CN113121370A - 十六烷氨丁三醇化合物、合成方法及其在抗肿瘤、抗真菌方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种十六烷氨丁三醇化合物，该化合物包括如下结构：
并提供了其合成方法，及其在抗肿瘤、抗真菌方面的应用。本发明填补了十六烷氨丁三醇及其盐类的空白，同时也填补了十六烷氨丁三醇类化合物的合成工艺及其在抗肿瘤、抗真菌方面应用的空白。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及十六烷氨丁三醇化合物、合成方法及其在抗肿瘤、抗真菌方面的应用。
背景技术
近年来，我国癌症发病率和死亡率居高不下，仍然是威胁人类健康的重大疾病。而肿瘤发病率的不断高涨亦使抗肿瘤药物市场明显增速。肿瘤药物市场近五年内平均增长率超过15％，明显高于总体医药市场增长速度。在新药专项支持的十大治疗领域中，抗肿瘤药物所占份额最大。改善恶性肿瘤治疗效果，仍需要加大创新药物研发。虽然在预计的上市新药中，抗肿瘤药物将占有约三分之一的比重，但由于肿瘤治疗的特殊性，包括复发、耐药等问题，仍需要加大力度开发多种抗癌机制的新药，以满足肿瘤治疗的个体化需求。
相比之下，抗真菌药物的发展就相对缓慢。真菌感染是临床主要的感染性疾病之一，其分为浅表性真菌病和侵袭性真菌病。其中侵袭性真菌病近几十年来发病率与病死率均呈逐年上升趋势。目前，临床可选用治疗真菌感染的药物种类并不多，主要有多烯类、吡咯类、棘白菌素类和5-氟胞嘧啶(5-FC)等。多烯类、吡咯类抗真菌药往往具有一定的肝肾毒性以及其他不良反应。5-氟胞嘧啶易出现真菌耐药，一般不单独使用。棘白菌素类是相对较新的强效抗真菌药，其代表药物有卡泊芬净、米卡芬净等。由于临床抗真菌药物可选种类和数量的不足，致真菌耐药情况亦越趋严重，甚至已经多次出现有“超级真菌”对卡泊芬净、米卡芬净等抗真菌最后防线药物都出现耐药的现象，严重威胁着患者生命健康安全。因此，尽快寻找更多更好的新型抗真菌药物，有效克服真菌耐药问题是当前科技工作者迫切需要解决的重要任务。综上所述，开发抗肿瘤、抗真菌药物是目前开发新药的热点领域。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供十六烷氨丁三醇，填补了十六烷氨丁三醇这一物质的空白，同时也填补了十六烷氨丁三醇合成工艺及其在抗肿瘤、抗真菌方面应用的空白。
为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：
十六烷氨丁三醇化合物，所述化合物为十六烷基氨丁三醇或十二烷基氨丁三醇盐，且所述化合物包括结构如下：
所述十六烷氨丁三醇的合成方法，以三(羟甲基)甲胺和正十六烷基溴为原材料，经油浴回流反应制得。
所述合成方法的具体步骤包括：步骤1，将三(羟甲基)甲胺和正十六烷基溴溶于无水乙醇中，并搅拌均匀；步骤2，将碳酸钠加入至步骤1的溶液中，并油浴搅拌回流20h，然后冷却至室温，并加水搅拌，过滤得到粗品。
所述油浴的温度为80℃。
所述合成方法还包括步骤3，将粗品纯化。进一步的，所述纯化采用甲基叔丁基醚和盐酸洗涤，过滤得到白色固体，即2-(十六烷基氨基)-2-(羟甲基) 丙烷-1,3-二醇盐酸盐。所述盐酸为1M HCl。
所述十六烷基氨丁三醇盐采用十六烷基氨丁三醇与酸反应制得。
所述十六烷基氨丁三醇化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述十六烷基氨丁三醇化合物在制备抗真菌药物中的应用。
从以上描述可以看出，本发明具备以下优点：
1.本发明填补了十六烷氨丁三醇及其盐类的空白，同时也填补了十六烷氨丁三醇化合物工艺的空白。
2.本发明利用溴化物与甲胺在无水乙醇体系中形成反应，并利用碳酸钠的作用下形成回流体系，达到氨丁三醇的长链取代。
3.本发明提供的十六烷基氨丁三醇具有较强的抗肿瘤、抗真菌的生物活性。
4.本发明提供的十六烷基氨丁三醇可用于抗真菌领域和抗肿瘤领域
附图说明
图1是本发明实施例中的十六烷基氨丁三醇盐酸盐的核磁图；
图2是十六烷基氨丁三醇盐酸盐的ESI电喷雾质谱分析图谱。
图3是十六烷基氨丁三醇对胃癌细胞HGC-27的抑制曲线图。
图4是本发明实施例中的十六烷基氨丁三醇的核磁图。
具体实施方式
结合图1-3，详细说明本发明的一个具体实施例，但不对本发明的权利要求做任何限定。
实施例1
十六烷氨丁三醇盐酸盐
合成方法：
将5g三(羟甲基)甲胺(41.3mmol)和10g正十六烷基溴溶解在33mL的乙醇中，然后加入7.0g碳酸钠(66mmol)，然后油浴加热至80℃搅拌回流20h，冷却至室温后倒入170mL水搅拌均匀，过滤后得到十六烷氨丁三醇粗品。
