CN115286574B - Blvrb酶功能抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Blvrb酶功能抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了BLVRB酶功能抑制剂，为如下式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ的化合物：
Figure DDA0003702167960000011
本发明还公开了BLVRB酶功能抑制剂的制备方法，包括：在反应容器中依次加入吖啶衍生物和胺类化合物，加入DMSO溶剂，反应，得到黄色溶液；采用乙酸乙酯从黄色溶液中萃取得到黄色油状物，之后采用柱色谱分离方法纯化黄色油状物，得到纯净产物组分。本发明还公开了BLVRB酶功能抑制剂于制备肝病治疗药物或试剂盒或科学研究中的用途。本发明的BLVRB酶功能抑制剂具有对BLVRB高特异性抑制，对多种肝癌细胞有优异的抑制作用，能够很好地被胃肠道吸收、能够穿过血脑屏障等优点。

Description

BLVRB酶功能抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于肝病组织培育技术领域。更具体地说，本发明涉及BLVRB酶功能抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，肝癌是全球肿瘤发生率和死亡率都非常高的一种恶性肿瘤。肝炎病毒、脂肪肝、酒精性肝炎、抽烟、肥胖、糖尿病等因素都能够诱发肝癌。在美国，肝癌是高死亡率癌症中唯一一个发生率保持增长的恶性肿瘤。在我国，肝癌同样也是恶性肿瘤致死病例中居高不下的。因而寻找有效治疗肝癌的方法对提高人类生存质量和维护人类健康非常重要。目前治疗肝癌的手段主要是手术治疗和化疗。但只有5％-15％的病人可以在发病早期(没有发生肝硬化且肝再生能力弱)通过手术进行治疗，对于更晚期的患者来说，则需要通过其它方法治疗。除了手术和化疗的方法外，人们还尝试使用免疫疗法、天然药物活性成分治疗法和纳米技术为基础的治疗方法来治疗肝癌，但目前都没有普遍应用于临床。由于肝癌的不良预后，研究者和临床医生都致力于寻找新的方法和药物来治疗和改善患者的生存期。因此找到新的治疗靶点或药物对延长肝癌患者的生存期和生存质量将有重大而深远的意义。
临床使用的药物中，超过20％的药物以酶作为药物作用靶点。酶是由机体细胞产生的具有催化活性和高度专一性的特殊蛋白质。由于酶的催化作用产生的病理反应介质或调控因子参与多种疾病的发病过程，因此酶抑制剂在临床应用中具有特殊地位。特异性的抑制在肿瘤组织中高表达的酶是研发抗癌药的一个新思路。对人类多种疾病组织样本进行转录本和蛋白表达筛查时发现，胆绿素Iβ还原酶(Biliverdin IXβreductase,BLVRB)在多种肿瘤组织中异常表达。说明BLVRB可能成为肝癌的肿瘤特异性诊断标志物，并且在肝癌发展过程中发挥一定的作用。因此，阐明BLVRB在肝癌发生发展中的功能和机制，可以为治疗肝癌提供了新的靶点和理论支持。研究特异性靶向BLVRB的功能抑制剂，能够为研发治疗肝癌的药物提供新思路。
BLVRB主要在胎儿发育时期发挥作用，在成年人组织中出现异常表达多与疾病相关。BLVRB的这一特点使其更加适合作为治疗肝癌的靶点，通过改变其结构而达到抑制其功能的小分子抑制剂无疑更受青睐。Chu WT等人发现BLVRB的氧化还原功能缺失突变体(BLVRBS111L)不能与胆绿素和FMN结合，证明Ser-111激活位点对维持BLVRB的功能和热力学稳定非常重要。因此，抑制BLVRB的激活位点将会抑制其功能。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供BLVRB酶功能抑制剂。
本发明再有一个目的是提供BLVRB酶功能抑制剂的制备方法。
本发明另有一个目的是提供所述的BLVRB酶功能抑制剂于制备肝病治疗药物或试剂盒或科学研究中的用途。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了如下技术方案：
BLVRB酶功能抑制剂，所述BLVRB功能抑制剂为如下式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ的化合物：
Figure BDA0003702167940000021
各化合物的化学式如下：
WNY-2：C19H22ClN3O、WNY-3：C22H27ClN4O、WNY-4：C26H28N4O2、WNY-4’：C26H28N4O2·C5H12N2。
所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、在反应容器中依次加入吖啶衍生物和胺类化合物，加入DMSO溶剂，反应，得到黄色溶液；
