CN108553455B - 三醛基间苯三酚缩氨基硫脲杂合体化合物在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

三醛基间苯三酚缩氨基硫脲杂合体化合物在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种三醛基间苯三酚缩氨基硫脲在制备抗肿瘤药中的应用，特别是在制备抗肝癌药物中的应用。本发明经细胞增殖、细胞形态学、细胞克隆形成、细胞凋亡、细胞周期和分子生物学等实验证明所发明化合物可有效抑制肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤细胞克隆形成，诱导肿瘤细胞凋亡，并影响肿瘤细胞周期，并对与肿瘤凋亡有关的蛋白有明显影响，具有显著的抗肿瘤活性。本发明为研制新型抗肿瘤药物提供了依据，具有很好的临床运用前景。所述三醛基间苯三酚缩氨基硫脲可以作为药物有效成分，加以药物学上可接受的载体，制备抗肿瘤的药物组合物。

Description

三醛基间苯三酚缩氨基硫脲杂合体化合物在抗肿瘤药物中的 应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及三醛基间苯三酚缩氨基硫脲(I)其药理活性和药学用途。该化合物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤或癌症等疾病。
背景技术
肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，肝癌包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率仅次于胃癌及食管癌。根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。我国是乙肝大国，我国的肝癌多在乙肝肝硬化的基础上发展而来，丙肝病人也在逐渐增加，乙肝后也会发展为肝癌。我国每年死于肝癌的患者约十一万，占全世界肝癌死亡人数的45％。肝癌的恶性度高、病情进展快，病人早期一般没有什么不适，一旦出现症状就诊，往往已属中晚期。因此肝癌的治疗难度极大，并且治疗后疗效差，发病后患者的生存期短，给患者及家属的身心健康带来了极大的困扰。肝癌已经成为严重威胁我国人民健康和生命的一大杀手，其危险性不容小视。
由于肝癌早期基本无显著的临床症状，很难在早期发现，一旦确诊几乎都是晚期。这严重威胁了人们的身心健康，给患者家庭乃至整个社会带来了深重的负担。目前治疗肝癌的最常用的方法是手术，但仍然需要给和一定的化疗药物，用于防止肿瘤的复发和转移。但是到目前为止还没有针对肝癌的特效药,常规的化疗药物对于肝癌的作用效果也很低。因此寻找特效、低毒的新型作用机制的抗肝癌药物成为目前抗肿瘤药物研究的热点。
间苯三酚类化合物是一类非常重要的多酚类化合物，广泛分布于世界各地的药用、海洋、观赏植物中。由于间苯三酚结构中含有多个活性位点，加上取代基的多样性，可以衍生出结构多样、纷繁复杂的化合物。间苯三酚类化合物蕴含丰富的结构多样性，使得该类化合物具有多样的药理活性，如抗肿瘤、抗菌、抗氧化等生物活性。缩氨基硫脲是由氨基硫脲与适当的醛或酮缩合得到的一类具有广泛生物活性的化合物。2,4,6-三甲酰间苯三酚类化合物与缩胺基硫脲基团结合成“风车分子”，可显著提高提高药物的生物利用度，还可通过影响化合物的构象，活性及与靶点的亲和力，具有很高的研究价值。
本发明涉及三醛基间苯三酚缩氨基硫脲(I)在药物领域中的应用，现有技术中没有本发明提供的三醛基间苯三酚缩氨基硫脲(I)及其作为有效成分的药物的报道，也没有该化合物物或其药物组合物应用在制备或治疗各种因素引起的肿瘤等疾病药物中的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三醛基间苯三酚缩氨基硫脲化合物在制备抗肿瘤药物中应用
所述三醛基间苯三酚缩氨基硫脲化合物具有如下化学结构为
Figure BDA0001726248820000031
其具有抗肿瘤活性，可作为有效成分用于制备抗肿瘤药物中。
所述三醛基间苯三酚缩氨基硫脲化合物为2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(2,2',2”-((2,4,6-trihydroxybenzene-1,3,5-triyl)tris(methanylylidene))tr is(hydrazinecarbothioamide))，是本实验室化学合成所得。
所述的三醛基间苯三酚缩氨基硫脲杂合体可以作为药物有效成分，用于制备抗肿瘤有关疾病的药物。
所述的抗肿瘤有关疾病为预防和/或治疗肿瘤、癌症等相关疾病和症状中的一种或二种以上，特别是指与肝癌、肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等肿瘤和/或癌症疾病中的一种或二种以上。
所述三醛基间苯三酚缩氨基硫脲杂合体化合物的药物学上可接受的盐及三醛基间苯三酚缩氨基硫脲杂合体化合物的化学等价物中的一种或二种以上可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
所述药物组合物含有0.1–99％，优选为0.5–90％的所述三醛基间苯三酚缩氨基硫脲杂合体化合物的药物学上可接受的盐及三醛基间苯三酚缩氨基硫脲杂合体化合物的化学等价物中的一种或二种以上，其余为药物学上可接受的药用载体和/或赋形剂。
药物学上可接受的盐为K盐和/或Na盐。