将十六烷氨丁三醇粗品分别加入至甲基叔丁基醚和1M HCl洗涤，过滤后得到白色固体—2-(十六烷基氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐6.6g，产量为57％。
十六烷氨丁三醇的结构：
产物的核磁如图1，通过氢谱分析的得出:0.838位置应该为-CH3上的3个氢离子,1-1.5位置应该是十六烷基直链上的28个氢离子；3.325-3.487位置应该是连接羟基的-CH2-上的氢离子；5.05是羟基上的氢离子。从上述的氢谱分析，氢离子的分布与十六烷基氨丁三醇的氢离子分布相同。
图2中是ESI电喷雾质谱的分析图谱，从离子碎片的判断，也可以确定产品为十六烷基氨丁三醇。
性能检测
1.十六烷基氨丁三醇盐酸盐的抗肿瘤性能测试:
测试方法:取对数生长期细胞按每孔3000个细胞/100μL密度接种于96孔板，待细胞贴壁后，加入100μL不同浓度的待测化合物，取6-8个浓度梯度。每组设五个平行孔，设置对照组。化合物和肿瘤细胞共孵育72小时后，每孔加 10μL CCK-8溶液。在细胞培养箱中孵育1-2小时后，用酶联免疫检测仪测定每孔吸光度(OD值)，计算抑制率：抑制率(IR％)＝(1-TOD/COD)x100％，TOD：给药组OD均值；COD：溶剂对照组OD均值。以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)。
实验结果如下所示：
其中，十六烷基氨丁三醇盐酸盐对胃癌细胞HGC-27的抑制情况如图3所示，抑制效果在化合物浓度对数值(nM)达到3时急速上升，直至达到100％。
图3配合上表表明，十六烷基氨丁三醇盐酸盐达到一定浓度后能够起到较强的抗肿瘤细胞增殖作用。
2.十六烷基氨丁三醇盐酸盐的抗真菌性能测试:
测试方法:将十六烷氨丁三醇盐酸盐溶液，用RPMI1640液体培养基进行对半稀释成100μg/ml、50μg/ml、25μg/ml、12.5μg/ml、6.25μg/ml五个浓度梯度，取100μl分别置96孔板中备用。取下表2中标准真菌株及临床耐药性真菌株为实验菌。实验菌先活化，30℃培养48小时，用无菌生理盐水配成菌悬液，用血球计数板计数并调整浓度，使取适量菌液加入10ml RPMI1640液体培养基中其最终工作浓度为：0.5～2.5×103cfμ/ml。在前述制备的包被有十六烷氨丁三醇化合物的96孔板中每孔加入100μl的菌液。每菌株每个浓度梯度化合物各设2个平行孔。同步设置空白培养基及空白培养基+菌液为对照，放置培养箱孵育35℃，24h，观察实验结果如下表所示：
该数据显示十六烷基氨丁三醇盐酸盐具有良好的抗真菌效果。
实施例2
十六烷基氨丁三醇
制备方法：
将5g三(羟甲基)甲胺(41.3mmol)和10g正十六烷基溴溶解在33mL的乙醇中，然后加入7.0g碳酸钠(66mmol)，然后油浴加热至80℃搅拌回流20h，冷却至室温后倒入170mL水搅拌均匀，过滤后得到十六烷氨丁三醇粗品。将十六烷氨丁三醇粗品分别加入至甲基叔丁基醚和1M HCl洗涤，过滤后得到白色固体—2-(十六烷基氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐。将该十六烷氨丁三醇盐酸盐用水溶解，加入碳酸氢钠溶液碱化重结晶过滤水洗即得十六烷氨丁三醇纯品。产物的核磁如图4。
十六烷氨丁三醇盐酸盐的结构：
性能检测
1.十六烷基氨丁三醇盐酸盐的抗肿瘤性能测试:
测试方法:取对数生长期肿瘤细胞按每孔3000个细胞/100μL密度接种于96 孔板，待细胞贴壁后，加入100μL不同浓度的待测化合物，取6-8个浓度梯度。每组设五个平行孔，设置对照组。化合物和肿瘤细胞共孵育72小时后，每孔加 10μL CCK-8溶液。在细胞培养箱中孵育1-2小时后，用酶联免疫检测仪测定每孔吸光度(OD值)，计算抑制率：抑制率(IR％)＝(1-TOD/COD)x100％，TOD：给药组OD均值；COD：溶剂对照组OD均值。以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)。
实验结果如下所示：
2.十六烷基氨丁三醇盐酸盐的抗真菌性能测试:
测试方法:将十六烷氨丁三醇溶液，用RPMI1640液体培养基进行对半稀释成1001g/ml、50 1g/ml、25 1g/ml、12.5 1g/ml、6.25 1g/ml五个浓度梯度，取1001l分别置96孔板中备用。取下表2中标准真菌株及临床耐药性真菌株为实验菌。实验菌先活化，30℃培养48小时，用无菌生理盐水配成菌悬液，用血球计数板计数并调整浓度，使取适量菌液加入10mlRPMI1640液体培养基中其最终工作浓度为：0.5～2.5×103cf/ml。在前述制备的包被有十六烷氨丁三醇化合物的96孔板中每孔加入100 1l的菌液。每菌株每个浓度梯度化合物各设2个平行孔。同步设置空白培养基及空白培养基+菌液为对照，放置培养箱孵育35℃，24h，观察实验结果如下表所示：
