CN116444438B - 一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、使用方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域(IPC分类号为A61P31/22)，尤其涉及一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、使用方法和应用，所述化合物的结构式为本发明通过实验确定了JD‑10具有较好的抑制单纯疱疹病毒活性作用，且活性优于上市药物阿昔洛韦。由于JD‑10的抗病毒机制不同于阿昔洛韦，对于阿昔洛韦耐药病毒株也具有良好活性，这为开发抗耐药病毒株的药物提供了基础，具有良好的研究开发前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域(IPC分类号为A61P31/22)，尤其涉及一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、使用方法和应用。
背景技术
单纯疱疹病毒感染，也称为疱疹，是一种全球常见的传染病，分为I型单纯疱疹病毒和Ⅱ型单纯疱疹病毒。单纯疱疹病毒I型(herpes simplex type 1virus,HSV-1)是一种嗜神经双链DNA病毒，是人类最常见的病原体之一。单纯疱疹病毒I型易感于上皮组织，可以在上皮细胞中大量复制，发生裂解感染，随后可进入神经末梢并沿轴突逆行至神经元胞体，潜伏在周围神经系统(PNS)的神经元中，建立长期的潜伏感染。单纯疱疹病毒I型感染非常普遍，全球50岁以下的人群中感染单纯疱疹病毒I型的比例大约67％。单纯疱疹病毒I型感染可以引起广泛的临床表现：从轻微的口腔，皮肤疱疹，到严重的疱疹性角膜炎以及死亡率极高的疱疹性脑炎。
目前常用于治疗单纯疱疹病毒I型感染的药物主要为阿昔洛韦(ACV)及其衍生物，如泛昔洛韦和伐昔洛韦等，是一种合成的嘌呤核苷类似物，化学式为C8H11N5O3。阿昔洛韦是第一个特异性抗疱疹病毒的开环核苷类药物，在人体组织中具有高度的选择性，通过竞争性抑制并降低病毒DNA聚合酶活性以及结合到病毒DNA进而终止DNA链的增殖来发挥干扰病毒DNA合成的作用，不影响正常组织细胞及代谢功能，其治疗作用比抗病毒传统药物典苷强10多倍，主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染，是治疗HSV脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷，还可用于带状疱疹、EB病毒、免疫缺陷者并发水痘等感染。
然而，阿昔洛韦也存在很多缺陷，比如口服生物利用度低，吸收慢，每天服用的次数多达5次，长期使用阿昔洛韦等药物更会导致耐药病毒株的出现，尤其对于免疫功能低下的患者更容易出现此种情况，此外，阿昔洛韦在2017年10月27日世界卫生组织国际癌症研究机构公布的3类致癌物清单中。
因此，开发新型抗单纯疱疹病毒I型感染的药物具有重要临床意义。
发明内容
本发明的第一个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物，所述化合物具有式Ⅰ的结构式，
在一些实施方式中，所述制备方法包括：将式Ⅱ的化合物与金刚烷醇反应制得，
所述制备方法的反应式如下：
进一步的，所述制备方法包括如下步骤：
S1.将5,5-二甲基-1,3-环己二酮溶于乙酸乙酯中，然后加入Et3N、DMAP和乙酰氯进行反应，有机层用饱和盐水洗涤，沙芯漏斗过滤，减压提取溶剂，得到黄色油状物，记为中间体2。
S2.在室温下将2,4-二氟苯腈加入到乙醇中，然后加入水合肼进行反应，将反应溶液倒入到冰水中，析出白色固体，重结晶后得到白色固体产物，记为中间体4。
S3.将中间体2和中间体4、冰醋酸和乙醇加入圆底烧瓶中进行反应，反应完毕后析出固体，将固体过滤、冷却、清洗过滤，得到红色的结晶固体。浓缩母液，重结晶后得到红棕色固体产物，记为5a。
S4.取5a、金刚烷醇、DMA、DMSO于圆底烧瓶中进行反应，冷却后将反应液倒入冰水中，抽滤固体、干燥，重结晶得到类白色固体产物，记为10a。