步骤二、采用乙酸乙酯从黄色溶液中萃取得到黄色油状物，之后采用柱色谱分离方法纯化所述黄色油状物，得到纯净产物组分。
优选的是，所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法，还包括：
步骤三、将所述纯净产物组分使用DMSO与水沉降法重结晶，得到产物结晶。
优选的是，所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法中，步骤一中，所述吖啶衍生物和胺类化合物的投料比为1:2，
所述反应包括如下步骤：油浴加热至120℃，充分搅拌反应2h，得到所述黄色溶液。
优选的是，所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法中，产物为式Ⅰ所示的化合物WNY-2时，所述吖啶衍生物和胺类化合物分别为6,9-二氯甲氧基吖啶+N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺。
优选的是，所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法中，产物为式Ⅱ所示的化合物WNY-3时，所述吖啶衍生物和胺类化合物分别为6,9-二氯甲氧基吖啶+3-(4-甲基哌嗪-1-yl)丙烷-1-胺。
优选的是，所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法中，产物为式Ⅲ所示的化合物WNY-4时，所述吖啶衍生物和胺类化合物分别为WNY-4：9-氯吖啶+4-氨基-2-((4-甲基对而那氮己烷-1-yl)甲基)苯酚。
优选的是，所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法中，产物为式Ⅰ所示的化合物WNY-4’时，所述吖啶衍生物和胺类化合物分别为9-氯吖啶+4-氨基-2-((4-甲基对而那氮己烷-1-yl)甲基)苯酚·1-甲基哌嗪。
所述的BLVRB酶功能抑制剂于制备肝病治疗药物或试剂盒或科学研究中的用途。
本发明至少包括以下有益效果：
本发明所制备的BLVRB功能抑制剂，主要由吖啶衍生物，胺类化合物结合形成的四个新的化合物。与现有的肝肿瘤抑制剂相比，具有对BLVRB高特异性抑制，对多种肝癌细胞有优异的抑制作用，能够很好的被胃肠道吸收，还能够穿过血脑屏障等优点。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明实施例中化合物NSC-130813对L02正常肝细胞、人肝癌细胞Bel7402、HepG2、SMMC-7721的抑制作用图。
图2为本发明实施例中化合物WNY-2对L02正常肝细胞、人肝癌细胞Bel7402、HepG2、SMMC-7721的抑制作用图。
图3为本发明实施例中化合物WNY-4对L02正常肝细胞、人肝癌细胞Bel7402、HepG2、SMMC-7721的抑制作用图。
图4为本发明实施例中实验过程中小鼠的体重变化图。
图5为本发明实施例中实验过程中小鼠的瘤体积变化图。
图6为本发明实施例中小鼠的瘤重变化图。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明的目的是提供四种新型可抑制高表达BLVRB酶的功能分子及其制备方法与应用。目前没有针对BLVRB酶活性结构域的变化与肝癌发展变化的研究。
本发明提供了BLVRB酶功能抑制剂，所述BLVRB功能抑制剂为如下式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ所示的化合物：
Figure BDA0003702167940000051
各化合物的化学式如下：
WNY-2：C19H22ClN3O
WNY-3：C22H27ClN4O
WNY-4：C26H28N4O2
WNY-4’：C26H28N4O2·C5H12N2。
本发明还提供所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、在反应容器中依次加入吖啶衍生物和胺类化合物，加入DMSO溶剂，反应，得到黄色溶液；
步骤二、采用乙酸乙酯从黄色溶液中萃取得到黄色油状物，之后采用柱色谱分离方法纯化所述黄色油状物，得到纯净产物组分。
在上述方案中，作为优选，还包括：
步骤三、将所述纯净产物组分使用DMSO与水沉降法重结晶，得到产物结晶。
在本发明的其中一个技术方案中，作为优选，步骤一中，所述吖啶衍生物和胺类化合物的投料比为1:2，
步骤一中，所述反应包括如下步骤：油浴加热至120℃，充分搅拌反应2h，得到所述黄色溶液。
在本发明的其中一个技术方案中，作为优选，BLVRB酶功能抑制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)在反应瓶中依次加入吖啶衍生物8.66mmol，胺类化合物17.32mmol，投料比为1:2，加入DMSO溶剂40mL；
