，7.34(s，1H)，7.05-7.07(d，1H)，4.04(b，1H)，3.29(t，2H)，3.34(t，2H)，2.84(s，2H)，2.63(b，4H)，2.55(s，3H)，2.43(s，2H)，1.20(t，4H)，1.13(s，6H)。
2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率68％，熔点123-124℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，8.23-8.25(d，1H)，7.54(s，1H)，7.03-7.05(d，1H)，6.58(s，1H)，6.21(b，1H)，4.02(b，1H)，3.34-3.37(t，2H)，3.30-3.32(t，2H)，2.84(s，2H)，2.62(b，4H)，2.57(s，3H)，2.42(s，2H)，1.19(b，4H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：412.3(M++1)；元素分析：计算值C 67.12，H 8.08，N 17.02；测定值C 67.08，H 7.84，N 16.79。
实施例20
2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-cyclohexylamino-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-20)
2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和环己胺按实施例2的合成方法合成得到，产率65％，熔点125-127℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.87-7.89(d，1H)，7.45(s，1H)，7.11-7.13(d，1H)，4.03(b，1H)，2.85(s，2H)，2.69(b，4H)，2.57(s，3H)，2.42(s，2H)，1.36-1.45(m，6H)，1.14(s，6H)。
2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率73％，熔点164-166℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.22(b，1H)，8.01-8.03(d，1H)，7.24(s，1H)，6.87-6.89(d，1H)，6.65(s，1H)，6.18(b，1H)，4.02(b，1H)，2.84(s，2H)，2.58(b，1H)，2.53(s，3H)，2.42(s，2H)，1.77(b，4H)，1.38-1.45(m，6H)，1.15(s，6H)；FAB-MS m/z：395.2(M++1)；元素分析：计算值C 70.02，H 7.66，N 14.20；测定值C 69.89，H 7.53，N 14.15。
实施例21
2-(2-(1-哌啶)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-21)
2-(2-(1-哌啶)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和2-(1-哌啶)乙胺按实施例2的合成方法合成得到，产率37％，熔点95-97℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.74-7.76(d，1H)，7.38(s，1H)，7.07-7.09(d，1H)，4.02(b，1H)，3.43-3.45(t，2H)，2.84(s，2H)，2.66(b，2H)，2.57(s，3H)，2.42(s，2H)，2.38-2.40(t，4H)，1.37-1.45(m，6H)，1.14(s，6H)。
2-(2-(1-哌啶)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率73％，熔点131-133℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.21(b，1H)，8.01-8.03(d，1H)，7.43(s，1H)，6.95-6.97(d，1H)，6.62(s，1H)，6.15(b，1H)，4.05(b，1H)，3.51-3.53(t，2H)，2.84(s，2H)，2.65(b，2H)，2.54(s，3H)，2.43(s，2H)，2.37-2.39(t，4H)，1.38-1.46(m，6H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：424.2(M++1)；元素分析：计算值C 68.06，H 7.85，N 16.53；测定值C 67.88，H 7.67，N 16.38。
实施例22
2-(2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-[2-(3，5-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethylamino]-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-22)
2-(2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和2-(1-顺3，5-二甲基哌啶)乙胺按实施例2的合成方法合成得到，产率43％，熔点113-115℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.73-7.75(d，1H)，7.36(s，1H)，7.08-7.10(d，1H)，4.00(b，1H)，3.38-3.40(t，2H)，2.83(s，2H)，2.65(b，2H)，2.55(s，3H)，2.43(s，2H)，2.36-2.38(t，4H)，1.65(m，2H)，1.39-1.43(m，2H)，1.14(s，6H)，1.03-1.05(d，6H)。
2-(2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率55％，熔点142-144℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，8.04-8.06(d，1H)，7.41(s，1H)，6.92-6.94(d，1H)，6.59(s，1H)，6.17(b，1H)，4.03(b，1H)，3.46-3.48(t，2H)，2.83(s，2H)，2.67(b，2H)，2.53(s，3H)，2.44(s，2H)，2.37-2.39(t，4H)，1.68(m，2H)，1.04-1.06(m，6H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：452.3(M++1)；元素分析：计算值C 69.15，H 8.26，N 15.51；测定值C 68.94，H 8.06，N 15.35。
实施例23
2-(2-[1，2，3]三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(2-[1，2，3]triazol-1-yl-ethylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazo-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-23)
2-(2-[1，2，3]三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和2-[1，2，3]三氮唑乙胺按实施例2的合成方法合成得到，产率64％，熔点135-137℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.23-8.25(d，2H)，7.84-7.86(d，1H)，7.38(s，1H)，7.02-7.04(d，1H)，3.97-4.02(m，3H)，3.65(t，2H)，2.84(s，2H)，2.55(s，3H)，2.42(s，2H)，1.14(s，6H)。
2-(2-[1，2，3]三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率65％，熔点164-166℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，8.24-8.26(d，2H)，7.98-8.00(d，1H)，7.43(s，1H)，7.07-7.09(d，1H)，6.17(b，1H)，4.02-4.04(m，2H)，3.67(t，2H)，2.85(s，2H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，1.15(s，6H)；FAB-MS m/z：408.2(M++1)；元素分析：计算值C 61.90，H 6.18，N 24.06；测定值C 61.74，H 6.02，N 23.88。
实施例24
2-(1-(4-环戊烷基)哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(4-cyclopentyl-piperazin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-24)
2-(1-(4-环戊烷基)哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-环戊烷基哌嗪按实施例2的合成方法合成得到，产率55.8％，熔点141-143℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.83-7.85(d，1H)，7.31(s，1H)，7.06-7.08(d，1H)，3.38(b，4H)，2.83(s，2H)，2.74(b，4H)，2.67(b，1H)，2.55(s，3H)，2.43(s，2H)，1.68(m，4H)，1.58(m，4H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(4-环戊烷基)哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率73％，熔点168-170℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，8.05-8.07(d，1H)，7.42(s，1H)，7.09-7.11(d，1H)，3.42(b，4H)，2.84(s，2H)，2.76(b，4H)，2.66(b，1H)，2.57(s，3H)，2.42(s，2H)，1.69(m，4H)，1.57(m，4H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：450.3(M++1)；元素分析：计算值C 69.46，H 7.85，N 15.58；测定值C 69.18，H 7.59，N 15.62。
实施例25
2-环丙烷氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-cyclopropylamino-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-25)
2-环丙烷氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和环丙胺按实施例2的合成方法合成得到，产率38.5％，熔点87-89℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.74-7.76(d，1H)，7.32(s，1H)，7.03-7.05(d，1H)，4.01(b，1H)，2.84(s，2H)，2.55(s，3H)，2.43(s，2H)，2.38(m，1H)，1.14(s，6H)，0.55-0.84(m4H)。
2-环丙烷氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率68％，熔点112-114℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.21(b，1H)，7.94-7.96(d，1H)，7.18(s，1H)，6.73-6.75(d，1H)，6.12(b，1H)，4.02(b，1H)，2.83(s，2H)，2.54(s，3H)，2.42(s，2H)，2.37(m，1H)，1.15(s，6H)，0.55-0.85(m4H)；FAB-MS m/z：353.2(M++1)；元素分析：计算值C 68.16，H 6.86，N 15.90；测定值C 67.87，H 6.69，N 15.78。
实施例26
2-(1-(4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-26)
2-(1-(4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰的合成由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶按实施例2的合成方法合成得到，产率63％，熔点126-128℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.84-7.86(d，1H)，7.37(s，1H)，6.89-6.91(d，1H)，3.77(t，2H)，3.02(b，1H)，2.83(s，2H)，2.76(m，4H)，2.64(t，2H)，2.56(s，3H)，2.46(s，2H)，2.38(m，4H)，1.73(b，4H)，1.68(m，4H)，1.48-1.54(b，6H)，1.13(s，6H)。
2-(1-(4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率75％，熔点146-147℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.21(b，1H)，8.08-8.10(d，1H)，7.54(s，1H)，7.05-7.07(d，1H)，3.86(t，2H)，3.09(b，1H)，2.84(s，2H)，2.74(m，4H)，2.68(t，2H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，2.41(m，4H)，1.78(b，4H)，1.69(m，4H)，1.48-1.54(b，6H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：508.3(M++1)；元素分析：计算值C 68.61，H8.14，N 13.80；测定值C 68.46，H 7.87，N 13.68。
实施例27
2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(4-oxo-piperidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-27)
2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰的合成由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-氧-哌啶按实施例2的合成方法合成得到，产率57％，熔点141-143℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.87-7.89(d，1H)，7.35(s，1H)，6.86-6.88(d，1H)，3.63(t，4H)，2.83(s，2H)，2.67(t，4H)，2.56(s，3H)，2.42(s，2H)，1.13(s，6H)。