本发明将上述2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)进行了抗肿瘤细胞增殖活性实验、细胞克隆形成实验、诱导肿瘤细胞凋亡实验、影响肿瘤细胞周期实验，实验结果表明，所述的2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)可显著抑制肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞的克隆形成、诱导肿瘤细胞凋亡并能影响肿瘤细胞周期，具有显著抗肿瘤活性。
所述的2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)可以作为药物有效成分，加以药学上可接受的载体，制备抗肿瘤药物组合物。尤其用于制备抗肿瘤有关疾病的药物。
本发明具有如下优点：
本发明经抗肿瘤活性实验证明化合物可显著抑制肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞克隆形成、诱导肿瘤细胞凋亡，影响肿瘤细胞周期。具有显著抗肿瘤活性。
附图说明
图1为2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)对肝癌细胞HepG2增值抑制作用图。
图2为2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)对肝癌细胞HepG2克隆形成的影响。
图3为2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)对肝癌细胞HepG29凋亡作用的影响。
图4为2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)对肝癌细胞HepG2形态学检测图。
图5为2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)对肝癌细胞HepG2周期的影响图。
具体实施方式
实施例1化合物的合成及结构鉴定
本发明2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)的制备步骤如下：称取10mmol2,4,6-三甲酰基均苯三酚和33mmol氨基硫脲(6.485g)置于反应瓶中，再加入50mL乙醇(95％)搅拌均匀后，滴加3mL冰醋酸，然后65-70℃回流搅拌约10小时，减压蒸除大部分乙醇后加入20毫升冰水，过滤得沉淀，冰水洗沉淀(30mL分三次)乙醇重结晶得化合物I。1H NMR(DMSO-d6,500MHz,ppm):δ11.50(broad,NH),11.10(s,NH),8.56(s,3H),8.06(broad,OH)；13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm):δ177.4(3C),160.0(3C),142.3(3C),99.6(3C)
实施例2 2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)对HepG2细胞增值活性的研究
1.实验药品
2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)由本实验室合成制备，采用DMSO助溶，配置成20mg/ml储存液长期保存，实验用最大浓度为5，10，20μg/ml。
2.细胞株
人肝癌细胞(HepG2)购自中国科学院上海细胞库。用含质量浓度10％肽牛血清的DMEM培养基在37℃、体积分数为5％CO2、完全饱和湿度条件下空气中常规培养，48h更换培养基，细胞生长达饱和状态时，用0.25％胰蛋白酶消化传代，2-3d传代1次，实验选用对数生长期细胞。
3.细胞活性检测
采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测化合物(I)对肝癌HepG2细胞增值活性的影响。取对数期的肝癌HepG2，胰酶消化重悬，调整细胞浓度为5×104/mL，以100μL/孔接种96孔板，贴壁生长24h后，吸弃培养基，加入不同浓度的化合物(I)(5,10,20μg/mL)，每个浓度设置三个复孔，并设定相应浓度的PBS溶媒对照及无细胞调零组。细胞在37℃、5％CO2条件下培养48h，然后加入20μL，5mg/mL的MTT，于37℃、5％CO2条件下孵育4h，吸弃上清，每孔加入150μL DMSO，震荡10分钟，酶标仪490nm波长下检测OD值。并计算细胞抑制率和半数抑制浓度(IC50)。
Figure BDA0001726248820000061
结果显示：化合物(I)对肝癌HepG2细胞具有较强的增殖抑制作用，其IC50为5.74μg/ml。细胞增殖抑制活性见下图1。
实施例3 2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)对HepG2克隆形成的研究
1.实验细胞：
同实施例1
2.实验药物：
同实施例1
3.实验方法：
取对数期肝癌HepG2细胞，胰酶消化重悬，接种于六孔板，每孔接种细胞200个，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h后，加入不同浓度的化合物(I)(5,10,20μg/mL)，作用10天，每2天更换一次培养基，同时设定空白组(DMSO)。实验结束后，吸弃培养基，用体积分数为4％的多聚甲醛固定细胞15min，PBS洗涤细胞3次，每孔加入质量分数为0.2％的结晶紫1mL，作用15min，PBS洗涤细胞3次，培养板晾干后拍照并记录细胞(大于50个细胞为一个克隆)克隆数目。
结果显示，化合物(I)刺激HepG2细胞后，显著抑制HepG2细胞的克隆形成。结果见图2。
实施例4 2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)对A549凋亡的研究
1.实验细胞：
同实施例1