(2)油浴加热至120℃，充分搅拌反应2h，得到澄清的黄色溶液为所需反应产物及副产物；
(3)加入50mL超净水，分三次加入50mL乙酸乙酯萃取三次，再用超净水反洗三次，静置分层后保留上层液，旋蒸后得黄色油状物；
(4)LCMS点板显示样品中有一种极性较大杂质组分，使用淋洗液为(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)进行柱色谱分离，得到纯净产物组分；
(5)产物使用DMSO与水沉降法重结晶，得到四个纯净产物。
在本发明的其中一个技术方案中，作为优选，产物为式Ⅰ所示的化合物WNY-2时，所述吖啶衍生物和胺类化合物分别为6,9-二氯甲氧基吖啶+N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺。
Figure BDA0003702167940000061
在本发明的其中一个技术方案中，作为优选，产物为式Ⅱ所示的化合物WNY-3时，所述吖啶衍生物和胺类化合物分别为6,9-二氯甲氧基吖啶+3-(4-甲基哌嗪-1-yl)丙烷-1-胺。
Figure BDA0003702167940000071
在本发明的其中一个技术方案中，作为优选，产物为式Ⅲ所示的化合物WNY-4时，所述吖啶衍生物和胺类化合物分别为WNY-4：9-氯吖啶+4-氨基-2-((4-甲基对而那氮己烷-1-yl)甲基)苯酚。
在本发明的其中一个技术方案中，作为优选，产物为式Ⅰ所示的化合物WNY-4’时，所述吖啶衍生物和胺类化合物分别为9-氯吖啶+4-氨基-2-((4-甲基对而那氮己烷-1-yl)甲基)苯酚·1-甲基哌嗪。
Figure BDA0003702167940000072
Compound 2、3、4、4’即分别为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ所示的化合物。
本发明还提供所述的BLVRB酶功能抑制剂于制备肝病治疗药物或试剂盒或科学研究中的用途。
本申请通过计算机模拟和晶体学的研究筛选得到了四个能够抑制BLVRB氧化还原功能的小分子化合物，这些化合物具有相似的母核结构，并且与BLVRB辅因子烟酰胺和Ser-111侧链相互作用发挥其抑制剂功能。
NSC130813被认为是与BLVRB亲和力最好的一个水溶性的氮蒽类衍生物，是一个拓扑异构酶抑制剂，同时也是ERCC1-XPF蛋白相互作用的抑制剂，还可以作为细菌RNA的配体发挥作用，可以特异性的结合在BLVRB的活性结构域，并抑制BLVRB的氧化还原能力。
与BLVRB的竞争性抑制剂lumichrome相比，NSC130813通过非竞争性结合的方式抑制了BLVRB还原FMN的能力，并且不影响BLVRB还原胆绿素的功能。此外通过BOILED-Egg分析发现，NSC130813能够很好的被胃肠道吸收，还能够穿过血脑屏障，具有很好的成药性。
基于以上，本申请对NSC130813进行修饰，发明了4个NSC130813的衍生物，将其分别命名为WNY-2,WNY-3,WNY-4和WNY-4’。发现不同的修饰对肝癌细胞系的活力影响也不同。同等剂量下WNY-2对肝癌细胞活力的抑制作用明显比其它化合物强(包括NSC130813)。
实施例1
实验方法：
采用MTT法测定肿瘤细胞抑制率，将肿瘤细胞复苏后用细胞所需相应完全培养液置37℃，5％CO2培养箱中培养、传代，培养至对数生长期，直到能够足够使用的细胞。将培养至对数生长期的细胞用0.25％胰酶消化，加完全培养液吹打成细胞悬液，取少许细胞悬液显微镜下计数，将细胞调整浓度至2×105个/mL，以100μL/孔接种于96孔板，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。实验组每孔加入100μL浓度为0.625、1.25、2.5、5、10和20μg/mL的药物，对照组加入等量的完全培养液和细胞，空白对照为不加细胞的完全培养液，每组设6个平行，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。利用倒置显微镜对HSC-T6在接触处理因素前后细胞形态学的变化及生长状况的变化进行动态观察。加入100μL DMSO染色后，采用酶标仪在490nm波长下测定吸光度(Bio-Rad,USA)，结果如图1、图2、图3和表1所示。
结果分析：
计算了NSC130813及其衍生物对不同肝癌细胞系的半数致死剂量(IC50)值，结果如表1所示。NSC130813经过修饰后在三种肝癌细胞系中的IC50值都明显降低。尤其是化合物WNY-2，其IC50值明显小于NSC130813，甚至也小于其它NSC130813衍生物。说明经修饰后的该系列化合物可作为抗癌药物的进一步研究。
Figure BDA0003702167940000091