2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率75％，熔点146-147℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.27(b，1H)，8.18-8.20(d，1H)，7.54(s，1H)，7.25-7.27(d，1H)，6.04(b，1H)，3.68(t，4H)，2.84(s，2H)，2.72(t，4H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：395.2(M++1)；元素分析：计算值C 66.99，H 6.64，N 14.20；测定值C 66.74，H 6.47，N 14.05。
实施例28
2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-28)
2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-(2-羟乙基)哌嗪按实施例2的合成方法合成得到，产率63％，熔点127-129℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.01-8.03(d，1H)，7.48(s，1H)，7.18-7.20(d，1H)，3.86(b，2H)，3.58(b，4H)，2.83(s，2H)，2.63(b，4H)，2.56(t，2H)，2.565(s，3H)，2.43(s，2H).1.14(s，6H)。
2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率60％，熔点155-157℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.22(b，1H)，8.22-8.24(d，1H)，7.57(s，1H)，7.29-7.31(d，1H)，6.21(b，1H)，3.93(b，2H)，3.68(b，4H)，2.84(s，2H)，2.72(b，4H)，2.64(t，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：426.2(M++1)；元素分析：计算值C 64.92，H 7.34，N 16.46；测定值C 64.78，H 7.17，N 16.28。
实施例29
2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-29)
2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰的合成由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和2-(4-吗啉)乙胺按实施例2的合成方法合成得到，产率68.5％，熔点132-134℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.72-7.74(d，1H)，7.34(s，1H)，7.08-7.09(d，1H)，4.02(b，1H)，3.76-3.78(t，4H)，3.36-3.38(t，2H)，2.88-2.90(t，4H)，2.84(s，2H)，2.58(t，2H)，2.54(s，3H)，2.43(s，2H)，1.13(s，6H)。
2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率78％，熔点167-169℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.22(b，1H)，8.24-8.26(d，1H)，7.45(s，1H)，7.29-7.31(d，1H)，6.03(b，1H)，4.03(b，1H)，3.78-3.80(t，4H)，3.37-3.39(t，2H)，2.89-2.91(t，4H)，2.83(s，2H)，2.57(t，2H)，2.53(s，3H)，2.43(s，2H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：426.2(M++1)；元素分析：计算值C 64.92，H 7.34，N 16.46；测定值C 64.75，H 7.21，N 16.28。
实施例30
2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-30)
2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-(1-吡咯烷基)哌啶按实施例2的合成方法合成得到，产率54.4％，熔点129-131℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.64-7.66(d，1H)，7.25(s，1H)，7.00-7.02(d，1H)，2.99-3.03(b，6H)，2.84(s，2H)，2.75(b，3H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，2.12(b，2H)，1.89(b，6H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺合成方法同实施例3，产率54％，熔点143-145℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.24(b，1H)，8.24-8.26(d，1H)，7.48(s，1H)，7.21-7.23(d，1H)，5.77(b，1H)，3.32-3.35(d，2H)，2.86-2.91(m，3H)，2.85(s，2H)，2.69(b，4H)，2.58(s，3H)，2.43(s，2H)，2.15-2.22(d，2H)，1.82-1.88(b，6H)，1.14(s，6H)；13CNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：193.42，167.51，153.21，150.32，149.10，141.64，132.78，126.62，117.90，117.42，115.59，60.99，52.64，52.36，51.74，37.55，35.89，32.08，28.43，23.22，13.41；FAB-MS m/z：450.3(M++1)；元素分析：计算值C 69.46；H 7.85；N 15.58；测定值C 69.24，H 7.58，N 15.37。
实施例31
2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-piperazin-1-yl]-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-31)
2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪按实施例2的合成方法合成得到，产率59.6％，熔点99-101℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.66-7.68(d，1H)，7.23(s，1H)，7.05-7.07(d，1H)，3.73-3.75(t，4H)，3.35-3.37(t，4H)，2.93(b，4H)，2.84(s，2H)，2.75-2.77(t，4H)，2.56(s，3H)，2.53(b，4H)，2.44(s，2H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率53.2％，熔点128-130℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.20(b，1H)，8.25-8.27(d，1H)，7.48(s，1H)，7.26-7.28(d，1H)，5.82(b，1H)，3.78(b，4H)，3.10-3.15(b，4H)，2.85(s，2H)，2.50-2.75(b，12H)，2.58(s，3H)，2.44(s，2H)，1.14(s，6H)；13CNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：193.32，167.60，152.73，150.32，149.02，141.81，132.83，126.55，118.27，117.45，115.60，66.93，56.42，55.51，54.15，54.01，53.30，52.33，37.53，35.87，28.42，13.38；FAB-MS m/z：495.3(M++1)；元素分析：计算值C 65.56，H 7.74，N 16.99；测定值C 65.37，H 7.54，N 16.86。
实施例32
2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-32)
4-羟基哌啶乙酸酯(piperidi-4-yl acetate)是按照文献(J.Med.Chem.，2005，48，2577-2583)的方法合成所得，产率45.8％(三步)；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.83-4.87(m，1H)，3.07-3.12(q，2H)，2.72-2.77(q，2H)，2.11(s，1H)，2.07(s，3H)，1.92-1.94(m，2H)，1.56-1.60(m，2H)。
2-(1-(4-乙酰氧基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-乙酰氧基哌啶按实施例2的合成方法合成得到，产率26.6％，熔点(油状物)；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.66-7.68(d，1H)，7.29(s，1H)，7.02-7.04(d，1H)，5.00-5.02(m，1H)，3.50-3.53(m，2H)，3.21-3.24(m，2H)，2.84(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，2.10-2.15(m，2H)，2.10(s，3H)，1.95-1.97(m，2H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率35.8％，熔点100℃(分解)；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.31(b，1H)，8.25-8.27(d，1H)，7.52(s，1H)，7.24-7.26(d，1H)，6.01(b，1H)，3.97(m，1H)，3.30(m，2H)，2.96(m，2H)，2.85(s，2H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，2.11(m，2H)，1.82(m，2H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：397.2(M++1)；元素分析：计算值C 66.64，H 7.12，N 14.13；测定值C 66.42，H 6.89，N 14.06。
实施例33
2-(1-(4-氨基乙酰氧基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺2-(4-Aminoacetyloxy-piperidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-33)
在反应瓶中加入化合物I-32(实施例32制备得到的)(120mg，0.3mmol)，二氯甲烷(10mL)，N，N-二丙基乙胺(0.1mL)，BOC-甘氨酸-酰氯(60mg，0.3mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。产物用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤去除固体和溶剂，残留物溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌2小时，减压除去溶剂，用二氯甲烷萃取，饱和NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，产物经硅胶柱层析分离纯化后得到2-(1-(4-氨基乙酰氧基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺86mg，产率63％，熔点135-137℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.24(b，1H)，8.03-8.05(d，1H)，7.21-7.23(s，1H)，6.92-6.94(d，1H)，6.00(b，1H)，4.04(m，1H)，3.64(t，2H)，2.93(m，2H)，2.83(s，2H)，2.57(s，3H)，2.45(s，2H)，1.86(m，2H)，1.78(m，2H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：454.2(M++1)；元素分析：计算值C 63.56，H 6.89，N 15.44；测定值C 63.37，H 6.77，N 15.37。
实施例34
2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-34)
2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-氨基环己醇按实施例2的合成方法合成得到，产率51.6％，熔点105-107℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.45-7.47(d，1H)，7.12-7.14(d，1H)，6.93-6.95(d，1H)，3.06(b，1H)，3.67(m，1H)，2.83(s，2H)，2.55(s，3H)，2.44(s，2H)，1.73(b，4H)，1.59(b，4H)，1.13(s，6H)。
2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺合成方法同实施例3，产率63.8％，熔点118-120℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.22(b，1H)，7.61-7.63(d，1H)，7.17-7.19(d，1H)，6.96-6.98(s，1H)，6.03(b，1H)，4.07(m，1H)，3.95(m，1H)，2.89(m，1H)，2.83(s，2H)，2.55(s，3H)，2.44(s，2H)，1.74(b，4H)，1.62(b，4H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：411.2(M++1)；元素分析：计算值C 67.29，H 7.37，N 13.65；测定值C 66.94，H 7.13，N 13.75。
实施例35
2-(4-氨基乙酰氧基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(4-aminoacetyloxy-cyclohexylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-35)
2-(4-氨基乙酰氧基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成由2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(实施例34)和BOC-甘氨酸-酰氯按实施例33的方法合成，产率75％，熔点173-175℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.22(b，1H)，8.20-8.22(d，1H)，7.45-7.47(d，1H)，7.24-7.26(s，1H)，6.03(b，1H)，4.04(m，1H)，3.76(t，2H)，3.44(m，1H)，2.88(m，1H)，2.84(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.73(b，4H)，1.64(b，4H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：468.3(M++1)；元素分析：计算值C 64.22，H 7.11，N 14.98；测定值C 63.93，H 6.97，N 15.07。