2.实验药物：
同实施例1
3.实验方法：
细胞凋亡检测采用AnnexinV/PI染色法。取对数期肝癌HepG2细胞，调整细胞浓度为5×105/mL，接种于六孔板，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h，加入不同浓度的化合物(I)(5,10,20μg/mL)，作用48h，同时设定空白组(PBS)。细胞用不含EDTA的胰酶消化，PBS洗涤三次，收集1～5×105细胞，加入500μL的Binding Buffer悬浮细胞成细胞悬液后加入5μLAnnexin V-FITC和5μL Propidium Iodide，混匀后室温避光反应15min，于流式细胞仪进行检测。
结果显示，化合物(I)可诱导肝癌HepG2细胞发生凋亡，高浓度组凋亡比例可达58.4％，其促凋亡作用呈剂量依赖性，其抑制活性见下图3。
实施例5 2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)对肝癌HepG2细胞形态学研究
1.实验细胞：
同实施例1
2.实验药物：
同实施例1
3.实验方法：
对细胞凋亡的形态学检测采用Hoechst染色法。取对数期肝癌HepG2细胞，调整细胞浓度为5×105/mL，接种于六孔板，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h后，加入不同浓度的化合物(I)(5,10,20μg/mL)，作用48h，同时设定空白组(PBS)。导致显微镜下进行细胞形态学观察。
结果显示，化合物(I)作用于肝癌HepG2细胞后，细胞形态出现显著变化，细胞固缩变源，其形态学观察见下图4。
实施例6 2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)对肝癌HepG2细胞周期的研究
1.实验细胞：
同实施例1
2.实验药物：
同实施例1
3.实验方法：
对细胞周期的分析采用PI单染的方法。取对数期肝癌HepG2细胞，调整细胞浓度为5×105/mL，接种于六孔板，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h后，加入不同浓度的化合物(I)(5,10,20μg/mL)，作用48h，同时设定空白组(PBS)。离心收集细胞，PBS洗涤两次，细胞用75％的冷乙醇重悬并置于-20℃过夜。细胞离心并用PBS洗涤两次，用PBS重悬细胞加入20μg/mL的RNase A于37℃孵育30min，然后细胞加入50μg/mL的PI室温避光孵育30min后于流式细胞仪进行检测。
结果显示，化合物(I)可诱导肝癌HepG2细胞发生G1期周期阻滞，其对HepG2周期阻滞见下图5。
实施例7 2,2',2”-((2,4,6-三羟基苯基-1,3,5-三基)三(甲亚基))三(氨基硫脲)(I)与化合物2,4,6-三甲酰基均苯三酚(II)的活性对比研究1.实验细胞：
同实施例1
2.实验药物：
同实施例1
3.细胞活性检测
采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测化合物(I)对肝癌HepG2细胞增值活性的影响。取对数期的肝癌HepG2，胰酶消化重悬，调整细胞浓度为5×104/mL，以100μL/孔接种96孔板，贴壁生长24h后，吸弃培养基，加入不同浓度的化合物(I)和化合物(II)(5,10,20μg/mL)，每个浓度设置三个复孔，并设定相应浓度的PBS溶媒对照及无细胞调零组。细胞在37℃、5％CO2条件下培养48h，然后加入20μL，5mg/mL的MTT，于37℃、5％CO2条件下孵育4h，吸弃上清，每孔加入150μL DMSO，震荡10分钟，酶标仪490nm波长下检测OD值。并计算细胞抑制率和半数抑制浓度(IC50)。
Figure BDA0001726248820000091
结果显示：化合物(I)对肝癌HepG2细胞的IC50为5.74μg/ml。化合物(II)的IC50为10.22μg/ml。化合物(I)对比化合物(II)，细胞毒活性有显著优势。

Claims (6)

1.一种三醛基间苯三酚缩氨基硫脲化合物在制备抗肿瘤药物中应用，其特征在于：
所述三醛基间苯三酚缩氨基硫脲化合物具有如下化学结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，其具有抗肿瘤活性，可作为有效成分用于制备抗肿瘤药物中，所述的抗肿瘤有关疾病为肝癌。
2.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述的三醛基间苯三酚缩氨基硫脲化合物可以作为药物有效成分，用于制备抗肝癌有关疾病的药物。
3.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述三醛基间苯三酚缩氨基硫脲化合物的药物学上可接受的盐中的一种或二种以上可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
4.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：
所述药物组合物含有0.1–99％，所述三醛基间苯三酚缩氨基硫脲化合物的药物学上可接受的盐，其余为药物学上可接受的药用载体和/或赋形剂。
5.按照权利要求4所述的应用，其特征在于：
所述药物组合物含有0.5–90％的所述三醛基间苯三酚缩氨基硫脲化合物的药物学上可接受的盐，其余为药物学上可接受的药用载体和/或赋形剂。
6.按照权利要求5所述的应用，其特征在于：
药物学上可接受的盐为K盐和/或Na盐。
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