S5.将中间体10a、KOH、DMSO加入圆底烧瓶中，冰浴，滴加H2O2进行反应，反应液倒入到冰水中，搅拌，抽滤固体、干燥，重结晶得到白色固体产物，记为JD-10。
在一些实施方式中，所述金刚烷醇包括反式4-氨基-1-金刚烷醇、顺式-4-氨基-1-金刚烷醇、2-丙基-2-金刚烷醇、2-丁基-2-金刚烷醇、2-乙基-2-金刚烷醇、3-乙基-1-金刚烷醇、(5R,7S)-2-氨基-1-金刚烷醇、2-苯基-2-金刚烷醇、2-异丙基-2-金刚烷醇、2-乙基-1,3-二甲基-2-金刚烷醇、1-苯基-2-金刚烷醇、1-(4-甲氧基苯基)-2-金刚烷醇、2-金刚烷醇、3-甲基-1-金刚烷醇、3-氨基-1-金刚烷醇、2-甲基-2-金刚烷醇、3,5-二甲基-1-金刚烷醇、1-金刚烷醇、1-乙酰氨基-3-金刚烷醇中的至少一种。
进一步优选的，所述金刚烷醇为反式4-氨基-1-金刚烷醇，CAS号：62058-03-1。
进一步的，所述制备方法包括如下步骤：
S1.将5,5-二甲基-1,3-环己二酮(10.00g，71.34mmol)溶于25mL乙酸乙酯中，然后加入Et3N(21.66g，214.05mmol)、DMAP(4.36g，35.69mmol)和乙酰氯，在室温(25℃)下让反应进行12小时后，有机层用饱和盐水洗涤，用沙芯漏斗过滤，减压提取溶剂，得到黄色油状物12.58g，产率96.78％，记为中间体2。
S2.在室温(25℃)下将2,4-二氟苯腈(10.00g，71.89mmol)加入到20mL的乙醇中，然后加入80％的水合肼(4.10g，81.96mmol)。90℃回流反应5小时。之后，将反应溶液倒入到冰水中，析出白色固体。用乙醇：水(质量比8:1)进行重结晶，得到白色固体产物5.99g，产率55.14％，记为中间体4。
S3.将中间体2(6.03g，33.08mmol)和中间体4(5.00g，33.08mmol)、冰醋酸(2.98g，49.62mmol)和乙醇(20mL)加入250mL圆底烧瓶中，在80℃下反应12小时。反应完毕后析出固体，将固体过滤并冷却至室温(25℃)，之后用石油醚浸泡清洗过滤，得到红色的结晶固体。浓缩母液，用乙醇重结晶两次，得到红棕色固体产物，合计得到产物9.15g，产率92.99％，记为5a。
S4.取5a(0.5g，1.68mmol)、反式4-氨基-1-金刚烷醇(0.84g，5.02mmol)、DMAP(0.41g，3.36mmol)、DMSO(10mL)于100mL圆底烧瓶中，100℃回流反应过夜，冷却至室温(25℃)，将反应液倒入冰水中，抽滤固体、干燥，用甲醇重结晶得到类白色固体产物0.74g，产率92.5％，记为10a。
S5.将中间体10a(0.5g，1.05mmol)、KOH(0.06g，1.07mmol)、DMSO(10mL)加入125mL圆底烧瓶中，冰浴，滴加30％的H2O2(0.11g，3.23mmol)，室温(25℃)条件下反应3h，倒入到冰水中，搅拌，抽滤固体、干燥，甲醇重结晶得到白色固体产物0.46g，产率93.8％，记为JD-10。
本发明第二个方面提供了一种治疗单纯疱疹病毒的药物组合物，所述药物组合物的活性成分包括所述的化合物或其药物可接受盐。
在一些实施方式中，所述药物组合物为口服剂、外用制剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂或乳剂。
本发明第三个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物或药物组合物在制备抗单纯疱疹病毒的药物中的应用。
本发明第四个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物或药物组合物在制备抑制单纯疱疹病毒进入靶细胞的药物中的应用。
本发明第五个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物或药物组合物在抑制单纯疱疹病毒DNA聚合酶相关基因表达中的应用。
本发明第六个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物或药物组合物在抑制单纯疱疹病毒早期阶段感染中的应用。