实施例36
2-(2-(1-吡咯烷基)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-36)
2-(2-(1-吡咯烷基)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和2-(1-吡咯烷基)乙胺按实施例2的合成方法合成得到，产率53％，熔点112-113℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.78-7.80(d，1H)，7.41(s，1H)，7.12-7.14(d，1H)，4.03(b，1H)，3.47-3.49(t，2H)，2.84(s，2H)，2.68(t，2H)，2.55(s，3H)，2.42(s，2H)，2.33-2.35(t，4H)，1.63-1.65(m，4H)，1.14(s，6H)。
2-(2-(1-吡咯烷基)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率52％，熔点144-146℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，8.06-8.08(d，1H)，7.46(s，1H)，7.24-7.26(d，1H)，6.18(b，1H)，4.05(b，1H)，3.51-3.53(t，2H)，2.84(s，2H)，2.70(t，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，2.37-2.39(t，4H)，1.68-1.70(m，4H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：410.2(M++1)；元素分析：计算值C 67.46，H 7.63，N 17.10；测定值C 67.29，H 7.48，N 16.98。
实施例37
2-(1-哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-piperazin-1-yl-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-37)
2-(1-哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-叔丁氧羰基(t-BOC)哌嗪按实施例2的合成方法合成、再用三氟乙酸除去t-BOC后得到，产率49％，熔点109-111℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.04-8.06(d，1H)，7.43(s，1H)，7.13-7.15(d，1H)，3.76-3.78(b，4H)，2.97-2.99(m，4H)，2.84(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.14(s，6H)。
2-(1-哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率46％，熔点144-146℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，8.23-8.25(d，1H)，7.54(s，1H)，7.25-7.27(d，1H)，6.11(b，1H)，3.80-3.82(b，4H)，2.96-2.98(b，4H)，2.84(s，2H)，2.57(s，3H)，2.44(s，2H)，1.15(s，6H)；FAB-MSm/z：382.2(M++1)；元素分析：计算值C 66.12，H 7.13，N 18.36；测定值C 65.93，H6.86.N 18.25。
实施例38
2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-bnzamide)的合成。(结构式I-38)
2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和3-羟基吡咯烷按实施例2的合成方法合成得到，产率78％，熔点137-139℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.74-7.76(d，1H)，7.38(s，1H)，7.07-7.09(d，1H)，3.57(m，1H)，3.17-3.19(b，2H)，2.99-3.01(t，2H)，2.84(s，2H)，2.56(s，3H)，2.42(s，2H)，1.79-1.81(t，2H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率57％，熔点169-171℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，8.26-8.28(d，1H)，7.52(s，1H)，7.17-7.19(d，1H)，6.20(b，1H)，3.53(m，1H)，3.23-3.25(b，2H)，3.01-3.03(t，2H)，2.84(s，2H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，1.80-1.82(t，2H)，1.15(s，6H)；FAB-MS m/z：383.2(M++1)；元素分析：计算值C 65.95，H 6.85，N 14.65；测定值C 65.76，H 6.67，N 14.46。
实施例39
2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-39)
2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-(4-吗啉)哌啶按实施例2的合成方法合成得到，产率77％，熔点183-184℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.73-7.75(d，1H)，7.25(s，1H)，7.07-7.09(d，1H)，3.76-3.78(t，4H)，3.28-3.30(t，4H)，2.87-2.89(t，4H)，2.84(s，2H)，2.67(m，1H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.73-1.75(m，4H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率61％，熔点218-220℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.22(b，1H)，8.24-8.26(d，1H)，7.45(s，1H)，7.25-7.27(d，1H)，6.02(b，1H)，3.78-3.80(t，4H)，3.31-3.33(t，4H)，2.89-2.91(t，4H)，2.83(s，2H)，2.67(m，1H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，1.73-1.75(m，4H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：466.3(M++1)；元素分析：计算值C 67.07，H 7.58，N 15.04；测定值C 66.78，H 7.41，N 14.79。
实施例40
2-(1-(3-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-40)
2-(1-(3-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和3-羟基哌啶按实施例2的合成方法合成得到，产率46.8％，熔点142-144℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.75-7.77(d，1H)，7.41(s，1H)，7.04-7.06(d，1H)，3.46(m，1H)，3.14-3.16(b，2H)，2.93-2.95(t，2H)，2.84(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.49-1.71(m，4H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(3-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率68％，熔点162-164℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.21(b，1H)，8.23-8.25(d，1H)，7.49(s，1H)，7.14-7.16(d，1H)，6.17(b，1H)，3.48(m，1H)，3.17-3.19(b，2H)，3.00-3.02(t，2H)，2.85(s，2H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，1.49-1.71(m，4H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：397.2(M++1)；元素分析：计算值C 66.64，H 7.12，N 14.13；测定值C 66.57，H 6.87，N 13.93。
实施例41
2-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(6，7-dimethoxy-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-41)
2-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉按实施例2的合成方法合成得到，产率75％，熔点179-181℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.87-7.89(d，1H)，7.47(s，1H)，7.11-7.13(d，1H)，6.58(s，1H)，6.65(s，1H)，4.72(s，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.66(t，2H)，2.92-2.94(t，2H)，2.84(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.14(s，6H)。
2-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率84％，熔点222-224℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.26(b，1H)，8.27-8.29(d，1H)，7.53(s，1H)，7.24-7.26(d，1H)，6.67(s，1H)，6.62(s，1H)，6.21(b，1H)，4.76(s，2H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，3.71(t，2H)，2.93-2.95(t，2H)，2.85(s，2H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，1.15(s，6H)；FAB-MS m/z：489.2(M++1)；元素分析：计算值C 68.83，H 6.60，N 11.47；测定值C 68.75，H 6.46，N 11.35。
实施例42
2-(1-(4-(2-吡啶)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-42)
2-(1-(4-(2-吡啶)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和4-(2-吡啶)哌嗪按实施例2的合成方法合成得到，产率69.4％，熔点147-149℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.25(d，1H)，7.84(d，1H)，7.76-7.78(d，1H)，7.41(s，1H)，7.07-7.09(d，1H)，6.86(d，1H)，6.69(d，1H)，3.75-3.78(t，4H)，3.43-3.45(t，4H)，2.84(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(4-(2-吡啶)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率63％，熔点174-176℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.27(b，1H)，8.29-8.31(d，1H)，8.21-8.23(d，1H)，8.06-8.08(d，1H)，7.53(s，1H)，7.12-7.14(d，1H)，6.92(d，1H)，6.76(d，1H)，3.78-3.80(t，4H)，3.45-3.47(t，4H)，2.86(s，2H)，2.57(s，3H)，2.45(s，2H)，1.16(s，6H)；FAB-MSm/z：459.2(M++1)；元素分析：计算值C 68.10，H 6.59，N 18.33；测定值C 67.88，H6.45，N 18.27。
实施例43
2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-piperidin-1-yl-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-43)
2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰的合成由2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰(实施例1)和哌啶按实施例2的合成方法合成得到，产率63.9％，熔点76-77℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.67-7.69(d，1H)，7.46(s，1H)，7.12-7.13(d，1H)，3.36(b，4H)，2.86(s，2H)，2.57(s，3H)，2.44(s，2H)，1.89(b，4H)，1.69(b，2H)，1.15(s，6H)。
2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺合成方法同实施例3，产率49.4％，熔点122-124℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.40(b，1H)，8.19-8.21(d，1H)，7.42(s，1H)，7.18-7.20(d，1H)，6.33(b，1H)，2.97(b，4H)，2.82(s，2H)，2.51(s，3H)，2.37(s，2H)，1.75(b，4H)，1.59(b，2H)，1.08(s，6H)；13CNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：193.46，167.83，154.20，150.15，149.14，141.64，132.58，126.52，117.80，117.32，116.09，54.84，52.33，37.43，35.86，28.36，26.46，23.50，13.38；FAB-MS m/z：381.2(M++1)；元素分析：计算值C 69.45，H 7.42，N 14.73；测定值C 69.40，H 7.26，N 14.61。