实施例3
十六烷基氨丁三醇磷酸盐
制备方法：
取1.5g十六烷氨丁三醇纯品与10mol/L磷酸0.5g混合，待充分反应后，除去溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得白色固体1.2g，收率62％。
十六烷氨丁三醇磷酸盐的结构：
1.十六烷基氨丁三醇磷酸盐的抗肿瘤性能测试:
测试方法:取对数生长期细胞按每孔3000个细胞/100μL密度接种于96孔板，待细胞贴壁后，加入100μL不同浓度的待测化合物，取6-8个浓度梯度。每组设五个平行孔，设置对照组。化合物和肿瘤细胞共孵育72小时后，每孔加10μL CCK-8溶液。在细胞培养箱中孵育1-2小时后，用酶联免疫检测仪测定每孔吸光度(OD值)，计算抑制率：抑制率(IR％)＝(1-TOD/COD)x100％，TOD：给药组OD均值；COD：溶剂对照组OD均值。以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)。
实验结果如下所示：
2.十六烷基氨丁三醇磷酸盐的抗真菌性能测试:
测试方法:将十六烷氨丁三醇磷酸盐溶液，用RPMI1640液体培养基进行对半稀释成100μg/ml、50μg/ml、25μg/ml、12.5μg/ml、6.25μg/ml五个浓度梯度，取100μl分别置96孔板中备用。取下表2中标准真菌株及临床耐药性真菌株为实验菌。实验菌先活化，30℃培养48小时，用无菌生理盐水配成菌悬液，用血球计数板计数并调整浓度，使取适量菌液加入10ml RPMI1640液体培养基中其最终工作浓度为：0.5～2.5×103cfμ/ml。在前述制备的包被有十六烷氨丁三醇磷酸盐化合物的96孔板中每孔加入100μl的菌液。每菌株每个浓度梯度化合物各设 2个平行孔。同步设置空白培养基及空白培养基+菌液为对照，放置培养箱孵育 35℃，24h，观察实验结果如下表所示：
该数据显示十六烷基氨丁三醇磷酸盐具有较好的抗真菌效果。
实施例4
十六烷基氨丁三醇苯磺酸盐
制备方法：
取1.5g十六烷氨丁三醇纯品溶于80mL乙醇，待溶解后，室温搅拌下加入0.85g苯磺酸一水合物，加热回流1h。冷却，析出固体，过滤，充分烘干后得到白色固体2.1g，收率92％。
十六烷氨丁三醇磷酸盐的结构：
性能检测
1.十六烷基氨丁三醇苯磺酸盐的抗肿瘤性能测试:
测试方法:取对数生长期细胞按每孔3000个细胞/100μL密度接种于96孔板，待细胞贴壁后，加入100μL不同浓度的待测化合物，取6-8个浓度梯度。每组设五个平行孔，设置对照组。化合物和肿瘤细胞共孵育72小时后，每孔加 10μL CCK-8溶液。在细胞培养箱中孵育1-2小时后，用酶联免疫检测仪测定每孔吸光度(OD值)，计算抑制率：抑制率(IR％)＝(1-TOD/COD)x100％，TOD：给药组OD均值；COD：溶剂对照组OD均值。以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)。
实验结果如下所示：
2.十六烷基氨丁三醇苯磺酸盐的抗真菌性能测试:
测试方法:将十六烷氨丁三醇苯磺酸盐溶液，用RPMI 1640液体培养基进行对半稀释成100 1g/ml、50 1g/ml、25 1g/ml、12.5 1g/ml、6.25 1g/ml五个浓度梯度，取1001l分别置96孔板中备用。取下表2中标准真菌株及临床耐药性真菌株为实验菌。实验菌先活化，30℃培养48小时，用无菌生理盐水配成菌悬液，用血球计数板计数并调整浓度，使取适量菌液加入10ml RPMI1640液体培养基中其最终工作浓度为：0.5～2.5×103cf/ml。在前述制备的包被有十六烷氨丁三醇苯磺酸盐化合物的96孔板中每孔加入100 1l的菌液。每菌株每个浓度梯度化合物各设2个平行孔。同步设置空白培养基及空白培养基+菌液为对照，放置培养箱孵育35℃，24h，观察实验结果如下表所示：
该数据显示十六烷基氨丁三醇苯磺酸盐具有较好的抗真菌效果。
可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案。本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.十六烷氨丁三醇化合物，其特征在于，所述化合物为十六烷基氨丁三醇或十二烷基氨丁三醇盐，且所述化合物包括结构如下：