在一些实施方式中，所述单纯疱疹病毒为单纯疱疹病毒I型和/或阿昔洛韦耐药病毒株。
本发明第七个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物或药物组合物的使用方法，所述苯甲酰胺类化合物的使用浓度为0.01μM～100μM。
在一些实施方式中，所述使用浓度为0.5μM～1μM。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过实验确定了JD-10能够显著抑制单纯疱疹病毒活性作用，且活性优于上市药物阿昔洛韦。所述JD-10在单纯疱疹病毒I型感染后的早期阶段发挥作用，可能通过下调病毒DNA复制相关基因的表达抑制病毒的感染。由于JD-10的抗病毒机制不同于阿昔洛韦，对于阿昔洛韦耐药病毒株也具有良好活性，这为开发抗耐药病毒株的药物提供了基础，具有良好的研究开发前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1-2为本发明制备的苯甲酰胺类化合物JD-10和阿昔洛韦对单纯疱疹病毒I型抑制作用的空斑实验结果图；
图3为本发明制备的苯甲酰胺类化合物JD-10和阿昔洛韦对单纯疱疹病毒I型的基因组DNA拷贝数抑制作用的结果图；
图4-6为本发明制备的苯甲酰胺类化合物JD-10对阿昔洛韦耐药病毒株抑制作用的空斑实验结果图；
图7为本发明制备的苯甲酰胺类化合物JD-10不同作用时间下对单纯疱疹病毒I型的抑制作用的结果图；
图8-9为本发明制备的苯甲酰胺类化合物JD-10对病毒的DNA复制相关基因表达的抑制作用的结果图。
图10为实例1中所获中间体10a的核磁共振碳谱。
图11为实例1中所获中间体10a的核磁共振氢谱。
图12为实例1中制备的苯甲酰胺类化合物(JD-10)的核磁共振碳谱。
图13为实例1中制备的苯甲酰胺类化合物(JD-10)的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
如没有特殊说明，本发明的试剂均为分析纯。
实施例1
本实施例提供了一种苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.将5,5-二甲基-1,3-环己二酮(10.00g，71.34mmol)溶于25mL乙酸乙酯中，然后加入Et3N(21.66g，214.05mmol)、DMAP(4.36g，35.69mmol)和乙酰氯，在室温(25℃)下让反应进行12小时后，有机层用饱和盐水洗涤，用沙芯漏斗过滤，减压提取溶剂，得到黄色油状物12.58g，产率96.78％，记为中间体2。
S2.在室温(25℃)下将2,4-二氟苯腈(10.00g，71.89mmol)加入到20mL的乙醇中，然后加入80％的水合肼(4.10g，81.96mmol)。90℃回流反应5小时。之后，将反应溶液倒入到冰水中，析出白色固体。用乙醇：水(质量比8:1)进行重结晶，得到白色固体产物5.99g，产率55.14％，记为中间体4。
S3.将中间体2(6.03g，33.08mmol)和中间体4(5.00g，33.08mmol)、冰醋酸(2.98g，49.62mmol)和乙醇(20mL)加入250mL圆底烧瓶中，在80℃下反应12小时。反应完毕后析出固体，将固体过滤并冷却至室温(25℃)，之后用石油醚浸泡清洗过滤，得到红色的结晶固体。浓缩母液，用乙醇重结晶两次，得到红棕色固体产物，合计得到产物9.15g，产率92.99％，记为5a。
S4.取5a(0.5g，1.68mmol)、反式4-氨基-1-金刚烷醇(0.84g，5.02mmol)、DMAP(0.41g，3.36mmol)、DMSO(10mL)于100mL圆底烧瓶中，100℃回流反应过夜，冷却至室温(25℃)，将反应液倒入冰水中，抽滤固体、干燥，用甲醇重结晶得到类白色固体产物0.74g，产率92.5％，记为10a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.2Hz,1H),6.84–6.68(m,2H),5.00(d,J＝6.5Hz,1H),3.69(s,1H),2.81(s,2H),2.54(s