实施例44
1-(6-(3-氨基-1H-吲唑))-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(1-(3-amino-1H-indazol-6-yl)-3，6，6-trimethyl-1，5，6，7-tetrahydro-indol-4-one)的合成。(结构式I-44)
在反应瓶中加入2-氯-4-硝基苯氰(1.0g，5.5mmol)，甲苯(40mL)和BOC-NHNH2(0.92g，7mmol)。反应物搅拌加热至100℃反应2小时后，冷却，去除溶剂，残留物溶于4N HCl的二氧六环溶液中(40mL)并加热回流1小时。反应液在冰浴冷却下滴加20％NaOH溶液调节pH＝14，用氯仿萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，残留物溶于THF(40mL)并加入三乙胺(0.6mL)和(BOC)2O(1.2g，5.5mmol)在0℃至室温下搅拌反应2小时。减压除去溶剂，用二氯甲烷萃取，1N NaOH水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。除去干燥剂和溶剂后得到相应的硝基吲唑衍生物为黄颜色固体(TLC显示＞85％纯度)，将固体溶于甲醇(40mL)并加入铁粉(0.92g，17mmol)和冰乙酸(0.8mL)。反应物搅拌回流2小时，冷却后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，经过重结晶纯化后得0.18g，产率13％(四步)。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：12.15(b，1H)，8.30(b，1H)，6.95-7.50(m，3H)，3.85(b，2H)，1.30(s，9H)。
将上述所得产物(50mg，0.2mmol)在85℃下加入到5，5-二甲基-2-(2-丙醛基)-1，3-环己二酮(40mg，0.2mmol)的甲苯(20mL)溶液中。反应物在搅拌下加热到110℃反应1小时，冷却，将溶剂减压去除，残留物溶于乙酸乙酯(20mL)并加入三氟乙酸(2mL)在常温下搅拌反应2小时。减压去除溶剂，产物用二氯甲烷萃取，1N NaOH水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。产品用硅胶柱层析纯化后得18mg，产率29％，熔点153-155℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：12.35(b，1H)，7.45-7.90(m，3H)，6.28(s，1H)，4.15(b，2H)，2.82(s，2H)，2.56(s，3H)，2.44(s，2H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：309.2(M++1)；元素分析：计算值C 70.11，H 6.54，N 18.17；测定值C 69.88，H 6.47，N 18.21。
实施例45
1-(6-(3-氨基-1H-吲唑))-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(1-(3-amino-1H-indazol-6-yl)-3，6，6-trimethyl-1，5，6，7-tetrahydro-indazolyl-4-one)的合成。(结构式I-45)
在反应瓶中加入2，4-二氟苯氰(0.14g，1.0mmol)，DMF(40mL)和BOC-NHNH2(0.16g，1.2mmol)，反应物搅拌加热至150℃反应12小时，冷却后，用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸镁干燥，产物用硅胶柱层析纯化得到N-BOC-5-氟-2-氰基-苯肼，0.20g，产率80％，熔点79-81℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.26(b，1H)，8.13(s，1H)，7.65-7.67(d，1H)，7.04-7.06(d，1H)，3.93(b，1H)，1.39(s，9H)。
在反应瓶中加入3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(95mg，0.5mmol)，DMF(15mL)，NaH(24mg，1mmol)，反应在室温下搅拌10分钟，加入上述制备的N-BOC-5-氟-2-氰基-苯肼(0.13mg，0.5mmol)，反应物加热回流4小时，冷却后倒入到冰水(50mL)并用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸镁干燥，产物用硅胶柱层析纯化得到N-BOC-2-氰基-5-(1-3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑)苯肼，0.125g，产率61％，熔点136-138℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.19(b，1H)，7.96(s，1H)，7.68-7.69(d，1H)，7.09-7.11(d，1H)，4.03(b，1H)，2.84(s，2H)，2.55(s，3H)，2.42(s，2H)，1.39(s，9H)，1.14(s，6H)。
将N-BOC-2-氰基-5-(1-3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑)苯肼(0.125g，0.3mmol)溶于4N HCl的二氧六环溶液中(20mL)并加热回流1小时。反应液在冰浴冷却下滴加20％NaOH溶液调节pH＝14，用氯仿萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。去除溶剂，产物用硅胶柱层析纯化后得到1-(6-(3-氨基-1H-吲唑)-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮，36mg，产率38.7％，熔点184-186℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：12.29(b，1H)，7.97-7.99(d，1H)，7.78-7.80(b，1H)，7.63-7.65(d，1H)，4.16(b，2H)，2.83(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.15(s，6H)；FAB-MS m/z：310.2(M++1)；元素分析：计算值C 66.00，H 6.19，N 22.64；测定值C 65.76，H 5.83，N 22.43。
实施例46
2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺(4-(2，2-dimethyl-4-oxo-1，2，3，4-tetrahydro-carbazol-9-yl)-2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-46)
照实施例6的合成方法，向反应瓶中加入4-羟基哌啶(1.01g，0.01mol)，DMF(100mL)，和2，4-二氟苯氰(1.39g，0.01mol)。反应物搅拌加热回流12小时，冷却后减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，产物经乙酸乙酯/己烷重结晶得4-氟-2-(1-(4-羟基哌啶))苯氰1.25g，产率56.8％，1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.62-7.64(d，1H)，7.27(b，1H)，7.09(d，1H)，3.88(m，1H)，3.45-3.47(b，4H)，1.76(m，4H)。
在反应瓶中加入2，2-二甲基-1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮(0.21g，1mmol)，DMF(25mL)，NaH(0.036g，1.5mmol)。剧烈反应后，向反应瓶中加入4-氟-2-(1-(4-羟基哌啶))苯氰(0.22g，1mmol)并加热回流12小时。冷却后，减压除去溶剂，产物用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。产物用硅胶柱层析纯化后得到2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰0.31g，产率75.6％，熔点154-156℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.67-7.68(d，1H)，7.24(s，1H)，7.12-7.20(m，4H)，6.89-6.91(d，1H)，3.78(m，1H)，3.25-3.28(t，4H)，2.84(s，2H)，2.42(s，2H)，1.73(b，4H)，1.14(s，6H)。
2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率75％，熔点187-189℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.28(b，1H)，8.25-8.27(d，1H)，7.45(s，1H)，7.31(d，1H)，7.21-7.25(m，4H)，6.27(b，1H)，3.82(m，1H)，3.34-3.36(t，4H)，2.88(s，2H)，2.46(s，2H)，1.78(b，4H)，1.16(s，6H)；FAB-MS m/z：451.2(M++1)；元素分析：计算值C 69.31，H 6.49，N 9.33；测定值C 69.16，H 6.28，N 9.16。
实施例47
2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺(4-(2，2-dimethyl-4-oxo-1，2，3，4-tetrahydro-carbazol-9-yl)-2-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide)的合成。(结构式I-47)
2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例46。第一步由4-氨基环己醇和2，4-二氟苯氰反应得到4-氟-2-(4-羟基环己烷氨基)苯氰(产率63％)，第二步由2，2-二甲基-1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮和4-氟-2-(4-羟基环己烷氨基)苯氰反应得到2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰(产率47.5％)，最后一步将2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰与过氧化氢反应，经硅胶柱层析纯化后得到2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺，产率86％，熔点202-204℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.26(b，1H)，8.24-8.26(d，1H)，7.47(s，1H)，7.28-7.30(d，1H)，7.19-7.24(m，4H)，6.22(b，1H)，4.04(b，1H)，3.78(m，1H)，3.16(m，1H)，2.87(s，2H)，2.47(s，2H)，1.73(b，4H)，1.64(m，4H)，1.16(s，6H)；FAB-MS m/z：446.2(M++1)；元素分析：计算值C 72.78；H 7.01；N 9.43；测定值C 72.65，H 6.87，N 9.22。
实施例48
2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺(4-(2，2-Dimethyl-4-oxo-1，2，3，4-tetrahydro-carbazol-9-yl)-2-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-benzamide)的合成。(结构式I-48)
2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例46。第一步由4-(2-羟乙基)哌嗪和2，4-二氟苯氰反应得到4-氟-2-(1-(4-(2-羟基乙烷基)哌嗪))苯氰(产率58％)，第二步由2，2-二甲基-1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮和4-氟-2-(1-(4-(2-羟基乙烷基)哌嗪))苯氰反应得到2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰(产率65.5％)，最后一步将2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰与过氧化氢反应，经硅胶柱层析纯化后得到2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺，产率74.8％，熔点178-180℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.24(b，1H)，8.23-8.25(d，1H)，7.43(s，1H)，7.25-7.27(d，1H)，7.21-7.25(m，4H)，6.23(b，1H)，3.46(t，2H)，3.28(m，4H)，2.92-2.94(t，4H)，2.85(s，2H)，2.68(t，2H)，1.15(s，6H)；FAB-MS m/z：461.3(M++1)；元素分析：计算值C 70.41，H 7.00，N 12.16；测定值C 70.27，H 6.76，N 11.94。
实施例49
2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺(4-(2，2-dimethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-1，2，3，4-tetrahydro-carbazol-9-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-49)
2，2-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮(2，2-dimethyl-6-trifluoromethyl-1，2，3，9-tetrahydro-carbazol-4-one)按照合成中间体VI的方法用对-三氟甲基苯肼和5，5-二甲基-1，3-环己二酮合成而得，产率64％，熔点152-153℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：10.23(b，1H)，7.13-7.27(m，3H)，2.82(s，2H)，2.57(s，2H)，1.14(s，6H)。
由4-氟-2-氯苯氰和2，2-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮按实施例1的方法合成得到2-氯-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰，产率72％，熔点121-123℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.68-7.70(d，1H)，7.65-7.67(s，1H)，7.47-7.49(d，1H)，7.39-7.41(d，1H)，7.26-7.28(s，1H)，7.18-7.20(d，1H)，2.84(s，2H)，2.45(b，2H)，1.14(s，6H)。