2.根据权利要求1所述的十六烷氨丁三醇化合物，其特征在于：所述十六烷氨丁三醇的合成方法，以三(羟甲基)甲胺和正十六烷基溴为原材料，经油浴回流反应制得。
3.根据权利要求2所述的十六烷氨丁三醇化合物，其特征在于：所述合成方法的具体步骤包括：步骤1，将三(羟甲基)甲胺和正十六烷基溴溶于无水乙醇中，并搅拌均匀；步骤2，将碳酸钠加入至步骤1的溶液中，并油浴搅拌回流20h，然后冷却至室温，并加水搅拌，过滤得到粗品。
4.根据权利要求3所述的十六烷氨丁三醇化合物，其特征在于：所述油浴的温度为80℃。
5.根据权利要求3所述的十六烷氨丁三醇化合物，其特征在于：所述合成方法还包括步骤3，将粗品纯化。
6.根据权利要求5所述的十六烷氨丁三醇化合物，其特征在于：所述纯化采用甲基叔丁基醚和盐酸洗涤，过滤得到白色固体，即2-(十六烷基氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐。
7.根据权利要求6所述的十六烷氨丁三醇化合物，其特征在于：所述盐酸为1M HCl。
8.根据权利要求1所述的十六烷氨丁三醇化合物，其特征在于：所述十六烷基氨丁三醇盐为十六烷基氨丁三醇与酸反应制得。
9.根据权利要求1-8中任一一项所述的十六烷基氨丁三醇化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求1-8中任一一项所述的十六烷基氨丁三醇化合物在抗真菌药物中的应用。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2885441A (en) * | 1956-09-17 | 1959-05-05 | Sterling Drug Inc | N-monoalkyl- and n, n-dialkyl-n-[tris(hydroxymethyl) methyl]amines and preparation thereof |
| US3324043A (en) * | 1964-10-19 | 1967-06-06 | Sterling Drug Inc | Anti-oxidant compositions and process |
| US20110028719A1 (en) * | 2006-05-19 | 2011-02-03 | Jacek Slon-Usakiewicz | Screening methods for amyloid beta modulators |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2885441A (en) * | 1956-09-17 | 1959-05-05 | Sterling Drug Inc | N-monoalkyl- and n, n-dialkyl-n-[tris(hydroxymethyl) methyl]amines and preparation thereof |
| US3324043A (en) * | 1964-10-19 | 1967-06-06 | Sterling Drug Inc | Anti-oxidant compositions and process |
| US20110028719A1 (en) * | 2006-05-19 | 2011-02-03 | Jacek Slon-Usakiewicz | Screening methods for amyloid beta modulators |
| US20110034542A1 (en) * | 2007-11-08 | 2011-02-10 | Arie Dagan | Novel synthetic analogs of sphingolipids |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RAJENDRA NARAYAN MITRA ETAL: "Geometric Constraints at the Surfactant Headgroup:Effect on Lipase Activity in Cationic Reverse Micelles", 《LANGMUIR》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022227923A1 (zh) * | 2021-04-25 | 2022-11-03 | 无锡市第二人民医院 | 十六烷氨丁三醇化合物、合成方法及其在抗肿瘤、抗真菌方面的应用 |
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