,3H),2.41(s,2H),2.27(s,2H),2.21(s,1H),1.89(d,J＝13.4Hz,6H),1.82(d,J＝11.6Hz,3H),1.69(s,2H),1.56(d,J＝12.8Hz,3H),1.12(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.32,150.52,150.02,149.07,143.59,133.81,117.68,117.22,110.72,105.72,95.06,77.25,67.46,55.50,52.29,45.23,44.23(2C),37.82,35.89,33.22(2C),30.14(2C),29.46,28.43(2C),13.43。
S5.将中间体10a(0.5g，1.05mmol)、KOH(0.06g，1.07mmol)、DMSO(10mL)加入125mL圆底烧瓶中，冰浴，滴加30％的H2O2(0.11g，3.23mmol)，室温(25℃)条件下反应3h，倒入到冰水中，搅拌，抽滤固体、干燥，甲醇重结晶得到白色固体产物0.46g，产率93.8％，记为JD-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.76–6.58(m,2H),5.74(s,2H),3.64(d,J＝4.7Hz,1H),2.81(s,2H),2.55(s,3H),2.40(s,2H),2.26(s,2H),2.18(s,1H),1.97(d,J＝13.2Hz,2H),1.87(dd,J＝26.4,11.6Hz,4H),1.79(s,2H),1.68(s,5H),1.50(d,J＝12.0Hz,3H),1.11(s,6H),0.84(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.45,171.41,150.27,150.11,148.96,142.91,129.73,117.31,111.64,108.69,106.51,77.24,67.73,55.17,52.35,45.43,44.40(2C),37.77,35.83,33.37(2C),30.38(2C),29.68,28.44(2C),13.45。
实施例2
检测实施例1制备的JD-10在体外水平对单纯疱疹病毒的抑制作用。
1.实验方法
1.1空斑减数实验检测JD-10对病毒的抑制作用
将Vero细胞以3×105的密度接种于24孔板中，分为空白对照组(Cell)，病毒对照组(HSV 1)，阿昔洛韦(ACV)处理病毒组(0.25μM～1μM)和JD-10处理病毒组(0.25μM～1μM)，将其置于5％CO2、37℃细胞培养箱中培养过夜，待细胞呈现密布单层后，感染HSV-1同时加入不同浓度(0.25μM～1μM)的阿昔洛韦或JD-10，放于培养箱中培养2h后将培养基替换为含有相同浓度的JD-10或阿昔洛韦的1％甲基纤维素的维持培养基。培养箱孵育72h后，用4％多聚甲醛固定细胞单层30分钟，然后用1％结晶紫染色30分钟。用水冲洗后统计空斑数，计算空斑抑制率。
空斑抑制率(％)＝(病毒对照组空斑数-加药组空斑数)/病毒对照组空斑数×100％。
1.2JD-10对单纯疱疹病毒I型的基因组DNA拷贝数抑制作用
将4×105密度的Vero细胞接种于6孔板中，分为空白对照组(Cell)，病毒对照组(HSV 1)，阿昔洛韦(ACV)处理病毒组(0.25μM～1μM)和JD-10处理病毒组(0.25μM～1μM)，将其置于5％CO2、37℃细胞培养箱中培养过夜。第二天感染单纯疱疹病毒I型(MOI＝1)同时添加不同浓度的JD-10或阿昔洛韦孵育，待药物和病毒共处理24h后，放于负八十冰箱反复冻融三次，提取病毒DNA，检测JD-10或阿昔洛韦对病毒基因组DNA拷贝数的影响。
2.实验结果
2.1空斑减数实验检测JD-10对病毒的抑制作用
图1-2结果表明，与病毒组相比，0.25μM～1μM的JD-10以及阿昔洛韦处理后单纯疱疹病毒I型的空斑数明显减少，对空斑的统计结果表明JD-10以及阿昔洛韦均具有抑制单纯疱疹病毒I型感染的活性，且相同浓度条件下JD-10的活性优于阿昔洛韦。