由2-氯-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰和4-甲基哌嗪按实施例2的合成方法合成得到2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰，产率56.5％，熔点144-146℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.74-7.76(d，1H)，7.58(s，1H)，7.07-7.38(m，4H)，3.44(b，4H)，2.83(s，2H)，2.52(b，4H)，2.43(b，2H)，2.34(s，3H)，1.13(s，6H)。
2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率47.6％，熔点165-167℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，7.57-7.59(d，1H)，7.35-7.37(m，2H)，7.24(s，1H)，7.03-7.05(m，2H)，6.06(b，1H)，3.35(b，4H)，2.83(s，2H)，2.64(b，4H)，2.44(s，2H)，2.38(s，3H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：499.2(M++1)；元素分析：计算值C 65.05，H 5.86，N 11.24；测定值C 64.87，H 5.65，N 11.17。
实施例50
2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺(4-(2，2-Dimethyl-4-oxo-6-tri-fluoromethyl-1，2，3，4-tetrahydro-carbazol-9-yl)-2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-50)
2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例49。将2-氯-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰(实施例49)(0.11g，0.25mmol)，PdCl2(7.8mg，0.036mmol)，Pd(OAc)2(8.08mg，0.036mmol)，t-BuONa(50mg)，和无水甲苯(5mL)。反应混合物加热至100℃搅拌20分钟后，加入4-羟基哌啶(0.1mL)并继续在100℃下搅拌5.5小时。冷却后，过滤除去固体催化剂，减压除去溶剂后，产品用硅胶柱层析分离，得到2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰，60mg，产率50％；将得到的2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰在室温下溶于DMSO(1mL)，加入无水乙醇(4mL)，KOH(35mg)。反应物在室温下搅拌10分钟，然后慢慢滴加30％过氧化氢(0.15mL)，反应液继续在室温下搅拌120分钟。向反应瓶中加入水(50mL)并用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺，36mg，产率57.6％，熔点196-198℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.25(b，1H)，7.74-7.76(d，1H)，7.32-7.34(m，2H)，7.22(s，1H)，7.04-7.06(m，2H)，6.10(b，1H)，3.78(m，1H)，3.34-3.36(b，4H)，2.85(s，2H)，2.45(s，2H)，1.76(m，4H)，1.15(s，6H)；FAB-MS m/z：500.2(M++1)；元素分析：计算值C 64.92，H 5.65，N 8.41；测定值C 64.68，H 5.47，N 8.23。
实施例51
2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺(4-(2，2-Dimethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-1，2，3，4-tetrahydro-carbazol-9-yl)-2-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide)的合成。(结构式I-51)
2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例50。2-氯-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰和4-氨基环己醇反应得到2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰(产率67.4％)，2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰和过氧化氢/KOH反应得到相应得2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺，产率74％，熔点174-176℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.25(b，1H)，7.87-7.89(d，1H)，7.43-7.45(m，2H)，7.25(s，1H)，7.07-7.09(m，2H)，6.13(b，1H)，4.04(b，1H)，3.72(m，1H)，2.85(s，2H)，2.74(m，1H)，2.45(s，2H)，1.72(m，4H)，1.65(m，4H)，1.15(s，6H)；FAB-MS m/z：514.2(M++1)；元素分析：计算值C 65.49，H 5.89，N 8.18；测定值C 65.35，H 5.53，N 8.09。
实施例52
2-环己氨基-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(2-cyclohexylamino-4-(6，6-dimethyl-4-oxo-3-trifluoromethyl-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-52)
6，6-二甲基-3-三氟甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮的合成方法同中间体V的合成方法，用三氟乙酸酐作为起始原料得到黄色粉状固体，产率51％，熔点115-117℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：12.98(b，1H)，2.84(s，2H)，2.55(s，2H)，1.12(s，6H)。
向反应瓶重加入6，6-二甲基-3-三氟甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0.23g，1mmol)，DMF(20mL)，NaH(36mg，1.5mmol)，搅拌10分钟，再加入4-氟-2-环己烷氨基苯氰(0.22g，1mmol)，反应物加热回流8小时，冷却后将反应物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水洗，无水硫酸镁干燥，产物经硅胶柱层析纯化后得到2-环己氨基-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰，0.22g，产率51％。将所得产物2-环己氨基-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯氰按实施例3的方法得到2-环己氨基-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺，产率77％，熔点167-169℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.23(b，1H)，7.78-7.80(d，1H)，7.14(s，1H)，6.95-6.97(d，1H)，6.05(b，1H)，4.01(b，1H)，3.37(b，1H)，2.85(s，2H)，2.47(b，2H)，1.66(m，4H)，1.43-1.52(m，6H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：449.2(M++1)；元素分析：计算值C 61.60，H 6.07，N 12.49；测定值C 61.47，H 5.87，N 12.36。
实施例53
2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(6，6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(6，6-dimethyl-4-oxo-3-trifluoromethyl-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-53)
4-氟-2-氯苯氰和6，6-二甲基-3-三氟甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮按实施例1的方法合成得到2-氯-4-(1-(6，6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰，产率68％，熔点154-156℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.51-7.53(d，1H)，7.43-7.45(d，1H)，7.34-7.36(s，1H)，2.83(s，2H)，2.42(b，2H)，1.13(s，6H)。
2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(6，6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰由2-氯-4-(1-(6，6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰和4-氨基环己醇按实施例2的合成方法合成得到，产率42.6％，熔点173-175℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.68-7.70(d，1H)，7.12(s，1H)，6.87-6.89(d，1H)，4.08(b，1H)，3.68(b，1H)，2.82(s，2H)，2.52(m，1H)，2.46(b，2H)，1.74(m，4H)，1.62(m，4H)，1.14(s，6H)。
2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(6，6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例3，产率56.4％，熔点149-151℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.21(b，1H)，7.68-7.70(d，1H)，7.01(s，1H)，6.85-6.97(d，1H)，5.97(b，1H)，4.02(b，1H)，3.54(b，1H)，2.84(s，2H)，2.53(m，1H)，2.47(b，2H)，1.69(m，4H)，1.58(m，4H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：465.2(M++1)；元素分析：计算值C 59.47，H 5.86，N 12.06；测定值C 59.21，H 5.59，N 11.92。
实施例54
N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(N-(2-[1，2，3]triazol-1-yl-ethyl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-54)
4-肼基苯甲酸(0.3g，2mmol)在85℃下加入到2-乙酰基-5，5-二甲基-1，3-环己二酮(0.36g，2mmol)的甲苯(20mL)溶液中。反应物在搅拌下加热到110℃反应1小时，冷却，减压去除溶剂，产物用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。产品用硅胶柱层析纯化后得4-(1-(3，6，6-三甲基4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酸0.35g，产率58％，熔点176-177℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：11.05(b，1H)，7.89-7.92(d，2H)，7.54-7.56(d，2H)，2.86(s，2H)，2.57(s，3H)，2.41(s，2H)，1.14(s，6H)。
在冰浴冷却下，向含有1H[1，2，3]三氮唑(0.7g，0.01mol)和THF(35mL)的反应瓶中加入NaH(0.24g，0.01mol)并在冰浴冷却下搅拌15分钟，然后在冰浴冷却下加入溴代乙氰(bromoacetonitrile)(1.2g，0.01mol)。反应在室温下搅拌2小时，减压去处溶剂，产物用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压去处溶剂，真空干燥后得到油状产物0.76g。将此产物溶于THF(35mL)，搅拌下慢慢加入LiAlH4(0.38g，0.01mol)，等剧烈反应过后，反应混和物加热回流1小时，冷却后，加入1N NaOH(2mL)和无水Na2SO4(2g)并搅拌30分钟，过滤，滤液减压抽干。粗产物用硅胶柱层析纯化，氯仿/甲醇/三乙胺(7∶3∶0.1)洗脱得到2-(1，2，3-三氮唑)乙胺0.36g，产率32％(两步)；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.75-7.77(d，1H)，7.61-7.63(d，1H)，4.26-4.28(b，2H)，3.33(m，2H)，2.25(b，2H)。
在反应瓶中加入4-(1-(3，6，6-三甲基4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酸(0.3g，1mmol)，二氯甲烷(30mL)，和二氯亚砜(5mL)。反应物在室温下搅拌2小时，去除溶剂得到相应的4-(1-(3，6，6-三甲基4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰氯为深褐色液体0.3g，产率93％。
在反应瓶中加入上述制备的4-(1-(3，6，6-三甲基4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰氯(32mg，0.1mmol)，二氯甲烷(20mL)，2-(1，2，3-三氮唑)乙胺(12mg，0.1mmol)，三乙胺(0.1mL)。反应在室温下搅拌1小时，产物用二氯甲烷(30mL)萃取，1N NaOH洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。粗产品用硅胶柱层析纯化得到N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺25mg，产率64％；熔点143-145℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.12(b，1H)，7.94-7.96(d，2H)，7.71-7.73(m，2H)，7.47-7.49(d，2H)，4.47-4.49(b，2H)，3.66-3.68(b，2H)，2.83(s，2H)，2.54(s，3H)，2.39(s，2H)，1.13(s，6H)；FAB-MSm/z：393.2(M++1)；元素分析：计算值C 64.27，H 6.16，N 21.41；测定值C 64.14，H 5.87，N 21.68。