其中，Bel7402:人肝癌细胞系；HepG2(high glucose):高糖培养基培养(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司Gibco-高糖培养基)的人肝癌细胞；L02:正常人肝细胞；HepG2(normal):低糖培养基培养(上海微科生物技术有限公司，DMEM低糖培养基P04-02500)的人肝癌细胞。
实施例2
申请人选择对多种肿瘤易感的C57BL/6小鼠，建立C57BL/6小鼠HepG2肺癌肿瘤模型，观察肿瘤生长曲线、荷瘤鼠体重、肿瘤体积变化及瘤重，为四种化合物抗癌活性的应用提供实验依据。
小鼠由本校动物室提供，体重为15～15.5g，均为雄性。合格证号：scxk(粤)2006-0015，饲料为清洁级全价鼠料，由北京科奥协力饲料有限公司提供，合格证号：京动字(2000)第015号。Lewis肺癌瘤株由吉林医药学院检验学院提供。
肿瘤接种：采用肿瘤细胞悬液皮下注射法，无菌解剖荷瘤小鼠。取HepG2肿瘤组织，剪碎后放入玻璃匀浆器研磨，用生理盐水稀释成2×106/mL的细胞悬液。每只动物前肢腋下接种0.3mL。接种后在成瘤100％的小鼠中按体重挑选出实验小鼠随机各分为三组，每组10只，一组不给药、注射相应剂量的生理盐水做为空白组对照，二组在一周后按10mg/kg剂量向小鼠腹腔注射样品化合物WNY-2，每日一次，三组在一周后按20mg/kg剂量注射样品化合物WNY-2，每日一次，建立荷瘤鼠模型。
肿瘤体积测量：从接种第2天开始，隔日秤体重并用游标卡尺测量肿瘤大小，观察瘤组织形态，计算肿瘤体积V＝ab2/2(a-长径，b-短径)计算肿瘤体积绘制肿瘤生长变化曲线。
小鼠体重测量：从接种第2天开始，隔日秤小鼠体重。
瘤重测量：试验结束后处死小鼠，解剖取材剥离肿瘤后称重。
结论：实验历时30天，空白组中2例小鼠于12天开始腹泻并死亡，剖开腹腔见腹水及肝脏结节，其他小鼠无死亡。通过实验观察三组小鼠的体重变化走向基本一致(图4)，并无明显差别，说明WNY-2对小鼠体重变化并无影响。空白组中单个肿瘤呈弥漫性，肝小叶结构消失，肝细胞以实性排列为主，见病理性核分裂像，间质内可见淋巴细胞浸润，局部间质有出血，肿瘤最大直径为5.1mm，体积为13.4mm3。给药组小鼠腹腔内未见腹水，肝脏质地均匀，表面光滑，肿瘤长直径为(3.2±0.5)mm，单个肿瘤最大长直径为4.1m，体积为11.7mm3，该两组小鼠的肿瘤直径及体积明显小于空白组(如图5)。在图5中可以看到，低剂量组的肿瘤要大于高剂量组，说明随着WNY-2浓度增大，抑制肿瘤的效果增强。最后给肿瘤称重同样遵循如上结论，空白组、低剂量组、高剂量组瘤重分别为0.51g、0.46g和0.42g。如图6所示。
讨论：HepG2细胞接种到裸鼠皮下形成异种移植瘤后，使用WNY-2进行处理能够显著抑制肿瘤的生长。WNY-2对肿瘤的抑制作用随药物浓度的增加而增加，且对小鼠的体重没有影响。
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实例。

Claims (7)

1.BLVRB酶功能抑制剂，其特征在于，所述BLVRB功能抑制剂为式Ⅲ或式Ⅳ的化合物：
Figure QLYQS_1
。
2.如权利要求1所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、在反应容器中依次加入吖啶衍生物和胺类化合物，加入DMSO溶剂，反应，得到黄色溶液；
步骤二、采用乙酸乙酯从黄色溶液中萃取得到黄色油状物，之后采用柱色谱分离方法纯化所述黄色油状物，得到纯净产物组分。
3.如权利要求2所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法，其特征在于，还包括：
步骤三、将所述纯净产物组分使用DMSO与水沉降法重结晶，得到产物结晶。
4.如权利要求2所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述吖啶衍生物和胺类化合物的投料比为1:2，
所述反应包括如下步骤：油浴加热至120℃，充分搅拌反应2h，得到所述黄色溶液。
5.如权利要求2所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法，其特征在于，产物为式Ⅲ所示的化合物WNY-4时，所述吖啶衍生物和胺类化合物分别为：
Figure QLYQS_2
。
6.如权利要求2所述的BLVRB酶功能抑制剂的制备方法，其特征在于，产物为式Ⅳ所示的化合物WNY-4’时，所述吖啶衍生物和胺类化合物分别为：
Figure QLYQS_3
。
7.如权利要求1所述的BLVRB酶功能抑制剂于制备肝病治疗药物或试剂盒中的用途。
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