2.2JD-10对单纯疱疹病毒I型的基因组DNA拷贝数抑制作用
由图3结果可知，与病毒组相比，0.25μM～1μM的JD-10以及阿昔洛韦处理后单纯疱疹病毒I型的DNA拷贝数明显减少，且JD-10的活性优于阿昔洛韦。
实施例3
检测实施例1制备的JD-10对阿昔洛韦耐药病毒株的抑制作用。
1.实验方法
将Vero细胞以3×105的密度接种于24孔板中，分为空白对照组(Cell)，病毒对照组(HSV 1/Blue和HSV-1/153)，阿昔洛韦(ACV)处理病毒组(0.5μM～1μM)和JD-10处理病毒组(0.5μM～1μM)，将其置于5％CO2、37℃细胞培养箱中培养过夜，待细胞呈现密布单层后，感染单纯疱疹病毒I型耐药病毒株(HSV-1/blue和HSV-1/153)同时加入不同浓度(0.5μM～1μM)的阿昔洛韦或JD-10，放于培养箱中培养2h后将培养基替换为含有相同浓度的JD-10或阿昔洛韦的1％甲基纤维素的维持培养基。培养箱孵育72h后，用4％多聚甲醛固定细胞单层30分钟，然后用1％结晶紫染色30分钟。用水冲洗后统计空斑数，计算空斑抑制率。
空斑抑制率(％)＝(病毒对照组空斑数-加药组空斑数)/病毒对照组空斑数×100％。
2.实验结果
图4-6结果表明，与病毒组以及阿昔洛韦处理病毒组相比，0.5μM～1μM的JD-10处理后单纯疱疹病毒I型耐药病毒株(HSV-1/blue和HSV-1/153)的空斑数明显减少，对空斑的统计结果表明JD-10具有抑制阿昔洛韦耐药株感染的活性。
实施例4
检测实施例1制备的JD-10作用不同时间下对HSV 1病毒的抑制作用。
1.实验方法
将4×105密度的Vero细胞接种于6孔板中，将其置于5％CO2、37℃细胞培养箱中培养过夜。第二天感染单纯疱疹病毒I型(MOI＝1)，在感染0、3、6、9或12h后加入JD-10(0.5μM)处理，在病毒感染24h后，收集细胞蛋白，通过Western blot检测病毒蛋白的表达。
2.实验结果
结果如图7所示，JD-10在Vero细胞中0～6小时对病毒蛋白的抑制作用最强，在感染6h后再用JD-10处理发现其抑制作用不太明显。这表明，JD-10主要抑制单纯疱疹病毒I型的早期感染。
实施例5
检测实施例1制备的JD-10对病毒的DNA复制相关基因表达的抑制作用。
1.实验方法
将3.5×105密度的Vero细胞接种于6孔板中，分为病毒对照组(HSV 1)和JD-10处理病毒组(0.5μM)，将其置于5％CO2、37℃细胞培养箱中培养过夜后感染纯疱疹病毒I型(MOI＝1)，同时加入0.5μM的JD-10，待药物和病毒共同处理2，4，6h后，提取细胞RNA，检测JD-10对病毒DNA复制相关基因表达的影响。
2.实验结果
图8-9结果显示，JD-10在4h能够特异性下调单纯疱疹病毒I型的DNA聚合酶相关基因UL30和UL42的表达。这表明，JD-10可能通过下调病毒DNA复制相关基因的表达抑制病毒的感染。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ⅰ的结构式，
2.一种根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应式如下：
3.一种治疗单纯疱疹病毒的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分包括权利要求1所述的化合物或其药物可接受盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服剂、外用制剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂或乳剂。
5.一种根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备抗单纯疱疹病毒的药物中的应用。
6.一种根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备抑制单纯疱疹病毒进入靶细胞的药物中的应用。
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