实施例55：
N-(2-(4-吗啉)乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-55)
N-(2-(4-吗啉)乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例54，产率58％，熔点77-79℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.12(b，1H)，8.02-8.04(d，2H)，7.57-7.59(m，2H)，3.86-3.88(m，4H)，3.56(t，2H)，3.24(t，2H)，2.84(s，2H)，2.62(b，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：411.2(M++1)；元素分析：计算值C 67.29，H 7.37，N 13.65；测定值C 67.11，H 7.02，N 13.52。
实施例56
N-(4-羟基环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(N-(4-hydroxy-cyclohexyl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-56)
N-(4-羟基环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例54，产率66％，熔点89-91℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.08(b，1H)，7.92-7.94(d，2H)，7.62-7.64(m，2H)，3.68(m，1H)，3.46(m，1H)，2.85(s，2H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，1.86(m，4H)，1.68(m，4H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：396.2(M++1)；元素分析：计算值C 69.85，H 7.39，N 10.62；测定值C 69.68，H 7.15，N 10.44。
实施例57
N-(2-(1-(4-羟基哌啶))乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(N-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide)的合成。(结构式I-57)
N-(2-(1-(4-羟基哌啶))乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺的合成方法同实施例54，产率42％，熔点(油状物)℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.08(b，1H)，7.85-7.87(d，2H)，7.68-7.70(m，2H)，4.03(m，1H)，3.79-3.81(b，2H)，3.34(m，2H)，3.03(m，2H)，2.84(s，2H)，2.69(b，2H)，2.56(s，3H)，2.44(s，2H)，2.13(m，2H)，1.68(m，2H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：425.3(M++1)；元素分析：计算值C 67.90，H 7.60，N 13.20；测定值C 67.72，H 7.43，N 13.02。
实施例58
5-(1-(2，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))吡啶-2-甲酰胺(5-(2，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-pyridine-2-carboxylic acid amide)的合成。(结构式I-58)
将5，5-二甲基-2-(2-氧-丙基)-1，3-环己二酮(0.1g，1mmol)溶于甲苯(20mL)，加热至85℃，加入5-氨基-2-氰基吡啶(0.12g，1mmol))，反应温度升至110℃，并搅拌2h。冷却后，将溶剂去除，产物用硅胶柱层析纯化得到5-(1-(2，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))-2-氰基吡啶，0.13g，产率46％；熔点63-65℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.12(s，1H)，8.54-8.56(d，1H)，8.31-8.33(d，1H)，6.45-6.47(s，1H)，2.84(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，2H)，1.14(s，6H)。
将上述得到的产物按实施例3的合成方法处理得到5-(1-(2，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))吡啶-2-甲酰胺，产率57.6％；熔点87-89℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.22(b，1H)，8.87(s，1H)，8.61-8.63(d，1H)，8.35-8.37(d，1H)，6.31(s，1H)，5.97(b，1H)，2.83(s，2H)，2.55(s，3H)，2.44(s，2H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：298.2(M++1)；元素分析：计算值C 68.67，H 6.44，N 14.13；测定值C 68.64，H 6.07，N 14.24。
实施例59
2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰2-Bromo-4-(4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzonitrile的合成。(结构式I-59)
合成方法同实施例1，产率40％，熔点92-94℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.31-7.73(m，3H)，6.84(d，1H)，6.66(d，1H)，2.59(t，2H)，2.40(t，2H)，1.89(m 2H)。
实施例60
2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰2-Bromo-4-(4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-ylmethyl)-benzonitrile的合成。(结构式I-60)
合成方法同实施例1，产率38％，熔点97-99℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.18-7.41(m，3H)，6.48(d，1H)，6.39(d，1H)，5.11(s，2H)，2.59(t，2H)，2.40(t，2H)，1.89(m 2H)。
实施例61：
2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰2-Bromo-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzonitrile的合成。(结构式I-61)
合成方法同实施例1，产率45％，熔点87-89℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.30-7.45(m，3H)，6.50(s，1H)，2.51(s，2H)，2.32(s，2H)，2.05(s，3H)，1.11(s 6H)。
实施例62
2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰2-Bromo-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-ylmethyl)-benzonitrile(结构式I-62)
合成方法同实施例1，产率35％，熔点85-87℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.18-7.41(m，3H)，6.05(s，1H)，5.11(s，2H)，2.52(s，2H)，2.32(s，2H)，2.05(s，3H)，1.14(s 6H)。
实施例63
2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺2-Bromo-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide的合成。(结构式I-63)
以化合物I-61为原料，合成方法同实施例3，产率85％，熔点96-98℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.41-7.80(m，3H)，6.50(s，1H)，2.52(s，2H)，2.33(s，2H)，2.04(s，3H)，1.16(s 6H)；FAB-MS m/z：374.1(M++1)。
实施例64
2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰2-Bromo-4-(3-methyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-l-yl)-benzonitrile的合成。(结构式I-64)
合成方法同实施例1，产率45％，熔点86-88℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.40-7.61(m，3H)，6.50(s，1H)，2.59(t，2H)，2.40(t，2H)，2.05(s，3H)，1.89(m 2H)。
实施例65
2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰2-Bromo-4-(3-methyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-ylmethyl)-benzonitrile的合成。(结构式I-65)
合成方法同实施例1，产率38％，熔点76-78℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.18-7.41(m，3H)，6.05(s，1H)，5.11(s，2H)，2.59(t，2H)，2.40(t，2H)，2.05(s，3H)，1.88(m 2H)。
实施例66
2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰2-Bromo-4-(3-methyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzonitrile的合成。(结构式I-66)
合成方法同实施例1，产率38％，熔点96-99℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.43-7.67(m，3H)，2.79(s，3H)，2.55(t，2H)，2.40(t，2H)，1.98(m 2H)。
实施例67
2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑)甲基)苯氰2-Bromo-4-(3-methyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-ylmethyl)-benzonitrile的合成。(结构式I-67)
合成方法同实施例1，产率47％，熔点95-97℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.18-7.41(m，3H)，4.99(s，2H)，2.79(s，3H)，2.55(t，2H)，2.40(t，2H)，1.95(m 2H)。
实施例68
4-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-6-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))烟碱酰胺4-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-6-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-nicotinamide的合成。(结构式I-68)
合成方法同实施例3，产率60％，油状物；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.0(s，1H)，6.9(s，1H)，3.63(t，2H)，2.48-2.65(m，10H)，2.79(s，3H)，2.47(s，2H)，2.32(s，2H)，1.11(s 6H)；FAB-MS m/z：427.3(M++1)；元素分析：计算值C 61.95，H 7.09，N 19.70；测定值C 62.01，H 7.20，N 19.97。
实施例69
4-(1-(4-羟基哌啶))-6-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))烟碱酰胺4-[4-Hydroxypiperidin-1-yl]-6-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-nicotinamide的合成。(结构式I-69)
合成方法同实施例3，产率65％，油状物；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.0(s，1H)，6.9(s，1H)，3.23(m，1H)，1.65-2.70(m，4H)，2.79(s，3H)，2.47(s，2H)，2.32(s，2H)，1.12(s 6H)；FAB-MS m/z：398.3(M++1)；元素分析：计算值C 63.46，H 6.85，N 17.62；测定值C 63.76，H 6.98，N 17.93。
实施例70
N-(4-乙酰氧环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺N-(4-Acetyloxy-cyclohexyl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide的合成。(结构式I-70)
将N-(4-羟基环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(I-56)0.1克溶于1毫升吡啶中，缓慢滴加0.5毫升醋酸酐后室温反应过夜。除去溶剂后真空干燥得产物，产率98％，熔点73-76℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.08(b，1H)，7.92-7.94(d，2H)，7.62-7.64(m，2H)，3.68(m，1H)，3.46(m，1H)，2.85(s，2H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，2.01(s，3H)，1.86(m，4H)，1.68(m，4H)，1.14(s，6H)；FAB-MS m/z：438.2(M++1)；元素分析：计算值C 68.63，H 7.14，N 14.63；测定值C 68.78，H 7.35，N 14.44。
实施例71
N-(1-(4-(2-吡啶)哌嗪)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺N-(4-Pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide的合成。(结构式I-71)
合成方法同N-(4-羟基环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺(I-56)，产率68％，熔点78-79℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.11(m，1H)，8.08(b，1H)，7.92-7.94(d，2H)，7.62-7.64(m，2H)，7.44(m，1H)，6.60-6.70(m，2H)，3.68(m，1H)，3.46(m，1H)，3.32(m，4H)，2.85(m，6H)，2.57(s，3H)，2.43(s，2H)，1.12(s，6H)；FAB-MS m/z：444.2(M++1)；元素分析：计算值C70.41，H 6.59，N 15.79；测定值C 70.70，H 6.35，N 15.49。
实施例72
2-(2-四氢呋喃)甲氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺2-[(Tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amino]-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indol-1-yl)-benzamide的合成。(结构式I-72)
合成方法同实施例3，产率42％，熔点122-124℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.68-7.67(m，3H)，6.50(s，1H)，3.98(m，1H)，3.75(t，2H)，3.19(d，2H)，2.51(s，2H)，2.32(s，2H)，2.05(s，3H)，1.81-1.85(m，4H)，1.11(s，6H)；FAB-MS m/z：396.2(M++1)；元素分析：计算值C 69.85，H，7.39，N 10.62；测定值C 69.97，H 7.56，N10.45。
实施例73
2-(2-四氢呋喃)甲氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺2-[(Tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amino]-4-(3，6，6-trimethyl-4-oxo-4，5，6，7-tetrahydro-indazol-1-yl)-benzamide的合成。(结构式I-73)
合成方法同实施例3，产率49％，熔点107-109℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.64-7.69(m，3H)，3.98(m，1H)，3.75(t，2H)，3.19(d，2H)，2.79(s，3H)，2.47(s，2H)，2.31(s，2H)，1.81-1.85(m，4H)，1.13(s，6H)；FAB-MS m/z：397.2(M++1)；元素分析：计算值C 66.64，H，7.12，N 14.13；测定值C 66.70，H 7.28，N 14.34。
对比例1
按照美国专利US6716856中实施例3制备的化合物A1。
对比例2
按照美国专利US6716856中实施例14制备的化合物A2。
三、本发明化合物在药学上可接受的盐的制备方法。
实施例74
制备实施例14的化合物2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺的盐酸盐。
取2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺0.50克溶解于70毫升乙酸乙酯中，冰浴下通入干燥的盐酸气，搅拌5-20分钟后除去溶剂得白色固体产物。
实施例75至实施例87为本发明的实施例1至实施例13的化合物的盐酸盐的制备，制备方法同实施例74。
实施例88至实施例146为本发明的实施例15至实施例73的化合物的盐酸盐的制备，制备方法同实施例74。
实施例147
制备2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺对甲苯磺酸盐。
取2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺0.50克溶解于75毫升乙酸乙酯中，冰浴下加入1-2倍当量的对甲苯磺酸，搅拌5-20分钟后除去溶剂得白色固体产物。
实施例148至实施例160为本发明的实施例1至实施例13的化合物的对甲苯磺酸盐的制备，制备方法同实施例147。
实施例161至实施例219为本发明的实施例15至实施例73的化合物的对甲苯磺酸盐的制备，制备方法同实施例147。
实施例220
制备2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺酒石酸盐。
取2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺0.55克溶解于90毫升乙酸乙酯中，冰浴下加入1-2倍当量的酒石酸，搅拌5-20分钟后除去溶剂得白色固体产物。
实施例221至实施例233为本发明的实施例1至实施例13的化合物的酒石酸盐的制备，制备方法同实施例220。
实施例234至实施例292为本发明的实施例15至实施例73的化合物的酒石酸盐的制备，制备方法同实施例220。
实施例293
制备2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺柠檬酸盐。
取2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺0.50克溶解于80毫升乙酸乙酯中，冰浴下加入1-2倍当量的柠檬酸，搅拌5-20分钟后除去溶剂得白色固体产物。
实施例294至实施例306为本发明的实施例1至实施例13的化合物的柠檬酸盐的制备，制备方法同实施例293。
实施例307至实施例365为本发明的实施例15至实施例73的化合物的柠檬酸盐的制备，制备方法同实施例293。
实施例366
制备2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺琥珀酸盐。
取2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺0.55克溶解于70毫升乙酸乙酯中，冰浴下加入1-2倍当量的琥珀酸，搅拌5-20分钟后除去溶剂得白色固体产物。
实施例367至实施例379为本发明的实施例1至实施例13的化合物的琥珀酸盐的制备，制备方法同实施例366。
实施例380至实施例438为本发明的实施例15至实施例73的化合物的琥珀酸盐的制备，制备方法同实施例366。
实施例439
制备2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺富马酸盐。
取2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺0.48克溶解于55毫升乙酸乙酯中，冰浴下加入1-2倍当量的富马酸，搅拌5-20分钟后除去溶剂得白色固体产物。
实施例440至实施例452为本发明的实施例1至实施例13的化合物的富马酸盐的制备，制备方法同实施例439。
实施例453至实施例511为本发明的实施例15至实施例73的化合物的富马酸盐的制备，制备方法同实施例439。
实施例1至实施例73、对比例1以及对比例2合成的化合物的化学结构、中文名称以及英文名称见表1
表1
应用例：抗肿瘤生物活性
以显微镜下观察细胞的形态变化结合MTT法测试了本发明的73个化合物(化合物I-01至化合物I-73，见表1)，化合物A1和化合物A2，以及阳性药物长春新碱对A549(肺癌)，MCF-7(乳腺癌)，K562(慢性血癌)，HL60(急性血癌)，HT-29(直肠癌)，HeLa(宫颈癌)，HepG2(肝癌)，PC3(前列腺癌)等细胞的毒性。
1.试验目的
测定化合物I-01至化合物I-73总共73个样品对A549，MCF-7，K562，HL60，HT-29，Hela，HepG2，PC3细胞的毒性。
2.样品的溶解
化合物I-01至化合物I-73、化合物A1以及化合物A2：分别称取上述化合物4-5mg样品，用少量的DMS0溶解，再加PBS使其浓度为4-5mg/mL。
阳性对照药长春新碱：称取5.0mg长春新碱，溶于1mL PBS终浓度为5mg/mL。
3.试验材料
细胞：A549(肺癌)，MCF-7(乳腺癌)，K562(慢性血癌)，HL60(急性血癌)，HT-29(直肠癌)，Hela(宫颈癌)，HepG2(肝癌)，PC3(前列腺癌)。
细胞生长液：含10％FBS的RPMI 1640培养液。
细胞维持液：含1％FBS的RPMI1640培养液。
阳性药物：长春新碱
4.试验方法
采用96孔板微量细胞培养法。
4.1单层细胞制备(预板)：将培养瓶中生长良好的细胞用消化液常规消化，用RPMI1640生长液制成1.58×105cell/mL的细胞悬液，加入96孔板中，每孔100μL，置37℃，5％CO2培养箱中孵育24h，生长成均匀一致的单层细胞。
4.2药物稀释：将各个样品的母液分别用细胞维持液做10倍、100倍、500倍、1000倍、5000倍、10000倍、100000倍稀释，得7个工作浓度梯度。
4.3加样：弃微孔中生长液，加入上述己稀释好的样品溶液，每孔100μL，每个浓度设3个复孔，同时设H行为正常细胞对照(加入无药细胞维持液100μL/孔)组，置37℃，5％CO2培养箱中继续培养。
4.4结果观察：每天观察细胞生长情况，连续观察48h。
4.5MTT法：48小时后，加入5％的MTT，每孔10μL，于37℃，5％CO2培养箱中继续培养，4h后，弃上清，加入10％的SDS，每孔100μL，过夜，酶标读数仪比色(λ＝570nm)，测吸光度A值并计算药物对被筛选细胞的抑制率。被筛选细胞存活率(％)＝(药物组A值/细胞对照组A值)×100％，抑制率(％)＝1-存活率。按Reed-Muench方法计算细胞的半数抑制浓度(IC50)。
5.实验结果
(1)按试验方法4测定的结果显示本发明化合物I-01至I-73和阳性对照药长春新碱对被筛选的肿瘤细胞有显著的抑制生长活性；但两者之间的效果比较有显著差异P＜0.05，说明化合物I-01至I-73的抗肿瘤细胞毒性明显高于长春新碱。结果见表2，表2为本专利化合物(I-01至I-73)对被筛选的肿瘤细胞抑制生长活性的实验数据。
(2)我们从专利US6716856中选择了它的实施例3和实施例14制备的化合物A1和化合物A2与本专利化合物I-01至化合物I-73化合物和阳性药物长春新碱进行了抗肿瘤细胞毒试验比较两者有显著差异，P＜0.01，而且与空白生理盐水组比较两者没有显著性差异，P＞0.05；说明化合物A1和化合物A2的抗肿瘤细胞活性极低，和本专利的化合物相比，几乎无活性存在。结果见表2。
表2
表2中
▲：表示空白生理盐水组与化合物A1、化合物A2比较两者没有显著性差异，P＞0.05；
**：表示化合物A1、化合物A2、空白生理盐水组与本发明化合物I-01至化合物I-73和阳性对照药长春新碱的效果比较两者有显著性差异，P＜0.01；
△：表示化合物I-01至化合物I-73与阳性对照药长春新碱效果比较两者有显著性差异，P＜0.05
实验中，所有化合物采用的都是其盐酸盐的形式。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (42)
1、一种化合物，具有下述通式(I)：
其中：
n表示0，1或2；X表示N或C-R1；Y表示N或CH；Z表示N或C-R10；
R1、R2选择下面两种组合之一：(1)R1表示H、三氟甲基或烷基；R2表示H、三氟甲基或烷基；(2)R1和R2共同形成一个芳香环或三氟甲基取代的苯环；
R3表示H或烷基，R4表示H或烷基，R5表示H或烷基，R6表示H或烷基，R7表示H或烷基，R8表示H或烷基；
R10、R11选择下面两种组合之一：(1)R10表示H、卤素、取代的氨基、哌嗪、哌啶、喹啉、4-甲基哌嗪、4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪、(4-环戊烷基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪、或4-(2-吡啶)哌嗪、3-羟基吡咯烷、4-氧-哌啶、4-羟基哌啶、3-羟基哌啶、4-氨基乙酰氧基哌啶、4-(4-吗啉)哌啶、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶、或6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，R11表示氨甲酰基、取代的氨甲酰基和氰基；(2)R10和R11共同形成吡唑或5-氨基吡唑；
R12表示H、卤素、4-羟基哌啶或4-(2-羟乙基)哌嗪。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：通式中：n表示0或1；Y、Z选择下面三种组合之一：(1)Y为N，Z为C-R10；(2)Y为CH，Z为N；(3)Y为CH，Z为C-R10；R3、R4、R7、R8表示H；R5表示H或C1-C3的烷基，R6表示H或C1-C3的烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R1、R2选择第一种组合；R1表示H或C1-C3的烷基；R2表示H、三氟甲基或C1-C3的烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：R1表示甲基或乙基，R2表示甲基或乙基；R10和R11选择第一种组合，其中的R10表示Cl或Br；R12表示Cl或Br。
5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R1、R2选择第二种组合，R1和R2共同形成的一个芳香环是苯环。
6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R10、R11选择第一种组合，R11表示取代的氨甲酰基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：R11表示的取代的氨甲酰基是N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基氨甲酰基、N-(2-(4-吗啉)乙基氨甲酰基、N-(4-羟基环己基)氨甲酰基、N-(4-乙酰氧环己基)氨甲酰基、或N-(2-(1-(4-羟基哌啶)乙基))氨甲酰基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R10、R11选择第一种组合，R10表示取代的氨基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于：R10表示的取代的氨基是烷氨基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：R10表示的烷氨基是环烷氨基、支链烷氨基或直链烷氨基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于：R10表示环己氨基、乙氨基、4-羟基环己氨基、4-氨基乙酰氧基环己氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(1-哌啶)乙氨基、2-(1-吡咯烷基)乙氨基、或(2-四氢呋喃)甲氨基。
12.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，通式中：X表示N；Y、Z选择第三种组合；R1、R2选择第一种组合，且其中的R2表示H、三氟甲基或C1-C3的烷基；R10、R11选择第一种组合；R12表示H或卤素。
13根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：R2表示甲基或乙基；R5表示甲基或乙基，R6表示甲基或乙基；R10表示Cl或Br；R12表示Cl或Br。
14.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：R11表示取代的氨甲酰基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：R11表示的取代的氨甲酰基是N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基氨甲酰基、N-(2-(4-吗啉)乙基氨甲酰基、N-(4-羟基环己基)氨甲酰基、N-(4-乙酰氧环己基)氨甲酰基、或N-(2-(1-(4-羟基哌啶)乙基))氨甲酰基。
16.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：R10表示取代的氨基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：R10表示的取代的氨基是烷氨基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于：R10表示的烷氨基是环烷氨基、支链烷氨基或直链烷氨基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：R10表示环己氨基、乙氨基、4-羟基环己氨基、4-氨基乙酰氧基环己氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(1-哌啶)乙氨基、2-(1-吡咯烷基)乙氨基、或(2-四氢呋喃)甲氨基。
20.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：R10表示哌嗪或哌啶或喹啉。
21.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：通式中：n表示0；X表示N；Y、Z选择第三种组合；R1、R2选择第一种组合，且其中的R2表示甲基；R5、R6均表示甲基；R10、R11选择第二种组合；R12表示H。
22.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：通式中：n表示0；X表示N；Y、Z选择第一种组合；R1、R2选择第一种组合，且其中的R2表示甲基；R5、R6均表示甲基；R10、R11选择第一种组合，且R10表示H，R11表示氨甲酰基；R12表示4-羟基哌啶或4-(2-羟乙基)哌嗪。
23.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，通式中：X表示C-R1；Y、Z选择第三种组合；R1、R2选择第一种组合，且R1表示H或C1-C3的烷基，R2表示H或C1-C3的烷基；R10、R11选择第一种组合。
24.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于：R1表示甲基或乙基，R2表示甲基或乙基，R5表示甲基或乙基，R6表示甲基或乙基；R10表示C1或Br；R12表示Cl或Br。
25.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于：R11表示取代的氨甲酰基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于：R11表示的取代的氨甲酰基是N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基氨甲酰基、N-(2-(4-吗啉)乙基氨甲酰基、N-(4-羟基环己基)氨甲酰基、N-(4-乙酰氧环己基)氨甲酰基、或N-(2-(1-(4-羟基哌啶)乙基))氨甲酰基。
27.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于：R10表示取代的氨基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其特征在于：R10表示的取代的氨基是烷氨基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：R10表示的烷氨基是环烷氨基、支链烷氨基或直链烷氨基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其特征在于：R10表示环己氨基、乙氨基、4-羟基环己氨基、4-氨基乙酰氧基环己氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(1-哌啶)乙氨基、2-(1-吡咯烷基)乙氨基、或(2-四氢呋喃)甲氨基。
31.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于：R10表示哌嗪或哌啶或喹啉。
32.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于：R10表示1-哌嗪、4-甲基哌嗪、4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪、(4-环戊烷基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪、或4-(2-吡啶)哌嗪、3-羟基吡咯烷、4-氧-哌啶、4-羟基哌啶、3-羟基哌啶、4-氨基乙酰氧基哌啶、4-(4-吗啉)哌啶、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶、或6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
33.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，通式中：X表示C-R1；Y、Z选择第三种组合；R1、R2选择第二种组合，且R1和R2可以共同形成的一个芳香环是苯环；R5和R6均表示甲基；R10、R11选择第一种组合，其中R11表示氨甲酰基；R12表示H。
34.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，通式中：n表示0；X表示C-R1；Y、Z选择第二种组合；R1、R2选择第一种组合，且其中的R1表示甲基，R2表示H；R5、R6均表示甲基；R10、R11选择第一种组合，且R11表示氨甲酰基；R12表示H。
35.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，通式中：n表示0；X表示C-R1；Y、Z选择第三种组合；R1、R2选择第一种组合，且其中的R1表示H，R2表示甲基；R5、R6均表示甲基；R10、R11选择第二种组合；R12表示H。
36.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：通式中：X表示N或C-R1；Y、Z选择第三种组合；即Y表示CH，Z表示C-R10；R1、R2选择第一种组合，且其中R1表示H、甲基或乙基，R2表示H、甲基或乙基；R5表示H、甲基或乙基、R6表示H、甲基或乙基；R10、R11选择第一种组合，且R10表示H、卤素、取代的氨基、哌嗪、哌啶、喹啉、4-甲基哌嗪、4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪、(4-环戊烷基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪、或4-(2-吡啶)哌嗪、3-羟基吡咯烷、4-氧-哌啶、4-羟基哌啶、3-羟基哌啶、4-氨基乙酰氧基哌啶、4-(4-吗啉)哌啶、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶、或6、7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；R11表示氨甲酰基或氰基；R12表示H、Cl或Br。
37.根据权利要求36所述的化合物，其特征在于：R10所表示的卤素是Cl或Br；R10所表示的取代的氨基是2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(1-哌啶)乙氨基、2-环丙烷氨基；R10所表示是1-哌啶、4-甲基哌嗪、(4-环戊烷基)哌嗪、4-羟基哌啶、4-(1-吡咯烷基)哌啶。
38.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述的化合物为2-氯-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯甲酰胺、2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-(1，2，3)三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-环己氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-哌啶)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1，2，3)三氮唑乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-环戊烷基)哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-环丙烷氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(1-哌啶)乙氧基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-氧-哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(4-吗啉)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(1-吡咯烷基)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-氨基乙酰氧基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-氨基乙酰氧基环己氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(1-吡咯烷基)乙氨基)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-哌嗪)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(3-羟基吡咯烷基))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(4-吗啉)哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(3-羟基哌啶))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-吡啶)哌嗪))-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(1-哌啶)-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、1-(6-(3-氨基-1H-吲唑))-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-1H-吲唑))-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-甲基哌嗪))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(1-(4-羟基哌啶))-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑))苯甲酰胺、2-环己氨基-4-(9-(2，2-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(4-羟基环己氨基)-4-(1-(6，6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(2-[1，2，3]三氮唑乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(2-(4-吗啉)乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(4-羟基环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(2-(1-(4-羟基哌啶))乙基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、5-(1-(2，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))吡啶-2-甲酰胺、2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-溴-4-(1-(4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯氰、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚)甲基)苯氰、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯氰、2-溴-4-(1-(3-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑)甲基)苯氰、4-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪))-6-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))烟碱酰胺、4-(1-(4-羟基哌啶))-6-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))烟碱酰胺、N-(4-乙酰氧环己基)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、N-(1-(4-(2-吡啶)哌嗪)-4-(1-(3，6，6)三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺、2-(2-四氢呋喃)甲氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚))苯甲酰胺、或2-(2-四氢呋喃)甲氨基-4-(1-(3，6，6-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢吲唑))苯甲酰胺。
39.一种权利要求1至38之一所述的化合物在药学上可接受的盐。
40.根据权利要求39所述的化合物在药学上可接受的盐，其特征在于：所述的盐为硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苯乙醇酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、乳酸盐、硝酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐或碳酸盐。
41.权利要求38所述的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
42.权利要求40所述的化合物在药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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